2015年慢性乙型肝炎防治指南解读

2015年中国慢性乙型肝炎防治指南要点更新,新流行病学数字，看到成就，更看到挑战,20亿人曾感染HBV， 2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,新指南强调HBV DNA 水平是影响HBV母婴传播的最关键因素,HBV DNA 水平是影响HBV 母婴传播的最关键因素。HBV DNA 水平较高(106 IU/ml)母亲的新生儿更易发生母婴传播,母婴传播免疫失败组HBV DNA水平显著高于对照组,Singh AE,et al.J Viral Hepat. 2011 Jul;18(7):468-73.,从2000年到2005年，从省登记处共筛选了12例研究者(HBsAg阳性母亲分娩的婴儿经过免疫预防后仍感染HBV)和52例对照者(HBsAg阳性母亲分娩的婴儿经过免疫预防后未感染HBV)，分析HBsAg阳性母亲的产前HBsAg、HBeAg、HBV DNA水平,一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南,新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群,新指南卷首语：全面考虑个体化治疗,本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。,因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南,新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群,新增术语,乙型肝炎康复,既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限，ALT 在正常范围,慢性乙型肝炎急性发作,临床治愈,ALT升至正常上限10倍以上,持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,新治疗目标：临床治愈,治疗目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善,HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换,HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复常，并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常,如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA 检测不到),基本,理想,治疗终点,满意,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,如何临床治愈 重新认识患者,哪些人群更容易实现临床治愈？,哪些人群更容易实现停药？,哪些人群更容易实现停药后不复发？,哪些人群更易实现s抗原转阴？,EFFORT研究1：基线ALT2ULN，HBV DNA9log copies/ml且24周HBV DNA300copies/ml, 改用TDF或加用ADV治疗118,142(A1)”,推荐意见5,推荐意见6,新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义,研究1表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗,NAs治疗中预测疗效和优化治疗,部分合适的患者应最大限度追求HBeAg血清学转换,1. J Sun, et al. Hepatology. 2014;59:1283-92.,临床研究如何指导临床实践,整体人群,LDT治疗24周应答佳的患者,LDT治疗24周应答不佳的患者,LDT单药治疗,鼓励患者继续单药治疗,争取尽早获得HBeAg血清学转换,及时调整治疗方案，推荐联合治疗，实现持久病毒抑制和极低耐药率,推荐意见6：核苷(酸)类药物：建议总疗程至少4 年，在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少3 年(每隔6 个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1),Chi H,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76.,巩固治疗时间,持续病毒学复发危险比,HBeAg血清学转换后，巩固治疗时间延长至3年,纳入94例接受NA治疗至少一年并可以停药的患者，开始治疗时患者可能为HBeAg阳性或阴性，停药时所有患者均为HBeAg阴性且HBV DNA不可测(200 IU/mL).。巩固治疗定义第一次HBV DNA不可测治疗(HBeAg阳性患者HBeAg转阴)至停用NA,基线,HBV DNA 2ULN,24周,HBV DNA 6 log10 拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象,新增肾损害患者的处理推荐意见：与时俱进,已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者尽可能避免应用阿德福韦酯替诺福韦酯,存在肾损害风险的CHB 患者推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗(B1),2015,2015,LdT可作为慢性HBV感染合并 肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。同时应根据 肌酐清除率调整剂量 A1,接受TDF或ETV长期治疗的患者，应每年监测肾功能 基于低等级证据的选择性 推荐,2015 中国,我国慢性肾脏病(CKD)*患病率达10.8%1,*我国CKD定义为eGFR60 ml/min.1.73m2 或出现蛋白尿,纳入47,204名成年人，旨在调查中国人群中CKD的患病率,Zhang L, et al.Lancet. 2012 Mar 3;379(9818):815-22.Chen YC,et al. BMC Nephrol. 2015 Jul 22;16:110.,我国慢性肾脏病患病率达10.8%,在台湾进行的一项全国性队列研究，纳入慢性HBV感染且未使用核苷(酸)类似物治疗的成人患者(n=17758)和未感染HBV的成年人(n=71032)。评估13年CKD累计发生率,CKD累计发生率(%),P0.001,HBV感染者CKD#发生率显著高于非HBV人群2,#CKD定义：住院或门诊患者满足ICD-9-CM 585，且大病登记卡中无终末期肾病,HBV感染患者ESRD发生风险显著高于非HBV感染组,Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8.,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,ESRD累积发生率(%),一项全国性队列研究，于1999年-2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者，旨在探索慢性HBV感染与终末期肾病的相关性,只有替比夫定在联合治疗方案中提供长期治疗的肾脏安全性,无论是ETV+ADV还是LAM+ADV方案，均无法逆转ADV导致的eGFR下降情况；LdT+ADV方案，可逆转ADV导致的eGFR下降情况，最终eGFR与对照组相似,Qi X,et al.Medicine (Baltimore). 2015;94(15):e646.,对照组ADVETV+ADVLAM+ADVLdT+ADV,2009-2013年，一项回顾性对照研究195例CHB患者接受LAM+ADV、LdT+ADV、ETV+ADV治疗，旨在评估NA长期联合治疗对中国CHB患者eGFR的影响。ADV单药治疗患者未获得病毒学应答，调整为联合治疗后eGFR的变化(MDRD公示),*,*,*,*ADV单药治疗后，与对照组相比，三组eGFR均显著下降(P0.001)*联合ETV治疗，随访24个月，结果eGFR进一步下降(P0.001 vs 对照组)*联合LAM治疗，随访24个月，结果eGFR进一步下降(P0.001 vs 对照组),总结,新在考虑临床实践提出应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知