血管紧张素转换酶抑制剂ACEI的临床药学特征

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）的临床药学特征,ACEI被一致推荐,过去10年中获得的大量循证医学证据充分证明了血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）治疗心血管病的价值。ACEI已被推荐用于高血压、心力衰竭、冠心病、心肌梗死的治疗及高危人群的二级预防，并写入国内外指南之中。,2013 ESH/ESC 高血压管理指南2013AHA/ACC/CDC高血压管理科学声明：高血压控制的有效途径2014年成人高血压治疗指南（JNC-8）2013ACCF/AHA心力衰竭管理指南2007中国慢性心衰指南一致推荐ACEI,ACEI的地位,ACEI的化学结构和分类,ACE的活性部位中，其中一个含Zn2+的是ACE抑制剂有效基团的必须结合部位。一旦结合，ACE的活性消失。现有的ACE抑制剂与Zn2+结合的基团有三类：,代表药物：开博通研发时间：1981,代表药物：雷米普利、 赖诺普利等研发时间：1985-1991,代表药物：蒙诺研发时间：1991,巯基类ACEI,羧基类ACEI,膦酸基类ACEI,ACEI药代动力学特点,b:也可将每日剂量等分成2次服用,喹那普利贝那普利雷米普利培垛普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利,高,低,1.Dzau VJ. et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1-20,羧基ACEI的组织亲和力较高其中喹那普利、贝那普利、雷米普利的组织亲和力最高巯基和膦酸基ACEI的组织亲和力较低,各种ACEI的组织亲和力,雷米普利：药代能力优异,1.Am J Cardiol 1993;72:25H,雷米普利以较低的ACEI血浆浓度实现心肌保护,雷米普利心肌内的浓度远远高于其它ACEI，心脏保护更胜一筹,ACEI对于RAS和KKS系统的作用机制,Ang-(1-7)的降压机制,内皮依赖性舒血管作用机制复杂，在不同种属或组织由不同血管活性物质介导，如NO、前列腺素、内皮源性超极化因子等，产生扩张血管作用、降低血压，拮抗AngII的作用。非内皮依赖性舒血管作用推测与抑制血管平滑肌细胞内钙信号有关与缓激肽（BK）的舒血管作用的协同效应,1.Ferraio CM, et al. Am J Hypertens.1998;11:137-146.,高血压患者Ang-(1-7)的水平显著降低,0,5,10,15,20,25,P入球小动脉收缩,肾小球内压增加,肾小球玻璃样变,长期作用,肾小球硬化,氧化应激足细胞形态改变炎症因子合成增加细胞外基质粘附分子趋化因子巨噬细胞浸润PAI-1、TGF-,细胞增生、胶原沉积,Ang II,肾小管间质纤维化,肾损伤,蛋白尿,1.Am J Med. 2004;116:263272,循环RAAS,组织RAAS,Ang II,过度激活,AT1,高滤过,Ang II是高血压肾脏损伤中的重要生物因子,ACEI在心衰治疗中的应用,全部阶段的患者 目前尚无心脏结构和（或）功能异常，但有心力衰竭高发危险的患者- 阶段A （IIa A）、 阶段B、C、D（I A） 全部 NYHA I、II、III、IV 级患者（ I A） 所有慢性收缩性心力衰竭患者；包括无症状的左室收缩功能异常患者,是第一类药物证明能降低心衰的死亡率，是心衰治疗的基石。,都必须使用ACEI，而且需终身使用，除非有禁忌症或不能耐受,39项试验的荟萃分析结果显示了ACEI对心衰的显著益处,ACEI组降低24 P0.001,ACEI降低35 P 0.001,因心力衰竭 住院或死亡,总死亡率,1.JAMA, May 10, 1995; 273(18): 1450-6,ACEI对心衰有显著益处,循证医学发现：ACEI对血管性疾病患者的良好保护作用,对PEACE，HOPE及EUROPA的三项无LVSD或心衰的稳定性血管疾病荟萃分析,1.Lancet . 2006; 368:581-88.,雷米普利显著降低各种心血管事件和死亡危险性,HOPE研究显示雷米普利与安慰剂相比，在降低CV死亡复合终点，心肌梗死或脑卒中心血管事件方面有显著优势,P0.001,1.New England Jouranl of MedIcine, January 20, 2000,1500,SAVE,AIRE,TRACE,0,20,40,60,病死率 (%),p=0.019,19%,群多普利,雷米普利,卡托普利,p=0.002,27%,p=0.001,24%,n=2231,n=2006,n=1749,心梗后316天开始治疗,雷米普利显著降低心梗后病死率,1.N Engl J Med. 1995;333:1670-1676.2. N Engl J Med. 1992;327:669-677.3. Lancet. 1993;342:821-828.,安慰剂,ACEI：6个强适应证的抗高血压药,1.JAMA. 2003; 289: 2560-2572,AECI，有效保护肾单位,1.J Clin Invest. 1986 Jun;77(6):1993-2000.,未治疗,ACEI,其他降压药,动物试验，高血压模型，随机分为未治疗（1、4组）、ACEI（2、5组）、氢氯噻嗪+利血平+肼屈嗪（3、6组）治疗12周,肾小球毛细血管透明样变,肾小球毛细血管透明样变,AC