再生障碍性贫血

,-再生障碍性贫血,护血养髓 生 升 不息,再生障碍性贫血的介绍,再生障碍性贫血（AA）是由多种病因、多种发病机制引起的一种骨髓造血功能衰竭症，主要表现为骨髓有核细胞增生低下、全血细胞减少以及由其导致的贫血、出血和感染。AA属于骨髓衰竭（BMF）性疾病。BMF分为先天性及获得性，获得性BMF又分为原发性和继发性。 先天性AA罕见，主要为范可尼贫血（常染色体隐性遗传）、先天性角化不良（DKC）、Diamond-Blackfan 贫血（DBA）、Shwachmann-Diamond综合征（SDS）等。大约70%-80%被认为是原发性疾病，少数病例是由药物或感染引起的骨髓衰竭/再生障碍性贫血。大约有1520的患者表现为遗传发病。其有家族性发病和或伴随其他遗传性疾病史。,再生障碍性贫血（AA）,1再生障碍性贫血诊断治疗专家共识（2010）J.中华血液学杂志，2010,31（11）：790-792.,原发性BMF与继发性BMF,原发性BMF包括造血干细胞质异常的BMF，如阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)和骨髓增生异常综合征(MDS)；自身免疫介导的BMF，其中又包括细胞免疫介导的BMF(如AA)和自身抗体介导的BMF；意义未明的血细胞减少。继发性BMF：造成继发性BMF的因素较多，主要包括骨髓低增生性造血系统肿瘤，如毛细胞白血病(HCL)、大颗粒淋巴细胞白血病(LGLL)、多发性骨髓瘤(MM)等，或放射、化疗继发的BMF；非造血系统肿瘤浸润；骨髓纤维化；严重的营养性贫血；物理、化学、生物因素导致的急性造血功能停滞。,1再生障碍性贫血诊断治疗专家共识（2010）J.中华血液学杂志，2010,31（11）：790-792.,主要介绍原发性获得性AA,血常规检查全血细胞减少，校正后的网织红细胞比例1%，淋巴细胞比例增高。至少符合以下三项中两项：Hb100g/L;BPC50109/L;中性粒细胞绝对值（ANC）1.5109/L。AA的分型重型AA诊断标准（Camitta标准）：1、骨髓细胞增生程度正常的25%；如正常的25%但50%，则残存的造血细胞应30%。2、血常规：需具备下列三项中的两项：ANC0.5109/L;校正的网织红细胞1%或绝对值20109/L;BPC20109/L。3、若ANC0.2109/L为极重型AA。非重型AA诊断标准：未达到重型标准的 AA。,AA的血常规检查及分型,注：Hb：血红蛋白 BPC：血小板计数,1再生障碍性贫血诊断治疗专家共识（2010）J.中华血液学杂志，2010,31（11）：790-792.,AA的发病机制,2赵琳,肖燕,金润铭. 再生障碍性贫血发病机制研究进展J. 中国实用儿科杂志,2011,07:545-548.,目前认为T淋巴细胞异常活化、功能亢进造成骨髓损伤、造血细胞凋亡和造血功能衰竭在原发性获得性AA发病机制中占主要地位。,获得性再生障碍性贫血病理生理学,图中表示出造血干细胞作为免疫靶点的相关的重要的角色。一个刺激因素，如病毒或是药物，激发异常的免疫反应，触发毒性T细胞的寡克隆，破坏造血干细胞。（左图，发作）通过骨髓移植或免疫抑制治疗来根除或抑制致病的T细胞克隆从而完全缓解（CR）或部分缓解（PR）疾病。（中图，恢复）免疫反应的复发导致疾病的复发，免疫作用的和耗竭的干细胞室还可以选择异常造血克隆，表现为阵发性夜间血红蛋白尿，骨髓增生异常综合征（MDS），急性髓细胞白血病（AML）。（右图，晚期疾病）,3Neal S. Young, Rodrigo T. Calado, Current concepts in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia.J BLOOD, 2006,108(8):2509-2519.,导致骨髓造血细胞退化的多种免疫反应图A：病毒感染造血细胞后，会导致MHC分子将病毒蛋白和细胞蛋白均呈递在细胞表面。这些细胞蛋白可能会被T淋巴细胞识别，被认为是有害的而被清除。从而会引起骨髓造血细胞的损伤，导致AA。图B ：说明了细胞肽是如何被化学物质比如药物所改变的。这些改变的肽会被免疫系统识别为外来物质，包含这些肽的细胞会被免疫系统作为靶标，引起骨髓造血细胞的损伤，导致AA。图C：随机的或诱导的基因突变可能会引起细胞肽的改变，这些肽会被免疫系统认为是外来物质，最终导致骨髓造血干细胞的损伤。,获得性再生障碍性贫血发病机理,4Young NS, Maciejewski J. The Pathophysiology of Acquired Aplastic Anemia. New England Journal of Medicine 1997, 336 (19) 1365-1375.,AA的中医发病机制,5阳正国. 中医对再生障碍性贫血病因病机的认识及治疗现状J. 中医药导报,2012,01:86-87.,再生障碍性贫血的治疗,AA的本病治疗,注：IST：免疫抑制治疗；ATG/ALG：抗胸腺/淋巴细胞球蛋白； CsA：环孢菌素A；HLA：人类白细胞抗原,阿伦单抗,康复龙,1再生障碍性贫血诊断治疗专家共识（2010）J.中华血液学杂志，2010,31（11）：790-792.6BCSH Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. 2009 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 147, 4370,AA的支持疗法,1再生障碍性贫血诊断治疗专家共识（2010）J.中华血液学杂志，2010,31（11）：790-792.6BCSH Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. 2009 Blackwell Publishing Ltd, British Journal of Haematology, 147, 4370,中药治疗再生障碍性贫血机制,7马洁,戴锡孟,孟静岩. 中药复方治疗再生障碍性贫血机制研究J. 天津中医学院学报,2003,02:80-82.,中药对再生障碍性贫血的治疗,8周霭祥，庄杰盾，邓成珊，等.大菟丝子饮为主补益中药治疗慢性再生障碍性贫血169例的临床观察和实验研究J中华血液学杂志，1986,8（7）：492.9王树庆,李建华,张圣明,等.补肾化瘀方药对再生障碍性贫血患者骨髓细胞DNA含量的影响J.中国中西医结合杂志,1996,16（7）：411.10黄韬,黄振翘,周永明,等.补肾泻肝方对再生障碍性贫血造血与免疫失调治疗的实验研究J.中国中西医结合杂志,1998,18(增刊）:189.11黎承平,杨弘,李维佳,魏彩霞. 当归补血汤辅助治疗慢性再生障碍性贫血疗效观察J. 中国中医急症,2008,11:1525+1536.12舒砚君,孙汉英,刘文励,等.复方活血汤对免疫诱导再生障碍性贫血小鼠骨髓造血微环境作用的研究J.中国中西医结合杂志，1998,18(6):359.,中成药对再生障碍性贫血的治疗,13孙凤，崔永春。吕文立，等参麦注射液辅助治疗慢性再生障碍性贫血的临床观察J中医药通报，2002，1(6)：525314Wang MS，Li J，Di HX，et a1Clinical study on Effect of Astragulus Injection and Its Immuno regulation Action in Ttreating Chronic AplasticAnemiaJChin J Integer Med，2007，13(2)：9810215杨利丽,曹道平,孙思禄. 生白片对再生障碍性贫血DNA损伤的修复作用J. 潍坊医学院学报,1999,01:13-14.16孙伟正,王金环,马智刚,等.补髓生血颗粒对慢性再生障碍性贫血患者骨髓造血细胞黏附作用影响的研究.中华中医药杂志,2005,20(2):89-9117赵新广,王祥麒,朱跃岚,等. 补髓生血胶囊对再生障碍性贫血患者造血干/祖细胞作用的实验研究J.中医药信息,1998,15(3):53.18朱跃岚,孙伟正.补髓生血胶囊治疗慢性再生障碍性贫血临床研究J.北京中医药大学学报,1998,21(5):48.19周霭祥,王天恩,杨经敏,等.益肾生血片治疗再生障碍性贫血的实验研究J.中国中西医结合杂志,1993,3(19):170.20周霭祥,于天恩,杨经敏,等.益肾生血片为主治疗再生障碍性贫血的临床研究J.中国中西医结合杂志,1998,8(10):603.,治疗再生障碍性贫血的药物比较,G-CSF治疗再生障碍性贫血机制,在IST联合ATG后前3个月刺激早期的中性粒细胞反应，减少早期感染死亡；减少幸存的AA CD34+骨髓细胞的凋亡；体外试验表明G-CSF联合其他的造血生长因子（其体内内源性血清水平是升高的）可以纠正AA CD34+细胞的克隆受损潜力21,21Marsh JC, Ganser A, Stadler M. Hematopoietic growth factors in the treatment of acquired bone marrow failure states. Semin Hematol. 2007 Jul;44(3):138-47.22Shwarzmeier JD.The role of cytokines in haematopoiesis. Eur J Haematol,1996,57(Suppl):69-74.23Welte K, Gabrilove J, Bronchud MD, et al. Filgrastiml (rmet HuG-CSF):the first 10 years. Blood,1996,88(6):1907-1913.,粒细胞集落刺激因子具有相当严格的靶细胞特异性，主要功能为刺激粒系祖细胞定向分化及动员成熟粒细胞释放并增强其功能22-23,血小板,红细胞,G-CSF/GM-CSF治疗再生障碍性贫血机理,24Molecular cell biology. Lodish, Harvey F. 5. ed. : - New York : W. H. Freeman and Co., 2003, 973 s. b ill. ISBN 0-7167-4366-3.,BCSH 指南中有关G-CSF的推荐及问题,注：英国血液学标准委员会(BCSH,British Committee for Standards in Haematology),6Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of aplastic anaemia. Br J Haematol. 2009 Oct;147(1):43-70.,G-CSF的问题,再生障碍性贫血患者接受G-CSF或GM-CSF后，中性粒细胞数目只有短暂的升高，升高的程度与残余的骨髓细胞数目成正比。血红蛋白浓度与血小板数目没有显著升高。一些病人在给予GM-CSF后会出现血小板减少。25多数AA患者外周血G-CSF水平升高，且血清和骨髓中G-CSF水平与外周血中性粒细胞数和骨髓中性粒比例呈负相关，对外源性G-CSF治疗不敏感。G-CSF水平升高而未造成外周血白细胞数及骨髓粒系比例升高，其原因：造血祖细胞受损；G-CSF靶细胞及靶细胞受体受损。26,25Marsh JC, Socie G, Schrezenmeier H, Haemopoietic growth factors in aplastic anaemia: a cautionary note. Lancet. 1994 Jul 16;344(8916):172-3.26董爱英,孙续国,袁宝军. G-CSF、TNF-的水平表达与再生障碍性贫血发病机制的相关研究J. 中国综合临床,2001,02:77-78.,一项涉及840例使用ATG联合环孢素治疗的报道，其中有43的患者同时接受了G-CSF治疗的回顾性研究提示，加用G-CSF组MDS/AML的10年累积发生率为10.9，而不加G-CSF组为5.8。,27Socie, G., Mary, J.-Y., Schrezenmeier, H., Marsh, J., Bacigalupo, A.,Locasciulli, A., Fuhrer, M., Bekassy, A., Tichelli, A. & Passweg, J.(2007) Granulocyte colony stimulating factor for severe aplastic anaemia: a survey by the European Group for Blood and Marrow Transplantation.Blood, 109,27942796.,使用G-CSF增加患克隆性疾病的风险,发生率,P=0.07,放、化疗致使脏腑元气亏损，机能衰退造成气血不足，表现为脾肾两虚症候。 君药：淫羊藿 臣药：补骨脂、附子（制）、枸杞子、黄芪 佐药：当归、鸡血藤、茜草、麦冬、芦根 使药：甘草 补肾填精 益气健脾 养血生血 扶正祛邪,生殖系统,骨组织,心血管系统,抑制肿瘤转移,免疫功能,改善记忆力,改善哮喘,造血功能,有效成分具有拟刺激素的作用，减少睾丸损伤，有补肾的作用,促进造血干细胞增殖，增加骨髓造血干细胞中粒单系祖细胞数量，增加白细胞数目,淫羊藿性温，补肾阳，强筋骨，祛风湿，用于治疗肾阳虚衰、阳痿遗精、筋骨痿软、风湿痹痛、麻木拘挛，且还有抑制微生物、扩张冠脉、抗衰老、促进骨细胞生长、抑制肿瘤等功效。,20刘凯杰,李超. 淫羊藿药理研究进展(综述)J. 亚热带植物科学,2014,02:183-186.,治疗骨丢失，抗骨质疏松,降血脂、降血压、降低胆固醇,影响细胞周期，调控原癌和抑癌基因并诱导凋亡,增加免疫细胞的数量，提高免疫细胞分泌淋巴因子，提高免疫力,影响神经系统,促进相关细胞凋亡和基因表达,淫羊藿药理作用20,21刘凯杰,李超. 淫羊藿药理研究进展(综述)J. 亚热带植物科学,2014,02:183-186.,主要成分21,其他成分21, 生物碱 木脂素类 蒽醌类 花青素 植物甾醇 萜类化合物 绿原酸 必需脂肪酸 微量元素 其他生物活性成分,27刘福春,李菊仙,丁光霞,张加英,周松华,胡廷华. 淫羊藿冲剂治疗白细胞减少症及其对血清中锌铜镁的影响J. 中西医结合杂志,1985,12:719-721+706.,28宋步昌,张丽华,高新跃. 枸杞子的抗肿瘤抗辐射作用研究述要J. 中医药学刊,2003,05:670-674.29邱世翠,李宗山,王运平,郭毅. 枸杞对辐射损伤小鼠造血功能恢复的影响J. 滨州医学院学报,2000,05:435-436.30 周志文,周金黄.枸杞多糖对小鼠骨髓造血干细胞、粒单系祖细胞增殖分化的影响J.中国药理学与毒理学杂志,1991,5(1)：4446.31 周志文.枸杞多糖对正常小鼠红系造血及集落刺激因子的影响J.中华血液学杂志,1991,12(8)：409411. 刘彦平,毛辉青,李萍,张玉叶. 枸杞多糖对小鼠T淋巴细胞亚群和淋巴细胞转化作用的研究J. 青海医学院学报,2000,04:4-5+10.刘彦平,李积东. 枸杞多糖对小鼠NK细胞和白细胞活性的免疫调节作用J. 青海医学院学报,2001,01:1-2.,枸杞子临床上多用于虚劳精亏、腰膝酸痛、眩晕耳鸣、内热消渴、血虚、萎黄、目晕不明。现代研究认为，枸杞子含有核黄素、烟酸等化学成分，对人体具有增强免疫、抗肿瘤的药理作用。,枸杞多糖促进G-CSF的产生，促进骨髓造血干细胞增殖，增加骨髓单系祖细胞（CFU-GM）数量，促进CFU-GM向粒系分化28-31。枸杞多糖能调整T细胞亚群紊乱状态，提高免疫抑制机体的NK的杀伤活性。,黄芪多糖,32娄晓芬,张炳华,宋京,刘彬,邓筱玲. 黄芪多糖对有核细胞分泌造血细胞因子的影响J. 中药新药与临床药理,2003,05:310-312.33Basu S, Dunn A,Ward A .G-CSF: function and modes of action (Review)J.Int J Mol Med.2002,10(1):3-1034Buchsel PC,Forgey A,Grape FB, etal. 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