创伤性凝血病治疗的信心之选

,诺其创伤性凝血病治疗的信心之选,内容概述,创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的诊断与治疗重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其）简介结语,内容概述,创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的诊断与治疗重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其）简介结语,9.11,创伤严重危害全人类健康,2002年，全球5,000,000人死于创伤，占总死亡人数的1/10，其中1,192,000人死于道路交通事故（MVA），与死于肺癌等呼吸道肿瘤的患者数相当12009年，死于MVA的人数已达1,270,000人，预计2030年这个数字是2,400,000人22020年，预计将有8,400,000人死于创伤3,WHO. World Health Report 2003WHO, 道路安全全球现状报告 2010Murray CJL, Lopez AD. Lancet 1997;349:1498-504,创伤主要发生于1540岁人群,N=453,806US data from 1997-2002,因创伤死亡者多为年轻男性,N=27,052US data from 1997-2002,0,100,200,300,400,500,600,700,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,患者数（人）,患者年龄（岁）,很多时候，创伤是一场灾难,难治性出血是创伤患者院内早期死亡的主要原因 (51%)院前死亡的第二位原因,n=289,Sauaia A, Moore FA, Moore EE, Moser KS, Brennan R, Read RA,Pons PT: Epidemiology of trauma deaths: a reassessment. J Trauma 1995;38:185193Macleod JBA. Early coagulopathy predicts mortality in trauma. J Truma, 2003,55(1):39-44.,创伤性凝血病 （Coagulopathy of Trauma）,陈德昌. 创伤性凝血病的发病机制和救治原则.中华创伤杂志2009:771-773,创伤性凝血病是在严重创伤或大手术打击下，机体出现以凝血功能障碍为主要表现的临床病症，其发病机制呈多源性。 急性创伤性凝血病是指由于大出血及组织损伤后激活凝血及纤溶、抗凝途径，在创伤早期出现的凝血功能紊乱。,1/41/3的创伤患者入院时存在急性创伤性凝血病高,Brohi, et al. Acute coagulopathy of trauma: mechanism, identification and effect. Current Opinion in Critical Care 2007, 13:680685.,合并创伤性凝血病患者死亡率高,M. Maegele. Frequency, risk stratification and therapeutic management of acute post-traumatic coagulopathy. Journal compilation2009 International Society of Blood Transfusion,Vox Sanguinis(2009)97, 3949,n=8724ATC=34.2%,创伤性凝血病的病因,原发伤低体温酸中毒大量失血和血液稀释,陈德昌. 创伤性凝血病的发病机制和救治原则.中华创伤杂志2009:771-773Jeffry L. Kashuk, et al. Postinjury coagulopathy management. Ann Surg 2010;251:604614,创伤性凝血病的发生率与创伤严重程度呈正相关,Karim Brohi. J Trauma. 2003;54:1127-30,低体温导致凝血因子活性下降,reprinted form Spiess B et al. eds. Perioperative Transfusion Medicine Beltimore, MD;Lippicott Williams 1997, with permission of Lippicott Williams & Wilkins.,低体温时PTT和PT均明显延长,HT组在90min时出现PTT延长(P=0.02) ，持续至120min (P=0.0046),HT组在90min时出现PT延长(P=0.003)，持续至210min (P=0.012),Kevin R Krause. Hypothermia-induced coagulopathy during hemorrhagic shock / Discussion. The American Surgeon; Apr 2000; 66, 4;348-354,酸中毒导致凝血因子活性下降,酸中毒与休克、PT和死亡率,损伤严重程度与休克的关系。A.根据ISS和BD分组后，患者的平均PT比率，*表示与ISS16，BD0比较，P0.001。B.根据ISS和BD分组后，患者的死亡率， *表示与ISS16，BD0比较，P0.001。,D. FRITH,et al. Definition and drivers of acute traumatic coagulopathy: clinical and experimental investigations. Journal of Thrombosis and Haemostasis, 8: 19191925,大量失血及血液稀释导致 消耗性凝血病和稀释性凝血病,创伤性凝血病的高危因素,创伤性脑损伤（TBI）后凝血病,凝血功能异常是TBI后重要且普遍的病理生理改变之一，发生率为4080%，是决定患者预后的重要因素之一。,创伤性脑损伤（TBI）后凝血病,病因主要包括以下几点：血液稀释基础性凝血功能障碍抗凝药物的使用，如华法令、阿司匹林等低温导致的纤溶亢进、血小板功能减退,创伤的致死性三联征,Jan O Jansen,et al. Damage control resuscitation for patients with major trauma. BMJ ,2009,6(338):1436-1440.,内容概述,创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的诊断与治疗重组活化凝血因子（rFa，诺其）简介结语,创伤性凝血病的诊断,创伤病史+物理检查+临床表现凝血象等实验室检查血红蛋白进行性下降，血小板明显降低至50109/L以下PT18秒，APTT60秒，TT15秒FIB浓度降低1 g/LD-二聚体明显增高血栓弹力图（TEG）,陈德昌. 创伤性凝血病的发病机制和救治原则.中华创伤杂志2009:771-773Practice parameter for the use of fresh-frozen plasma, cryoprecipitate, and platelets. JAMA, 1994;271:77781,严重创伤出血导致恶性循环,大量输血输液,阻断创伤的致死性三联征控制出血是关键,就重症创伤患者而言，控制出血在阻断“致死性三联征(Lethal Triad)”方面具有举足轻重的意义近年来的研究焦点集中在紧急外伤如何控制出血的新措施方面,陈德昌. 创伤性凝血病的发病机制和救治原则.中华创伤杂志2009:771-773Carrico CJ, et al. Post resuscitative and initial utility of life saving efforts. Acad Emerg Med 2002;9(3):621-26.,创伤性凝血病的治疗损伤控制复苏,Jan O Jansen,et al. Damage control resuscitation for patients with major trauma. BMJ,2009,6(338):1436-1440.,损伤控制复苏的特点,主要目标：早期的创伤性凝血病的治疗止血复苏防治低体温合理选择复苏液体处理酸中毒允许性低血压复苏防止失血加剧，在完成有效止血治疗前，允许暂时将伤员置于低灌注状态：无明显休克征象的失血不复苏，有休克征象采用“小容量”的“限制性复苏”早期积极补充凝血因子，恰当使用止血药物实施损伤控制外科适当补充钙剂,黄顺伟等. 急性创伤性凝血病的诊疗进展. 医学综述2010:407-410,严重创伤出血的治疗,外科方法止血输注血液制品PRBCPLTFFP纤维蛋白原冷沉淀等止血药物,损伤控制外科,目的用最简单的方法来快速止血和减少污染，即救命而非彻底解除病因局限性贯通伤伴有血管和内脏损伤，特别是合并凝血功能障碍、低体温、酸中毒时，外科止血手术难以实施；严重的肝脏实质性器官损伤、腹膜后血肿、弥漫性出血等，传统外科措施常常无法控制出血,Cosgriff and Moore. J Trauma 1997 May;42(5):857-61Rotondo M. J Trauma 1993 Sep;35(3):375-82Garrison JD J Trauma 1996 Jun;40(6):923-27,成分输血鸡尾酒“the clotting cocktail”,加用rFVIIa 90 g/kg,University of South California,成分输血,Slide No. 35 Footer ,Patient Receives 650 mL fluidHct 29%, Plts 88 K, coagulation activity 65%,输血相关不良反应,Slide No. 36 Footer ,感染性（传播疾病）细菌（包括螺旋体）感染病毒感染如肝炎、艾滋病寄生虫感染如疟疾,非感染性过敏反应发热反应免疫性/非免疫性溶血反应移植物抗宿主病输血相关急性肺损伤 (TRALI)循环负荷过重代谢性酸中毒输血后紫癜免疫抑制：肿瘤复发/术后感染枸橼酸中毒/低血钙/高血钾,大量输血是低体温发生原因之一,n=56,中国输血杂志2006年8月第19卷第4期,大量输血是凝血病发生原因之一,中国输血杂志2006年8月第19卷第4期,输血是导致创伤患者MOF和感染的独立危险因素,输血是创伤后多器官功能衰竭的独立危险因素Moore FA, et al. Arch Surg 1997;132:620-624输血独立于休克严重性之外与创伤较差预后相关Malone DL, et al. J Trauma 2003;54:898-905创伤患者的感染率与输血剂量正相关Claridge JA, et al. Am Surg 2002;68:566-572创伤后输注陈旧血液增加感染率Offner PJ, et al. Arch Surg 2002;137:711-716输注的红细胞储存时间是创伤后多脏器功能衰竭的独立危险因素Zallen G, et al. Am J Surg 1999;178:570-572,输血是导致 死亡率增加的独立危险因素,相比积极输血组，限制输血组死亡率及并发症发生率显著减少,N Eng J Med 1999;340:409-17.,*,*,限制输血组=418积极输血组=420,* P0.05,限制液体复苏组凝血指标和死亡率均优于积极液体复苏组,汪新良,等.限制于积极液体复苏救治创伤失血性休克的疗效比较.中国急救医学,2005,12(25):878-880.,院前补液量（p0.01）限制液体复苏组232215mL积极液体复苏组830542mL术前补液量（p0.01）限制液体复苏组328309mL积极液体复苏组19051340mL,p0.01,p0.01,p0.05,限制液体复苏组血小板计数和血红蛋白优于积极液体复苏组,汪新良,等.限制于积极液体复苏救治创伤失血性休克的疗效比较.中国急救医学,2005,12(25):878-880.,院前补液量（p0.01）限制液体复苏组232215mL积极液体复苏组830542mL术前补液量（p0.01）限制液体复苏组328309mL积极液体复苏组19051340mL,p0.05,止血药物,促进血管收缩：止血敏、安络血、卡洛磺钠、垂体后叶素促进凝血因子活性：Vit K、血凝酶、去氨加压素凝血因子：凝血酶、纤维蛋白原、Ca2+ 、rFVIIa、FVIII、FIX、FXIII促进血小板聚集：酚磺乙胺抗纤溶：氨甲苯酸、-氨基乙酸、氨甲环酸、氨基己酸、抑肽酶局部止血剂,大多数药物治疗指南无推荐！,内容概述,创伤性凝血病的危害与病因创伤性凝血病的诊断与治疗重组活化凝血因子（rFVIIa，诺其）简介结语,诺其的最初伴有抑制物的血友病,诺其最初的应用领域,用于下列患者群体的出血发作及预防在外科手术过程中或有创操作中的出血凝血因子或的抑制物5 BU的先天性血友病患者预计对注射凝血因子或凝血因子，具有高记忆应答的先天性血友病患者获得性血友病患者先天性F缺乏症患者具有GP b-a和/或HLA抗体和既往或现在对血小板输注无效或不佳的血小板无力症患者,诺其的现在危急出血处理,Elad Aharon,诺其目前已广泛应用于 多种原因所致的危急出血,科室心脏外科脊柱外科矫形外科神经外科创伤科肝胆外科神经内科妇产科消化科血液科重症医学科急诊科,疾病术后出血创伤/创伤性颅脑损伤肝移植/肝切除终末期肝病、应激性溃疡颅内出血产后出血消化道出血血小板抵抗性血小板缺乏登革热出血药物诱发的出血,rFVIIa用于危急出血治疗指南产后出血,产后出血临床处理指南美国妇产科医师协会Obstetrics and Gynaecology 2006;108:1039-1047.rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南欧洲Critical Care 2006;10(4):R120.rFa用于产后大出血治疗指南澳大利亚和新西兰Austrilian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2008;48:12-16. rFa用于产后大出血治疗现行方案法国AFSSAPS. Protocol of Temporary Use (Protocoles thrapeutiques temporaires, PTT): rFVIIa (NovoSeven) in postpartum haemorrhage 2008.rFa治疗产后大出血建议指南英国Obstetrics and Gynecology International 2009.产后出血和胎盘滞留的处理指南WHO诺其用于产后大出血治疗指南芬兰赫尔辛基大学医学院,rFVIIa用于危急出血治疗指南心脏手术出血,心胸外科手术rFVIIa应用指南美国南卡罗莱纳州医科大学MUSC Guidelines for the Off-label Use of Factor VIIa (rFVIIa) in Cardiothoracic (CT) Surgery Patients 2006. rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南欧洲Critical Care 2006;10(4):R120.rFVIIa在体外转流心脏手术中的角色加拿大共识会议学报CAN J ANESTH 2007;54:7.血液保护临床应用指南更新（2011年）美国胸外科医师协会及心血管麻醉科医师协会Ann Thorac Surg 2011;91:944-82.,rFVIIa用于危急出血治疗指南药物诱发的出血,维生素K拮抗剂管理临床指南美国胸科医师协会Pharmacology and Management of the Vitamin K Antagonists: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.,rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南欧洲,*Recommendations on the use of recombinant activated factor VII as an adjunctive treatment for massive bleeding a European perspective.,2000年，美国和以色列军方率先将诺其用于创伤出血救治,rFVIIa用于危急出血治疗指南创伤,rFa用于难治性出血治疗指南以色列多学科工作组Journal of Thrombosis and Haemostasis 2005;3:640-7.大量输血指南澳大利亚利物浦医院MINERVA ANESTESIOLOGICA. 2005;71:281-9.rFVIIa辅助治疗大出血推荐指南欧洲Critical Care 2006;10(4):R120.严重创伤后出血处理指南欧洲Critical Care 2007, 11:R17.严重创伤后出血处理指南欧洲（2010，更新版）Critical Care 2010,14: R52.,Slide No. 56 Footer ,rFVIIa用于难治性出血治疗指南以色列多学科工作组,使用指征及时机任何具有抢救价值的、对外科止血及输血无反应的难治性出血患者，传统治疗止血失败后，尽早注射rFa推荐用法首剂100140 g/kg，如果仍存在大出血且持续超过1520分钟考虑再次应用100 g/kg的额外剂量如果注射总剂量超过200 g/kg后效果仍不理想，重新评价rFa给药前提，且在应用第三次剂量前必须予以纠正,Journal of Thrombosis and Haemostasis 3: 640-7.,大量输血指南澳大利亚利物浦医院,MINERVA ANESTESIOLOGICA, 2005;71:281-9.,严重创伤出血处理指南欧洲（2007）,Recommendation 24We suggest that the use of recombinant activated coagulation factor VII (rFVIIa) be considered if major bleeding in blunt trauma persists despite standard attempts to control bleeding and best-practice use of blood components. We suggest an initial dose of 200 g/kg followed by two doses of 100 g/kg administered at 1 and 3 hours following the first dose (grade 2C).,Slide No. 59 Footer ,严重创伤出血处理指南欧洲（2010，更新版）,rFVIIa控制严重创伤患者出血的一项多中心、平行、随机、安慰剂对照、双盲临床研究,277/301名患者，32个中心，8个国家,KD Boffard, B.Riou, B.Warren et al. J.Trauma. 2005;59:8-18,首次给药后48小时RBC需要量， rFVIIa组明显低于安慰剂组,KD Boffard, B.Riou, B.Warren et al. J.Trauma. 2005;59:8-18,首次给药后48小时需要大量输血的患者比例， rFVIIa组明显低于安慰剂组,KD Boffard, B.Riou, B.Warren et al. J.Trauma. 2005;59:8-18,在钝伤组患者中， rFa组RBC需要量减少2.6U，p=0.02；在锐伤组是1.0U。,56%,rFVIIa组ARDS发生率更低两组不良事件发生率相似,KD Boffard, B.Riou, B.Warren et al. J.Trauma. 2005;59:8-18,钝伤患者急诊开颅术前应用rFVIIa纠正凝血病,rFVIIa provides a cost-efficient option to effectively correct coagulopathy in patients with traumatic brain injury undergoing emergent craniotomy. In addition, the use of rFVIIa is associated with decreased transfusion of PRBC and plasma and decreased transfusion-related hospital costs in this population.重组活化凝血因子对于有效纠正创伤性脑损伤行急诊开颅手术患者的凝血病是一个具有成本效益优势的选择。而且，可以减少此类患者的浓缩红细胞和血浆的输注量，减少输血相关的医疗费用。,Carlos V., et al. Recombinant Factor VIIa for the Correction of Coagulopathy Before Emergent Craniotomy in Blunt Trauma Patients. The Journal of Trauma Injury, Infection, and Critical Care 2010(68):348-352.,rFVIIa缩短严重创伤性脑损伤 合并凝血病患者手术干预时间,Deborah M, et al. Recombinant factor VIIa: Decreasing time to intervention in coagulopathic patients with severe traumatic brain injury. J Trauma 2008;64:620-628.,诺其在法国已进入医保目录Official reimbursement guaranteed for indications outside MA,法国卫生部关于诺其 的结论如下：类（可以报销）：诺其的所有获得批准的适应证类（可以报销）：产后出血、心脏外科、胃部手术类（不能报销）：诺其没有临床适应指征归在此类类（可以报销）：创伤、胸腹部和整形外科大手术、辅助循环、人造心脏及腹膜后血肿、获得性Willebrand病和伴有3型Willebrand因子抑制物的 Willebrand病、不伴有抑制物的血友病A和B等,对传统凝血模式的质疑：F及HMWK缺乏的患者aPTT延长，但临床无出血倾向F缺乏，尽管其内源性凝血途径完好，但临床有明显的出血倾向,凝血过程的经典瀑布学说Drugs. 2000(60) 1: 203-237,以细胞为基础的凝血新模型,始动期 扩增期 播散期,Hoffman M et al. Thromb Haemost 2001;85:958-65,以细胞为基础的凝血模型始动期 (Initiation),血管壁损伤，TF暴露，与Fa结合形成TF/Fa复合物，启动凝血过程在TF呈递细胞表面，TF/Fa复合物激活F和FXFXa在细胞表面与FVa结合形成FXa/FVa复合物,Hoffman M et al. Thromb Haemost 2001;85:958-65,以细胞为基础的凝血模型放大期 (Amplification),FXa/FVa复合物激活少量凝血酶原转化为凝血酶少量凝血酶激活FV、F、F和血小板，Fa使F转化为Fa活化的血小板与FVa、 Fa及Fa结合,1. Hoffman M et al. Thromb Haemost 2001;85:958-652. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26(1): 41482.,以细胞为基础的凝血模型播散期 (Thrombin Burst),Fa/Fa复合物在活化血小板表面激活FXFXa与FVa结合，促进大量凝血酶原转化为凝血酶，产生“凝血酶爆发”,1. Hoffman M et al. Thromb Haemost 2001;85:958-652. Monroe DM, Hoffman M. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26(1): 41482.,“凝血酶爆发”的重要作用,使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，形成纤维蛋白凝块激活纤维蛋白稳定因子FXIII，稳定纤维蛋白凝块激活凝血酶活化的纤溶抑制物 (TAFI)， 阻止纤维蛋白凝块早期溶解激活更多的血小板和凝血因子，加速血小板的聚集和黏连，加强凝血过程,凝血酶产生的速度及数量决定了纤维蛋白凝块的强度！,诺其的晶体结构,生理和药理状态的rFVIIa,生理状态下在肝脏合成，是Vit K依赖性糖蛋白，凝血途径启动酶F正常血浆浓度为10.00 nmol/L，F:Fa =100:1TF F/Fa （仅与15%TF结合）F转化为Fa后，凝血活性增强约100倍药理剂量下F+Fa总血浆浓度升高100400倍F:Fa=1:1，Fa的血浆浓度可达251000 nM 与100% TF结合在活化血小板表面直接激活FX,王鸿利.基因重组活化凝血因子VII（rFVIIa）制品的临床应用.血栓与止血学 2004;2(10):90,诺其的作用机制,1. 组织因子依赖途径诺其与血管损伤局部表达的组织因子结合形成TF/Fa复合物，启动并放大正常的凝血过程2. 非组织因子依赖途径药理剂量的诺其在血管损伤局部表达的活化血小板表面直接激活FX，从而可不依赖F和F的作用，加速和加强“凝血酶爆发”，,诺其治疗血友病形成的血凝块,0 g/mL,4.9 g/mL,9.8 g/mL,诺其仅与血管损伤局部的活化血小板结合，促进凝血,Monroe DM, et al. Br J Haematol 1999; 542-547,诺其的药代动力学研究,Pharmacokinetic parameters of rFVIIa show dose independence. Lindley et al. Clin Pharmacol Ther 1994;55:638.,诺其止血，快速、安全,作用局限出血部位不会诱发高