2015年欧洲感染学组和欧洲呼吸病学会慢性肺曲霉病管理指南中文

机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,ERSpublications ERS and ESCMID guideline for the management of chronic pulmonary aspergillosis released,Chronic pulmonary aspergillosis: rationale and clinical guidelines for diagnosis and management,慢性肺曲霉病：诊断和疾病管理理论说明以及临床指南,随着CPA患者数量增加推动了对疾病和诊断所需工具的认识，抗真菌治疗反应的循证证据也逐渐清晰。以上因素促使欧洲临床微生物和感染学会（ESCMID）联合欧洲医学真菌联盟（ECMM）和欧洲呼吸病学会（ERS）共同制定了诊断和治疗的临床指南The number of CPA patients improved the understanding and tools needed for diagnosis, clear evidence of antifungal responses in many patients led to both the European Society for Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), in cooperation with European Confederation of Medical Mycology, and the European Respiratory Society (ERS), to support the development of clinical guidelines for diagnosis and management.,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病（CPA）：1842 至今,-John Hughes Bennett 教授1是历史上第一个报道曲霉病的医师，1842年他发表的研究论文上描述了英国爱丁堡一例曲霉在肺组织中生长的致命状态。,On the parasitic vegetable structures found growing in living animals,1.Eur Respir J. 2015 Dec 23. pii: ERJ-00583-2015.2. Dis Chest. 1959 Oct;36:442-3,“Treatment of pulmonary aspergillosis”,-Kelmenson VA.教授2在Chest杂志上发表了一位61岁白人俄罗斯裔女性患者在1937年罹患肺结核病后于1957年5月患者病出现反复，通过引流胸水获得烟曲霉培养阳性结果，并接受两性霉素B治疗。,1842,1957,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病（CPA）概念的演化1,1938,1959,1960,Deve F教授3第一次描述了曲霉球的影像学表现“扩张支气管内巨大的真菌肿（mega-mycetome intra-bronchiectasique）”,J Med上4第一次将曲霉病归为一类， 足分支菌病（mycetoma）类型被认为是皮下真菌感染,英国伦敦 Longbottom JL等人5通过曲霉抗体鉴定（曲霉沉淀素）并逐渐被作为影像学下发现真菌球的病原学确认,1980,80年代早期Gefter WB和Binder RE分别6-7引入了半侵袭性肺曲霉病（semi-invasive pulmonary aspergillosis）和慢性坏死性肺曲霉病（chronic necrotising pulmonary aspergillosis）,2003,随后CID上Denning DW10发表了关于慢性肺曲霉病的诊断标准和分类标准，其后Hope WW（2005）和Izumikawa K（2014）对定义进行了改进12-13,2008,2008年IDSA21更新的曲霉病指南推荐对单发曲霉球进行手术治疗，对慢性空洞性肺曲霉病（CCPA）进行长期的药物治疗（伊曲康唑或伏立康唑）,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病（CPA）的诊治规范现状,“Otherwise no other clinical guidelines for CPA have been published.”,然而目前并没有关于慢性肺曲霉病的临床指南被制定和发表,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病（CPA）的发病率和流行病现状,17. Future Microbiol 2011; 6: 12291232.18. Med Mycol 2013; 51: 36137019. Eur Respir J 2013; 41: 621626.,预计全球结节病的发病人数约为123.8万人，结节病合并CPA的发病率为3-12%，预计全球发病人数为7.1万人。19,预计全球 1.9亿成人哮喘患者中有480万罹患ABPA，约10%患者发生肺空腔，即41万ABPA患者合并CPA. 18,按2007年WHO统计数据全球有770万人罹患肺结核，其中继发CPA患者人数约为37.2万人。17,图1：不同基础疾病CPA全球发病人数,TB继发CPA,ABPA继发CPA,结节病继发CPA,37.2万,41.1万,7.1万,全球发病人数（Prevalence of underlying diseases）/万人,10,20,30,40,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,2015 ESCIMD 慢性肺曲霉病指南的修订,专家委员会,检索文献,to August 2014,关键词：慢性肺曲霉病，慢性空洞肺曲霉病，慢性坏死性肺曲霉病，曲霉球Main keywords used were “chronic pulmonary aspergillosis”, “chronic cavitary pulmonary aspergillosis”, “chronic necrotizing pulmonary aspergillosis”, and “aspergilloma”.,包含内容,疾病定义Definition,诊断Diagnosis,治疗Therapy,检测Monitor,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,推荐等级强度和循证等级,表1：推荐等级强度,等级,定义,ABCD,ESCMIDEFISG,ECMM和ERS 强烈 推荐应用,ESCMIDEFISG,ECMM和ERS 中等 推荐应用,ESCMIDEFISG,ECMM和ERS 临界 推荐应用,ESCMIDEFISG,ECMM和ERS 作为反指证推荐,ESCMID：欧洲临床微生物和感染疾病学会 EFISG：欧洲临床微生物和感染疾病学会真菌感染研究小组 ECMM：欧洲医学真菌联盟 ERS：欧洲呼吸病学会,表2：循证级别（QoE）质量和循证来源,证据级别,定义,III r t h u aIII,证据来自=1个设计恰当的随机对照研究；研究的初始目标与指南推荐制定相一致证据来自=1个设计良好的非随机化临床试验；来自列队或病例对照分析研究（最 好来自1个研究中心）,随机对照研究的Meta分析和系统性回顾间接证据，如：来自不同列队患者的结果，或相似的免疫状态条件对照组：回顾性对照非对照研究在国际论坛或会议中发表的摘要,证据来自以临床经验，描述性研究或专家委员会报告为依据的权威专家意见,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病的定义,最常见的慢性肺曲霉病类型是慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）。在未给予治疗的情况下它可以逐渐进展为慢性纤维化肺曲霉病（CFPA）。不常见的慢性肺曲霉病表现为曲霉结节和单发曲霉球。所有这些类型均被发现在既往或进行性肺疾病的非免疫抑制患者中。亚急性侵袭性肺曲霉病（既往称为慢性坏死性肺曲霉病）是一种进展相对快速的感染（3个月），通常在中等免疫抑制患者中发生。23,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,不同类型慢性肺曲霉病（CPA）的诊断标准,表3：不同类型慢性肺曲霉病的诊断标准,类型,定义,简单型曲霉球（Simple aspergilloma）,发生在非免疫抑制患者中的包含真菌球的单发肺部空腔，血清和微生物证据指向曲霉菌。患者伴有轻微或无任何症状。在就诊前至少3个月没有任何影像学进展。,慢性空洞型肺曲霉（CCPA）,单发或多发肺部空腔（伴随薄壁或厚壁空腔）可能包含一个或多个曲霉球或不规则的内容物。血清和微生物证据指向曲霉菌。患者伴有明显的肺部症状和全身症状，以及在此之上就诊前至少3个月的影像学进展（新发的空腔，空腔壁周围的渗出增加或纤维化的增加）,慢性纤维化肺曲霉（CFPA）,至少2个肺叶严重的纤维化肺结构破坏并伴有由于慢性空洞型肺曲霉病导致的肺功能丢失；单个肺叶严重的纤维化肺结构破坏伴有空腔，该空腔单纯由慢性空洞型肺曲霉病对该肺叶的影响造成。通常这种纤维化表现为实变，但是大空腔周围伴有纤维化同样可见。,曲霉结节（Aspergillus nodule）,单个或多个结节（可以空腔化或不空腔化）是慢性肺曲霉病不常见的类型。它们容易和肺部的结核球，肿瘤，球孢子病和其他诊断相混淆。曲霉结节只能通过组织学进行诊断。不表现为组织侵袭，尽管常发生坏死。,亚急性侵袭性曲霉病（SAIA）,侵袭性曲霉病，常见于轻度免疫抑制患者，发病时间超过1-3周。伴有多样的影像学特点包含空腔，结节，进行性实变伴有“脓肿形成”。活检显示菌丝侵袭肺组织，同时微生物检测反应侵袭性曲霉病，血液标本（呼吸道液体）表现为曲霉半乳甘露聚糖抗原显著阳性。,CCPA：慢性空洞型肺曲霉病 CFPA：慢性纤维化肺曲霉病 SAIA：亚急性侵袭性曲霉病/慢性坏死性肺曲霉病/半侵袭性肺曲霉病,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,不同类型慢性肺曲霉病（CPA）的 重叠,单发/简单型曲霉球,曲霉结节,亚急性侵袭性曲霉病或慢性坏死性肺曲霉病,慢性空洞性肺曲霉病,慢性纤维化肺曲霉病,需要注意的是重叠常见,图1：不同类型慢性肺曲霉病说明示意图,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,曲霉球和单发（简单）肺曲霉球,简单肺曲霉球,SAIA,CFPA,CCPA,曲霉球形态学表现为真菌球，绝大多数由真菌菌丝和细胞外基质组成，是慢性肺曲霉病最特征性的影像特点。通常在胸部CT下于肺组织或胸膜空腔或扩张支气管中可见。曲霉球可见于除曲霉结节之外所有类型的慢性肺曲霉病，是疾病后期的表现，是由空腔内表面生长真菌塌陷入空腔内所形成的。真菌球由其他任一真菌形成也非常常见。在侵袭性肺曲霉病中“空气征”同样被关注，空腔内的可见的内容物是包含曲霉菌（或其他真菌）的肺梗阻。后者最好的表述是“真菌性肺坏死物”，常见于免疫抑制患者中。曲霉球是CPA的重要特征，但需要其他附加信息进行疾病归类和治疗决策。,单发（简单）肺曲霉球单发肺曲霉球是在单一空腔内的单个曲霉球。就诊前数月内无任何进展，该类型非常少见。患者伴有肺部或全身症状以及血清或微生物证据证明是曲霉菌所致。,图片2,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）,慢性空洞型肺曲霉病之前也被称为复杂型曲霉球，通常表现为多发的空腔（包含或不包含曲霉球）。患者伴有肺部或全身症状，就诊前病灶存在至少3个月，并伴有炎性介质的增加。10 在未接受治疗的情况下，数年后这些空洞可以进展扩大并融合，逐步发展成为空腔周围浸润或胸膜穿孔。空腔内的曲霉球可以出现或消失。需要借助曲霉特异性血清学或微生物学证据作为CCPA的诊断。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,如图3，所示慢性空洞性肺曲霉病在2007年（a）-2012年（b）显著进展。患者2007年（如，1990年）之前的影像图片显示“上肺叶纤维化”，没有确定的诊断。两张胸片中都可见左侧巨大空腔伴有胸膜增厚,2012年患者的胸片中新发小空腔以及左上肺的萎缩。右侧显示局部新发一个巨大的空腔并伴有一些胸膜增厚。两张CT都没有出现空腔内包含真菌球,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,如图4，所示慢性空洞性肺曲霉病患者的轴向位肺窗（a）和右上叶的纵隔窗（b）影像学表现。多发空腔，最大的空腔内伴有真菌球附在壁上。空腔壁无法分辨是胸膜增厚还是毗邻肺泡的实变。高衰减区域显示胸膜外肥大（白色箭头所指）。 *区域：为陈旧性食道，请勿误认为是空洞。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性纤维化肺曲霉病（CFPA）,慢性纤维化肺曲霉病通常是未治疗下慢性空洞型肺曲霉病的结局。如图显示的是至少两个肺叶由于严重的纤维化导致的纤维性结构破坏并伴有慢性空洞型肺曲霉病，导致主要肺功能的丢失。通常纤维化是以实变的表现出现，但也见大（小）空腔周围环绕的纤维化病变。需要借助曲霉特异的血清学或微生物学证据作为诊断依据。可能出现单个或多个曲霉球。4,如图5所示是慢性纤维化肺曲霉病合并慢性空洞型肺曲霉病，继发于结核病。患者伴有轻度的慢性阻塞性肺疾病（CODP）。在1998年2月当患者左上肺叶出现液平时至1999年5月左半侧胸逐渐演变为完全不透明。左肺多肺叶切除活检提示慢性炎症，但没有肉芽肿或真菌菌丝发现,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,曲霉结节（Aspergillus nodule）,单个或多个结节（90%的病例中能够通过此检测获得阳性结果。如果抗体检测为阴性，则需要其他曲霉菌感染的证据。患者发病时可能同时具有CPA和其他感染。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,诊断标准,如果患者罹患CPA有单个或多个空腔并存，同时排除其他诊断（参考后文）。则以下任意诊断可用于诊断确认：1：曲霉特异性IgG或曲霉沉淀素2：曲霉特异性抗原强阳性3：呼吸道液DNA检测阳性4：手术或分割活检发现显微镜下曲霉菌丝或空腔内曲霉生长*如果活检显微镜下发现真菌菌丝侵入肺实质，该患者应诊断为侵袭性或亚急性侵袭性曲霉病。呼吸道标本发现包含曲霉菌菌丝和（或）伴有生长的曲霉，伴（不伴）曲霉PCR阳性可支持患者的诊断，但单独用于确认CPA的诊断尚不充分，因为大量的其他疾病状态能够在气道中产生曲霉。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,诊断标准：,亚急性侵袭性曲霉病（SAIA）的诊断建立在免疫抑制（极度疲劳患者）中发生的病程较急性侵袭性曲霉病病程进展更慢的IA（1-3个月的病程）。这类患者通常是可以通过血清的曲霉抗体和抗原检测鉴定的。通过可见的菌丝对肺实质侵袭获得病理确认。基于地理位置和旅行经历有三种真菌疾病的临床表现与CPA是相似的：慢性空洞型肺组织胞浆菌病，副球孢子菌病，球孢子菌病。抗体/抗原检测和气道分泌物的培养可用于病原菌之间的区分。分枝杆菌感染是常见的与慢性肺曲霉病相鉴别的疾病。同时结核分枝杆菌（TB）和非结核分枝杆菌（NTM）感染同样可以继发或者并发慢性肺曲霉病。肺部标本涂片，分枝杆菌核酸扩增和培养是进行慢性肺曲霉病（拟诊）鉴别诊断的组成部分。获得分枝杆菌的诊断不能排除慢性肺曲霉病。其它的鉴别诊断包括坏死性肺癌，肺浸润，血管炎性和风湿性结节。类似于CPA其他常见的细菌感染同样能够出现持续的空腔，如：肺炎链球菌，流感嗜血杆菌和葡萄球菌，假单胞菌和厌氧菌。所有这些感染都需要治疗，但不要忽视慢性肺曲霉病的诊断。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,气道标本相关检测,表4：非免疫抑制患者空腔和肺部结节浸润表现下的气道标本关键检测,检测,推荐强度,菌丝直接镜检#,真菌培养（痰培养或肺泡灌洗液）$,组织标本,真菌培养（经胸廓吸引物）,BAL：肺泡灌洗液； #: 镜检阳性是感染的强指证；$:细菌平板培养的敏感性低于真菌平板培养； *：PCR的敏感性高于培养,证据等级,曲霉PCR（气道分泌物）*,细菌培养（痰液或肺泡灌洗液）,AAABCC,IIIIIIIIIIIIIt,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,呼吸道标本对于慢性肺曲霉病的诊断价值,呼吸道标本的组织学，镜检，培养和PCR在慢性肺曲霉病中的诊断,因为自然界中无所不在的真菌和真菌所产生的不同病理学改变，在痰液中发现烟曲霉表现不作为诊断依据。然而相较于定植，在气管镜下获取的烟曲霉表现更为常见29并且与感染相一致（包括慢性肺曲霉病）。痰和纤支镜下气道标本的镜检能够揭示真菌感染，但目前尚没有系统性的研究。（SoR A and QoE III） （表4）。发表的系列研究中培养的阳性率为56-81%（SoR A and QoE II）10,30,31 在特殊的真菌培养基中气道标本培养的生长率高于细菌培养平板。32 在变态反应性肺曲霉病患者中多标本的培养能够增加生长率，对于其他类型的曲霉病也是如此。33-34 气道痰标本常规的酵母菌分离流程低估了曲霉菌气道侵袭感染的可能；分离唾液后的痰栓并接种150mg部分于土豆葡萄糖培养基上能够增加生长率。35 大量未稀释的痰液培养生长率高于英国健康保护组织标准培养流程。36 抗真菌治疗过程中的培养阳性预示唑类耐药的可能。37,分子诊断方法，如PCR，的敏感性高于培养（SoR C and QoE II）。17 感染和高真菌负荷的患者通常信号强度是强的。在抗真菌治疗过程中检测出强PCR信号多数关联抗真菌耐药。同时在技术层面上能够直接诊断关键的耐药突变。17,活检和病灶切除能够将亚急性侵袭性曲霉病（SAIA）和慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）加以区分。并判断组织对于曲霉菌感染的反应（SoR B and QoE II）。（表5） 在切除的填充型及闭塞型空腔内可以发现具有分格菌丝并伴有慢性炎症反应的表现。偶尔也表现为周围纤维化或混合炎性渗出的肉芽肿。相反的是亚急性侵袭性曲霉病的病理表现为菌丝侵入肺实质并伴有急性炎性反应或组织坏死反应。10,12,29,40,41,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病的抗原和抗体检测,表5：慢性肺曲霉病抗原检测贡献,人群,SoR,空腔或结节,SoR：推荐强度 ； QoE：循证等级 ； BAL：肺泡灌洗液,备注,目的,措施,QoE,Ref.,非免疫抑制患者肺部渗出,诊断和排除慢性肺曲霉病,BAL 抗原,B,II,38,抗原检测涉及灌洗液和血清，但不包含痰液,血清 抗原,C,II,28，38，39,痰液 抗原,无数据,表6：慢性肺曲霉病抗体检测贡献,人群,SoR,空腔或结节,备注,目的,措施,QoE,Ref.,非免疫抑制患者肺部渗出,诊断和排除慢性肺曲霉病,曲霉抗体IgG,A,II,42，43，44,IgG和曲霉沉淀素检测的标准化已经完成,曲霉沉淀素,A,II,29，43，45-47,曲霉抗体IgM,D,III,48,曲霉抗体IgA,D,III,49，50,曲霉抗体IgE,B,II,10，51,在哮喘，ABPA或囊性纤维化患者中措施,SoR：推荐强度 ； QoE：循证等级 ； BAL：肺泡灌洗液,多数处于产品验证中，缺乏有效性确认；无法确定敏感性是最大的问题,缺乏数据,CCPA常可检测阳性，无论何种基础状态伴随总IgE升高,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病的抗原和抗体检测,半乳甘露聚糖抗原检测对慢性肺曲霉病诊断的贡献,（当取折点为0.4的时候）肺泡灌洗液半乳甘露聚糖曲霉特异性抗原检测的敏感率和特异性约为77.2%和77.0%；血清学的GM抗原检测在取0.7为折点时对慢性肺曲霉病诊断的敏感性和阳性率是66.7%和63.5%。38 在另一个研究中，在折点0.5时肺泡灌洗液的GM抗原检测敏感性和特异性为85.7%和76.3%。28 近期的一个研究血清GM的敏感性仅为23%。因此BAL（SoR B, QoE II）GM应该被用于慢性肺曲霉病的诊断而非血清（SoR C and QoE III）GM。39,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病的抗原和抗体检测,慢性肺曲霉病的抗体检测,曲霉特异性抗体检测是慢性肺曲霉病的一个关键诊断特点（如：表6）。感染患者和定植患者可以通过曲霉特异性抗体的不同表现加以区分，诊断感染的阳性预测值（PPV）为100%。29 除了一些血清方法处于产品研发中，大量的商业化试剂盒可供临床使用，通常曲霉沉淀素鉴定是通过免疫扩散（immunodiffusion）和免疫电泳计数（counter-immunoelectrophoresis）的方法进行鉴定的。5,29,42,43,45-47,52-54 有三篇研究比较了不同血清试剂盒对血清曲霉抗体IgG，在慢性肺曲霉病诊断的表现方面没有获得明确的结论。42-44 不同的可变因素存在可以导致敏感性，特异性和协同性的显著差异。同时产品开发需要建立在特定的患者列队中。一些其他真菌的交叉作用可能影响一些检测的结果，如：组织胞浆菌和球孢子菌属等。但目前相关研究和对该问题的关注在欧洲尚比较缺乏。所有患者怀疑慢性或亚急性侵袭性曲霉病需要接受烟曲霉特异性抗体IgG或曲霉沉淀素（SoR A and QoE II）检测。会发生假阴性的结果。如果临床高度怀疑，考虑给予烟曲霉特异性抗体IgE检测（尤其是在哮喘囊性纤维化患者中）(SoR B and QoE II)和其他替代IgG检测(SoR A and QoE II)。10,51同时考虑给予其他实现曲霉诊断的方法（痰培养和PCR，曲霉抗原，经皮活检/抽吸等）。烟曲霉特异性抗体IgG检测在拟诊曲霉结节患者中的价值尚未文献中获得阐明。在低丙种球蛋白血症和一些其他情况的慢性肺曲霉病患者中可能存在选择性的烟曲霉特异性抗体IgG再生功能障碍。这些患者中的一部分可能同时存在肺炎链球菌和嗜血杆菌功能性抗体水平的低下。少数的慢性肺曲霉病是由于非烟曲霉导致的，类似的临床表现可以在慢性空洞型肺组织胞浆菌，球孢子菌病和赛多孢子菌病患者中发现。烟曲霉抗体IgA49,50和IgM48 的数据缺乏价值，因此不作为推荐。（SoR D and QoE III）尽管在那些伴有曲霉球的患者中抗体滴度值通常较高，抗体滴度值与疾病的程度和严重程度无关。5 抗体滴度值通常随着治疗成功缓慢下降，但除非持续数年的治疗否则抗体仍然可测得。抗体滴度值急速的上升通常是治疗无效或复发的征兆，但在启动治疗方案调整前应该重复试验以避免实验室误差。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病的影像学诊断,表7：慢性肺曲霉病的影像学诊断以及随访,人群,SoR,任何特征的空腔，真菌球，胸膜增厚以及/或 上肺叶纤维化,备注,目的,措施,QoE,Ref.,提高意识对慢性肺曲霉病的怀疑,影像学报告必须提及疑似慢性肺曲霉病,A,II,10，11，24，25，40，55，56,慢性肺曲霉病常误诊数年且患者未获得及时治疗；需要通过微生物手段进行确认,CT 扫描,A,II,55,血管造影的高分辨CT,胸部影像疑似慢性肺曲霉病,诊断和排除慢性肺曲霉病,PET,D,III,57，58,专家的影像提示,CT 低剂量,B,III,15，55,通常需要将射线暴露降低到最小化，尤其是复合CT扫描,治疗起始和终止的影像学随访,胸片,B,III,在第3或6个月或状态变化的情况下启动随访,A,II,15，59,SoR：推荐强度 ； QoE：循证等级 ； PET：正电子成像术,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,影像技术方面,肺部影像仍然是怀疑和诊断慢性肺曲霉病的最初表现方式（如表7）。胸部CT同时还能提供更多附加价值，它可以提供更好的定义和定位病变部位，分布和程度。在治疗前至少在基线CT扫描中要给予造影剂注射。血管造影对评价新发的出血和疑似治疗失败的案例可能同样具有价值。（SoR B and QoE II）CT的多层面容积重建技术可以帮助将不同层厚度层面的源创建成肺部图像。正电子成像技术（以下简称 PET）对CPA诊断没有应用价值，曲霉病是非恶性肿瘤因素之外导致PET阳性的原因之一。（SoR D and QoE III）。57,60非侵袭性肺曲霉病中等速代谢晕轮征型和等速代谢结节型的(F-FDG) PET/CT描述均出现过。58,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,影像发现-曲霉球,慢性肺曲霉病影像特点是肺部基础疾病和继发曲霉菌感染的结果，反映的是慢性炎症和对曲霉菌的免疫应答。61 慢性肺曲霉病通常是在支气管-肺之前存在的空洞（少见于胸模空腔）逐渐演化而来，但同样可以直接由新发的空腔或结节导致（肺泡实变少见）。患者可以表现为多重基础状态（疾病）。62 结核分枝杆菌感染，非结核分枝杆菌感染和ABPA仍然是发生慢性肺曲霉病的主要危险因素，伴有COPD/气胸/肺癌治疗也是常见相关因素。26,62 囊性纤维化结节病19，强直性脊柱炎（AS），尘肺病63，矽肺病64-65大面积进展性纤维化同样可以受此疾病的影响。40,55,66-69 继发曲霉菌感染可由从肺部空洞（单发曲霉球）内出现真菌球到与进展的结构破坏性空腔性疾病相关的复杂近胸膜实质（pleuroparenchymal）表现。61 慢性肺曲霉病的标志性特点是在诊断为慢性肺疾病的部位出现新发或扩大的空腔，伴或不伴腔内真菌球的形成。通常伴有胸膜增厚，明显的肺实质结构破坏以及纤维化。可以看见曲霉脓胸的出现。11 伴随着支气管或非支气管动脉的扩大以及（发生率较低的）假动脉瘤导致的致命性出血。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,影像发现-曲霉球（2）,在曲霉球形成之前通常会在空腔内表面出现一个真菌生长的垫（簇）状物，伴随着典型的崎岖和不规则的空腔内壁出现。（如图9） 曲霉球通常是来自于肺部空腔或扩张支气管内表面感染后继发的定植演变而来。56,61 曲霉球是慢性肺曲霉病的晚期表现。26 典型的曲霉球表现为上肺叶，实性的，圆形或椭圆形腔内团块。部分曲霉球周围会有一个空气的星月形（空气新月征）。随着体位的变动腔内团块状物可以移动（如图10）。40,56,67 曲霉球同样可以表现为固定不可移动的不规则絮状物填满空腔并包含空气。空腔内壁表面生长产生的真菌簇从内壁表面分离后可形成粗燥的，不规则的，包含空隙的网状物（如图9），并聚合成为真菌球。56 真菌球内可看见密度增高的钙化点，以高密度结节或广泛分布的形式出现在曲霉球中。64,56,70 真菌球在注射造影剂后并不增强。71 经常可发现毗邻胸膜。67 曲霉球分类为“单纯型”和“复杂型”，后者等同于慢性空洞型曲霉球（CCPA）。曲霉球可以并存于任何基础状态。67 一些疾病与曲霉球存在一定混淆，包括坏死性肺癌。72,如图9，所示之前左上肺叶切除患者，伴随不规则边界的空腔，曲霉球表现为粗燥的，不规则的，包含空隙的网状物。注意CT 扫描 topgram处可见明显空腔边界尖锐的胸膜增厚。b）左上肺叶轴向位肺窗,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,影像发现-曲霉球（3）,如图10，所示曲霉球在慢性空洞型肺曲霉病中。轴向位肺窗（a）和纵隔窗（b）。真菌球以实性椭圆状团块影出现在左上肺叶厚壁略不规则空腔内，尤其是周围环绕着星月状空气腔，“空气星月征”（a）。注意在这个案例中是个非独立曲霉球（与空腔壁相连），在使用造影剂后未出现增强（b）,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,影像发现-慢性空洞型肺曲霉病,慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）典型的表现为单侧或双侧区域的实变（如图11）伴随多发扩大的后壁空腔（图3，4和8）可以包含一个或多个曲霉球，并发不同程度的胸膜增厚。26,55 胸膜增厚（通常伴随着胸膜外脂肪不正常的密度）不可以与周围肺泡实变或空腔壁相区分。表现通常是非均质的，显著地分布于陈旧性肺部基础疾病相关病变区域。10 从时间上来说CCPA影像学演变比SAIA要慢一些，这个过程可能持续数年（图3）。10 随着时间的进展，如果不给予治疗这些患者的空腔会变大并进一步融合，真菌球可以出现或消失。11 鉴别诊断需要包括TB 26，NTM，组织胞浆菌，放线菌病，球孢子菌病以及肺癌，最后这些疾病有时会同时发生慢性（侵袭性）曲霉菌感染。73,74,如图11，是一个右上肺叶的慢性空洞型肺曲霉病。纵隔窗的a）轴向位和b）矢向位显示空洞型肺实变被限制在一个狭长的范围内。注意胸膜外脂肪的密度。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,影像发现-慢性纤维化肺曲霉病,慢性纤维化肺曲霉病（CFPA）是慢性空洞型肺曲霉病纤维化演变的终点。26 这种情况出现在慢性空洞型肺曲霉病没有获得治疗导致的严重肺纤维化（图4和12）。纤维化可能局限在单侧或多侧上肺叶，但累及整个半侧胸部也常见。10 与慢性肺曲霉病相关的纤维化没有鉴别特点，除了在较近周边出现空腔和真菌球。,如图12.所示慢性纤维化曲霉病伴有肺不张和整个左肺纤维化。继发于未获得治疗的慢性空洞型肺曲霉病。空腔内包含曲霉菌团块。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,影像发现-曲霉结节,曲霉结节（Aspergillus nodules）（图6和13）与恶性肿瘤，球孢子菌结节75，非结核分枝杆菌76，放线菌病77以及风湿性结节78,79的表现非常相似。多数这样病灶表现为圆形，并且可以为低衰减或内在空腔。一些具有毛刺。可以是单发或多发，并存在一个区域的中央型空腔。曲霉结节没有一个正式的大小上限，但偶尔可见的较大的团块状病灶内伴有典型的空腔。（图14）,如图13，有上肺叶肺窗轴向位视角。结节位于右上叶，伴有不规则和毛刺边界。手术切除确诊为曲霉结节。,如图14，慢性肺曲霉病表现为双侧上肺叶团块状影，左侧部分坏死并含空腔。a）肺尖胸片 b）给予造影剂下纵隔窗轴向位,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,影像发现-亚急性侵袭性曲霉病,在那些亚急性侵袭性曲霉病患者中，通常之前不存在任何陈旧性的空腔。6,55,67,80 数天或数周的空腔化疾病进展后再一个上肺叶出现单个区域的实变（如图7）。40 有些时候SAIA的主要影像学特点是经过1-3个月的扩大形成的薄壁空腔。10 可以出现胸膜增厚，真菌球，24,25气胸和胸膜渗出。81可以看见空气星月征（坏死进展的可能征象），是疾病恶化的指证。82,如图7，所示是一个基础疾病为干细胞癌接受索拉菲尼（对T-细胞具有免疫抑制作用的多重酪胺酸和Raf激酶抑制剂）。图片a： 胸部影像显示右上肺叶一个巨大的空腔病灶，接受索拉菲尼治疗超过6周期间复合症状下逐渐形成的病灶。该患者干细胞癌无法切除。 图片b：CT扫描显示在几乎正常肺部背景下两个中等壁厚外侧边界不规则的空腔病灶，空腔内有一些内容物。L-左侧，R-右侧。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,影像发现-重叠综合症,尽管这些是典型的表现，但实际上很多情况下疾病的3种类型可以重叠存在。61 并且随着时间推移一种类型的慢性肺曲霉病可以从一种演化到另一种。26 慢性空洞型肺曲霉病和亚急性侵袭性曲霉病在没有病理证据和/或进一步疾病进展的数据前难以（或不可能）区分的。,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病的治疗-口服三唑类治疗药物,表8：慢性肺曲霉病的口服三唑类药物治疗,抗真菌药物和剂型,推荐强度,伊曲康唑200mg q12h，根据治疗药物浓度监测调整剂量,伏立康唑 #150-200mg q12h，根据治疗药物浓度监测调整剂量,伏立康唑 400mg q12h（口服液），300mg qd（片剂）,#：70岁患者，低体重，明显的肝脏疾病和东北亚慢代谢人群推荐使用较低的剂量，,证据等级,AAB,IIIIII,CPA患者的口服三唑类药物治疗,多数指导CPA治疗的数据除了2个前瞻的口服治疗的二期临床研究例外，其他均来自于列队研究（前瞻性的和回顾性的都有）或案例报道；2个前瞻研究中一个是两个针剂抗真菌治疗药物的随机对照研究14，另一个是口服唑类药物治疗随机对照非抗真菌治疗。83 多数列队研究未将不同类型的慢性肺曲霉病分开来统计。没有直接比较两个口服三唑类药物的研究。药物疗效的分析依赖于：临床体征，影像和微生物反应在内的混合“评分”，不同研究间的评价指标可能存在偏离。药物安全性的分析需要抗真菌治疗药物血浆和血清学的监测（SoR A and QoE II）。（见表8），另外在发表的研究中没有充分描述不良事件的临床评估。指南的推荐受到了这些限制的影响。慢性肺曲霉病是否接受口服三唑类药物治疗取决于患者的疾病类型，临床表现和手术治疗的指证。作为普遍的推荐，门诊患者接受口服三唑类药物治疗能够为一些进展并（或）具有临床症状的慢性肺曲霉病案例提供临床获益。患者生活质量评价，如St. Georges 呼吸疾病问卷84,85 或呼吸疾病症状评分可以指导临床决策的过程15,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病的治疗-口服三唑类治疗药物（2）,口服三唑类药物可能有助于预防和治疗威胁生命的咳血发生（SoR A and QoE II）。86-88 在临床和影像学表现稳定的慢性空洞型肺曲霉病患者中，口服三唑类药物治疗优于保守治疗，且具有相对较小的耐受性风险。83 口服三唑类药物治疗慢性空洞型肺曲霉病被认为是标准的治疗方案。口服伏立康唑作为初始治疗药物；或伊曲康唑治疗后（治疗失败或不耐受）补救治疗，在一些研究中表现出对慢性空洞型肺曲霉病的疗效和可接受的耐受性（SoR A and QoE II）。15,30,89-92 一个回顾性列队研究作为循证依据支持泊沙康唑作为一个潜在的替换治疗药物（SoR B and QoE II）。59慢性纤维化肺曲霉病（CFPA）通常是慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）在未治疗状态下继发的严重肺纤维化的最终结果。长疗程的伊曲康唑可能对常规状态下稳定期患者有所帮助，但对呼吸急促的改善有限。10亚急性侵袭性曲霉病的治疗不等同于急性侵袭性曲霉病；请参考ESCMID2016年曲霉病指南和其他指南。在一些列队研究中长疗程的伊曲康唑治疗对于亚急性侵袭性曲霉病具有临床疗效。31,86,87,93,94 一个伏立康唑治疗慢性肺曲霉病的前瞻多中心研究确认了一个初步研究的结果：较慢性空洞型肺曲霉病患者伏立康唑对亚急性侵袭性曲霉病患者的疗效更为显著。15,90,95,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病的治疗-治疗疗程,表9：慢性肺曲霉病（CPA）的治疗疗程,人群,SoR,慢性肺曲霉病的抗真菌治疗,备注,目的,措施,QoE,Ref.,控制感染，缓解肺纤维化，预防咳血，改善生活质量,抗真菌治疗6个月,B,II,15，30，31，59，83，89，96,慢性肺曲霉病的最佳治疗疗程未知，在选择人群中无期限限制的抑制治疗是恰当的。,亚急性侵袭性曲霉病/慢性坏死性肺曲霉病,SoR：推荐强度 ； QoE：循证等级 ； SAIA：亚急性侵袭性曲霉病；CNPA：慢性坏死性肺曲霉病,基于患者状态和药物耐受性的长期治疗,C,III,15，30，89，59,治愈,抗真菌治疗6个月,B,II,15，30,在那些持续处于免疫抑制下的患者中给予更长疗程的治疗时必要的,机密资料.仅限内部学习 Confidential Document Only for internal using,CPA,慢性肺曲霉病的治疗-治疗疗程,慢性肺曲霉病患者的抗真菌治疗疗程,在慢性空洞型肺曲霉病患者中，对于抗真菌治疗的反应通常会比较慢。然而多数患者在6个月的治疗周期下会有所反应59 表9。因此指南推荐口服三唑类药物最少4-6个月的初始治疗（(SoR A and QoE I）。在这个阶段病情恶化的患者应被视为治疗失败并使用替代治疗方案。那些对于治疗反应很小的患者应当将这个初始治疗周期延长到9个月；几乎所有患者在那个时间注定会有所改善。（SoR C and QoE III）。59对于那些有治疗反应的患者需要继续给予治疗（应该是不定期的长疗程抑制治疗）并会获得更好的临床结局（SoR B and QoE II）。83 对于那些处于疾病稳定期的患者长疗程治疗可能是没有益处的。但每个案例必须根据以下因素评价治疗的价值，如：呼吸困难程度，药物耐受性，药物相互作用下的药物调整和治疗成本。以预防咳血和进一步的纤维化为治疗的主要目标，甚至在那些稳定期的患者对于