受体阻滞剂在心血管疾病中的应用

-受体阻滞剂在心血管疾病中的应用受体阻滞剂在心血管疾病中的应用 四川省人民医院四川省人民医院 心内科心内科孔洪孔洪肾上腺素能受体亚型的分布与效应肾上腺素能受体亚型的分布与效应（ Cruickshank JM. Eur Heart J 2000, 21(5):354-64 ,2004,25(15)1342-1357）器官器官 主要受体主要受体 生理学效应生理学效应心肌心肌 1 2 刺激收缩，加快心率刺激收缩，加快心率支气管平滑肌支气管平滑肌 2 支气管扩张支气管扩张血管平滑肌血管平滑肌 1 血管收缩血管收缩2 血管收缩血管收缩2 血管扩张血管扩张1 血管扩张（冠状动脉）血管扩张（冠状动脉）甲状腺甲状腺 2 T4 T3转化转化胰腺（胰腺（ -细胞）细胞） 2 胰岛素和糖元分泌胰岛素和糖元分泌血小板血小板 2 聚集聚集脂肪组织脂肪组织 2 抑制脂肪分解抑制脂肪分解2 1 刺激脂肪分解刺激脂肪分解Framingham：心率与死亡率Gillman MW, et al. Am Heart J 1993; 125:1148-1154 心率增快是心血管病危险性的标志心率增快是心血管病危险性的标志大量证据表明大量证据表明 : 心率过快是交感神经系统活性心率过快是交感神经系统活性过高有意义的指标，也是心血管疾病发生、发过高有意义的指标，也是心血管疾病发生、发展和死亡强有力的预测因素；尤其在男性中，展和死亡强有力的预测因素；尤其在男性中，是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素，而是动脉粥样硬化和心血管事件的危险因素，而且也可起到预警作用。且也可起到预警作用。心率过快可引起：心率过快可引起： 胰岛素抵抗胰岛素抵抗 左心室肥厚左心室肥厚 室性心律失常的阈值室性心律失常的阈值 易出现冠脉栓塞易出现冠脉栓塞阻滞剂的药理分类阻滞剂的药理分类英文药名英文药名 中文药名中文药名 亲脂程度亲脂程度 作用受体作用受体 平均口服剂量平均口服剂量非选择性非选择性Propranolol 普萘洛尔普萘洛尔 high 1, 2 40-180mg, bidTimolol 噻吗洛尔噻吗洛尔 high 1, 2 50-40mg, bidSotalol 索他洛尔索他洛尔 low 1, 21选择性选择性Atenolol 阿替洛尔阿替洛尔 low 1 25-100mg, qdBisoprolol 比索洛尔比索洛尔 moderate 1 2.5-10mg, qdMetoprolol 美托洛尔美托洛尔 high 1 50-100mg, qd-bidEsmolol 艾司洛尔艾司洛尔 low 11选择性选择性Carvedilol 卡维地洛卡维地洛 moderate 1 1 2 3.125-50mg, bidLabetalol 柳胺苄心啶柳胺苄心啶 low 1 1 2 200-800mg, bid-受体阻滞剂的药理学差异受体阻滞剂的药理学差异三种主要差异三种主要差异- 心脏选择性（心脏选择性（ 1）- 脂溶性脂溶性- 内在拟交感活性（内在拟交感活性（ ISA）这些差异可表达为死亡率的高低这些差异可表达为死亡率的高低- 亲脂性亲脂性 / 心脏选择性心脏选择性 / 无无 ISA 1选择性受体阻滞剂的优势选择性受体阻滞剂的优势 治疗效益治疗效益 更确切更确切降压降压 /抗心绞痛抗心绞痛 /心肌梗死心肌梗死 /心力衰竭主要靠心力衰竭主要靠 阻滞阻滞1受体受体 不良反应更少见不良反应更少见不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者不影响糖代谢：安全用于合并糖尿病的患者不影响脂代谢不影响脂代谢不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安不增加气道阻力：合并慢支、肺气肿的患者安全性更高全性更高对外周血管阻力影响小对外周血管阻力影响小 亲脂性与长期心脏保护亲脂性与长期心脏保护（一级预防试验）（一级预防试验）试验名称试验名称 药物药物 亲脂性亲脂性 心脏保护心脏保护Coope & Warrender 阿替洛尔阿替洛尔 低低 无无HAPPHY 阿替洛尔阿替洛尔 低低 无无IPPPSH 氧烯洛尔氧烯洛尔 中中 不肯定不肯定MRC 普萘洛尔普萘洛尔 高高 有有MRC-Elderly 阿替洛尔阿替洛尔 低低 无无MAPHY 美托洛尔美托洛尔 中中 有有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J 亲脂性与长期心脏保护亲脂性与长期心脏保护（二级预防试验）（二级预防试验）试验名称试验名称 药物药物 亲脂性亲脂性 心脏保心脏保护护BHAT 普萘洛尔普萘洛尔 高高 有有Hjalmarson et al 美托洛尔美托洛尔 中中 有有Julian et al 索他洛尔索他洛尔 低低 无无Norwegian Study Group 噻吗洛尔噻吗洛尔 中中 有有Olsson et al(五项试验汇总五项试验汇总 ) 美托洛尔美托洛尔 中中 有有Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J 一个好的一个好的 受体阻滞剂受体阻滞剂美托洛尔1选择性 + 脂溶性 内在拟交感活性第一个选择性第一个选择性 1受体阻滞剂受体阻滞剂超过超过 20年的全球临床应用经验年的全球临床应用经验 最多循证医学证据最多循证医学证据J Clin Hypertens (Greenwich). 2005;7(7):409-416. 交感神经系统兴奋RAAS活性肌细胞收缩性心率心肌储备电解质异常细胞因子激活冠脉血流血管收缩抑制-受体阻滞剂 降压护心-受体阻滞剂对运动反应 缺血 心律失常风险 心功能紊乱 杜克大学 Victor Dzau及哈佛医学院 Eugene Braunwald在 1991年首次提出了“Continuum(事件链 )”的概念及理论，提出 “事件链 ”的重要意义在于让人们认识到疾病的发展是一个以危险因素为起始端、逐渐发展的过程Am Heart J 1991;121:1244-63.危险因素（高血压等）动脉粥样硬化冠心病心肌缺血冠脉血栓形成 心肌梗塞 心律失常、猝死心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏病心血管事件链*Am Heart J 1991;121:1244-63. Am Heart J. 1988;116(1Pt2):338-347. 2. Am J Hypertens. 2006;19(4):388-395.Lancet. 1981;2,pp.823-827. 4. J Am Coll Cardiol. 1985;5(6):1428-1437.Eur Heart J. 1985;6(3):190-198. 6. Eur Heart J. 1985;6(3):199-226.Eur Heart J. 1987;8:1056- 1064. 8. Lancet. 2005;366(9497):1622-1632.Lancet. 1993;342:1441-1446. 10. Am Heart J. 2003;146(4):721-728.倍他乐克 降压护心M-FACTMAPHYMERIT-HFMDCCOMMIT/CCS-2LopressorMIAMI贝尔法斯特APSIS哥德堡美托洛尔危险因素（高血压等 ）动脉粥样硬化冠心病心肌缺血冠脉血栓形成 心肌梗塞 心律失常、猝死心室扩张充血性心力衰竭终末期心脏病倍他乐克 拥有广泛的适应症，循证证据贯穿心血管事件链-受体阻滞剂在高血压中的作用受体阻滞剂在高血压中的作用l受体阻滞剂受体阻滞剂 治疗高血压的作用机制治疗高血压的作用机制l受体阻滞剂治疗高血压的临床应用问题受体阻滞剂治疗高血压的临床应用问题l受体阻滞剂在高血压应用的要点受体阻滞剂在高血压应用的要点肥胖高胰岛素血症 交感张力结构性肥厚应激 收缩力 心输出量 = 高血压自动调节 外周阻力内皮衍化因子原发性高血压的致病因素 肾素 血管紧张素 -II受体阻滞剂治疗高血压作用机制受体阻滞剂治疗高血压作用机制 受体阻滞剂受体阻滞剂 通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用，主要降压机制涉及：降压作用，主要降压机制涉及： 降低心排血量降低心排血量 通过减少肾素分泌而抑制通过减少肾素分泌而抑制 RAAS 改善压力感受器的血压调节功能等改善压力感受器的血压调节功能等 受体阻滞剂受体阻滞剂 还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用，通过抑制过度的神经激素和胺的心脏毒性作用，通过抑制过度的神经激素和 RAAS的的激活而发挥全面心血管保护作用激活而发挥全面心血管保护作用 16 受体阻滞剂是降压治疗的受体阻滞剂是降压治疗的 初始用药初始用药和长期维持用药之一和长期维持用药之一 ，可用于单药或，可用于单药或联合治疗联合治疗 肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识 指出： 中国高血压防治指南 2010年修订版 倍他乐克 降压受体阻滞剂有效降压受体阻滞剂有效降压各剂量各剂量 受体阻滞剂受体阻滞剂 24小时降压幅度与其他小时降压幅度与其他降压药相当降压药相当Law MR, et al. BMJ 2003, 326:1427-1431半剂量 标准剂量 双倍剂量-14-12-10-8-6-4-20利尿剂 受体阻滞剂 ACEI ARB CCB收缩压降低幅度-9-8-7-6-5-4-3-2-10ACEI ARB CCB舒张压降低幅度利尿剂 受体阻滞剂MAPHY研究显示，倍他乐克 相比利尿剂能 显著降低高血压患者的死亡风险Am Heart J, 1988, 116(1 Pt 2): 338-347.利尿剂（ N=1625）倍他乐克 （ N=1609）随访年数5 109060030P = 0.028风险降低22%MAPHY研究随访 3234例 4064 岁男性门诊高血压患者。患者被随机分为倍他乐克 组（ 200mg/d）和利尿剂组（噻嗪类 50mg/d或 苄氟噻嗪 5mg/d）。随访平均 4.16年（至少 842天或随访至死亡）倍他乐克 降压累计死亡例数（例）J Cardiac Failure 2002;8:8-14. 倍他乐克 缓释片（ n=871）总死亡121084620 因心衰恶化死亡猝死P=0.0022 P=0.042P=0.0022安慰剂（ n=876）MERIT-HF研究显示，倍他乐克 能 显著降低高血压伴心衰患者 的总死亡、猝死和因心衰恶化导致的死亡MERIT-HF研究该研究是一项双盲、随机、对照研究，入选了欧洲 13个国家和美国的 3991名慢性心力衰竭患者，其中伴高血压的亚组患者 1747名。倍他乐克 缓释片的初始剂量为 12.5/25mg，目标剂量为200mg倍他乐克 降压51%年发生率（%）49%39%受体阻滞剂受体阻滞剂 临床降压适应症和选择（临床降压适应症和选择（ 1） 受体阻滞剂受体阻滞剂 是高血压患者的初始及长期使用的降压治疗药物之一，是高血压患者的初始及长期使用的降压治疗药物之一，可单独使用或与其他类别降压药物联合使用可单独使用或与其他类别降压药物联合使用 （ 类，类， A级）级） 无并发症的高血压患者，应按照个体化原则选择降压药物。一般来说无并发症的高血压患者，应按照个体化原则选择降压药物。一般来说，年轻高血压患者可积极考虑，年轻高血压患者可积极考虑 受体阻滞剂受体阻滞剂（ 类，类， C级）级） 建议选用无内在拟交感活性、对建议选用无内在拟交感活性、对 1-受体选择性较高的受体选择性较高的 受体阻滞剂受体阻滞剂如如 倍他乐克倍他乐克 或兼有或兼有 -受体阻滞扩血管作用的药物。这些药物对糖代谢受体阻滞扩血管作用的药物。这些药物对糖代谢、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等的不利影响相对较小、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等的不利影响相对较小，可以较安全地应用于合并有糖尿病、慢性阻塞性肺病（，可以较安全地应用于合并有糖尿病、慢性阻塞性肺病（ COPD）或外）或外周血管疾病的高血压患者（周血管疾病的高血压患者（ a 类，类， C级）级） 受体阻滞剂受体阻滞剂 临床应用适应症和选择（临床应用适应症和选择（ 2） 对合并以下疾病或情况的高血压患者，应优先使用对合并以下疾病或情况的高血压患者，应优先使用 受体受体阻滞剂阻滞剂 快速心律失常如窦性心动过速、心房颤动（快速心律失常如窦性心动过速、心房颤动（ I类，类， C级）级） 冠心病如心绞痛、心肌梗死后（冠心病如心绞痛、心肌梗死后（ 类，类， A级）级） 慢性心力衰竭（慢性心力衰竭（ 类，类， A级）级） 交感神经活性增高如高血压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧交感神经活性增高如高血压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧张等精神压力增加的患者、围手术期高血压、高循环动力状态如张等精神压力增加的患者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者（甲状腺功能亢进的患者（ a 类类 , C级）级） 受体阻滞剂受体阻滞剂 临床应用适应症和选择（临床应用适应症和选择（ 3） 受体阻滞剂与长效二氢吡啶类受体阻滞剂与长效二氢吡啶类 CCB合用，是目前推荐的合用，是目前推荐的降压药物联合方案之一降压药物联合方案之一 高血压合并冠心病的患者应联合使用高血压合并冠心病的患者应联合使用 受体阻滞剂和受体阻滞剂和 ACEI（或（或 ARB） 高血压合并慢性心力衰竭的患者通常应联合使用高血压合并慢性心力衰竭的患者通常应联合使用 受体阻受体阻滞剂、利尿剂和滞剂、利尿剂和 ACEI（或（或 ARB）（）（ 类，类， A级）级） 受体阻滞剂受体阻滞剂 临床应用适应症和选择（临床应用适应症和选择（ 4） 糖尿病不是糖尿病不是 受体阻滞剂的禁忌症受体阻滞剂的禁忌症 高血压合并糖尿病时发生心血管病事件的危险性显著增高高血压合并糖尿病时发生心血管病事件的危险性显著增高，使用，使用 受体阻滞剂的得益明显超过风险受体阻滞剂的得益明显超过风险 涉及糖、脂代谢的主要是涉及糖、脂代谢的主要是 2受体，应采用高选择性的受体，应采用高选择性的 1受体阻滞剂或兼有受体阻滞剂或兼有 受体阻滞扩血管作用的受体阻滞扩血管作用的 受体阻滞剂受体阻滞剂降降 压药压药 的用的用 药药 原原 则则 AB/CD 规则规则（英国高血（英国高血 压压 学会学会 BHS2004）80kg, 50mg, bid缓释琥珀酸缓释琥珀酸美托洛尔美托洛尔 12.5-25mg, qd 200mg, qd酒石酸美托酒石酸美托洛尔洛尔 6 .25mg, bid-tid 50mg, bid-tid 受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识受体阻滞剂在心血管疾病临床应用的中国专家共识心衰加重时的处理心衰加重时的处理 慢性心衰发生急性加重时应注意鉴别是否与慢性心衰发生急性加重时应注意鉴别是否与 受体阻滞剂的应受体阻滞剂的应用相关用相关 心衰加重如与心衰加重如与 受体阻滞剂应用有关，常发生在启用或剂量调受体阻滞剂应用有关，常发生在启用或剂量调整时：整时： 如在用药期间心衰有轻至中度加重，首先应加大利尿剂和如在用药期间心衰有轻至中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以稳定临床状况，仍可继续使用用量，以稳定临床状况，仍可继续使用 受体阻滞剂受体阻滞剂 如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用 受体阻滞剂，待受体阻滞剂，待临床状况稳定后，再加量或继续用临床状况稳定后，再加量或继续用 受体阻滞剂，否则将增受体阻滞剂，否则将增加死亡率加死亡率 应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著恶化。必要时应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著恶化。必要时可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较 受体激动受体激动剂更合适，因后者的作用可被剂更合适，因后者的作用可被 受体阻滞剂所拮抗受体阻滞剂所拮抗慢性心力衰竭诊断治疗指南 . 中华心血管病杂志 . 2007;35(12） :1076-95 52您需要给患者的建议您需要给患者的建议 解释预期获益解释预期获益 症状改善很慢，通常需要症状改善很慢，通常需要 3-6个月或更长一段时间个月或更长一段时间 在起始用药在起始用药 /增量时可能出现暂时症状恶化增量时可能出现暂时症状恶化 未征得医生同意不要擅自停药，坚持随访，逐步加倍药物剂未征得医生同意不要擅自停药，坚持随访，逐步加倍药物剂量量 及时检查以便早期治疗症状恶化：自测体重及时检查以便早期治疗症状恶化：自测体重 （ 晨醒后晨醒后 ， 穿衣穿衣前，前， 排泄后排泄后 ， 吃饭前吃饭前 ） ， 3天内体重增加天内体重增加 2 kg者，增加者，增加利尿剂剂量利尿剂剂量53受体阻滞剂抗心律失常的临床应受体阻滞剂抗心律失常的临床应 用用 受体阻滞剂治疗心律失常的现状及机制受体阻滞剂治疗心律失常的现状及机制 受体阻滞剂抗心律失常的具体临床应用受体阻滞剂抗心律失常的具体临床应用 受体阻滞剂预防猝死受体阻滞剂预防猝死 受体阻滞剂在心律失常应用的要点受体阻滞剂在心律失常应用的要点应有的地位应有的地位 受体阻滞剂：一线用药和基础用药受体阻滞剂：一线用药和基础用药 如急性心肌缺血如急性心肌缺血 心衰心衰 高血压高血压 肥厚梗阻型心肌病等肥厚梗阻型心肌病等 减少心血管事件、降低总死亡率减少心血管事件、降低总死亡率55应用的现状应用的现状受体阻滞剂在心律失常中的应用尚没有到位，受体阻滞剂在心律失常中的应用尚没有到位，表现在：表现在： 认为是认为是 “业余业余 ”抗心律失常药物抗心律失常药物 将其作为二线用药将其作为二线用药 使用剂量不足使用剂量不足56受体阻滞剂抗心律失常机制受体阻滞剂抗心律失常机制一、一、 广泛的心肌细胞离子通道广泛的心肌细胞离子通道二、二、 中枢抗心律失常作用中枢抗心律失常作用 亲脂性亲脂性 受体阻滞剂（如受体阻滞剂（如 倍他乐克倍他乐克 ）能有效通过血脑屏障进入中枢）能有效通过血脑屏障进入中枢 阻断中枢阻断中枢 受体，降低交感神经张力，增加心脏迷走神经的兴奋性受体，降低交感神经张力，增加心脏迷走神经的兴奋性三、三、 抗室颤、降低猝死的作用抗室颤、降低猝死的作用 目前目前 唯一唯一 证实可降低心源性猝死的药物证实可降低心源性猝死的药物四、四、 抑制交感过度兴奋时的特殊作用