特发性矮小与生长激素的应用.ppt

生长激素应用历史 特发性矮小 矮小患儿的评估 特发性矮小的诊断治疗 小结 生长激素应用历史 提取1940s末应用于人1958年应用于极有限的人群 严重GH缺乏 量少 每个小孩每晚一个垂体 极大变化1980s Creutzfeldt Jakobdisease确定可经脑组织传染 重组hGH的商业化提供 美国和欧洲批准的GH适应症 儿童Growthhormonedeficiency E 1985Chronickidneydisease 肾移植前 USA1993 EMEA1995 Turnersyndrome E Small for gestationalageinfantswhofailtocatchuptothenormalgrowthpercentiles USA2001 2岁 EMEA2003 4岁 Prader Willisyndrome E 2006Idiopathicshortstature2003SHOXgenehaploinsufficiency E Noonansyndrome 成人Growthhormonedeficiency E HIV AIDSwastingShortbowelsyndrome theUSFoodandDrugAdministration FDA theEuropeanAgencyfortheEvaluationofMedicinalProducts EMEA 矮小的处理GH治疗剂量 1mg 3U 病种 g kg dmg kg WU kg WGHD儿童25 500 17 0 350 5 1青春期25 1000 17 0 70 5 2成人6 250 02 0 170 06 0 5Turner综合征500 351SGA50 700 35 0 491 1 5ISS 0 30 0 370 9 1 1Prader Willi综合征35 500 245 0 350 7 1慢性肾功能不全500 351 2008年5月批准Genotropin的ISS剂量可达0 47mg kg wk hGH的作用 儿童 促进线性生长最主要预防低血糖垂体功能低下 lean fat比值Prader Villi综合征 很少 局部反应水钠储留 水肿特发性颅内压升高1 1000青春期前男性乳房发育关节痛脊柱侧凸 扁桃体增生 视乳头水肿和股骨头骨骺脱位降低胰岛素敏感性GH停止后INS敏感性恢复正常 远期代谢影响未明确SGA 猝死PWS严重肥胖患儿 与GH关系未定肿瘤的发生 复发无肯定依据活动中肿瘤禁用 GH不良反应 GH风险 在无其他风险因子的情况下 没有证据表明长期GH治疗会增加下述疾病发生的风险 白血病 颅内肿瘤的复发 股骨头骨骺滑脱 糖尿病 特发性矮小 特发性矮小 IDIOPATHICSHORTSTATURE ISSNon GH deficientshortstature 目前FDA批准 GH治疗适应症中争议最大 特发性矮小生长特点 大多数身高稍低于正常范围少数生长似GHD ISS诊断和治疗 ISS诊断和治疗的国际共识 2007年10月17 20日 CohenP etal JClinEndocrinolMetab 2008 93 4210 4217 苏喆 译 中华内分泌代谢杂志 2009 25 1 100 102 特发性矮小定义 身高 X 2SD无全身性 内分泌 营养性疾病或染色体异常等状况出生体重和生长激素 GH 水平正常 未被包括的人群身高 2SD THt校正身高 2SD 体质性生长和青春期延迟 CDGP 家族性身材矮小 5岁女孩Ht106cm 1SD 父182cm 母164cm THt166 5cm 1 2SD THt校正HtSDS 2 2SD 生长曲线参照 WHO建议5岁以下儿童可选用他们最近公布的生长曲线进行评估 2003 5岁以上儿童最好选用各种族专用的生长量表中国0 18岁儿童青少年生长发育评价标准 2008 http www who int childgrowth en ISS病因 发病率 aheterogeneousgroupofchildrenwhoseshortstaturecannotbeexplainedbyadefinedpathologicprocess 占矮小儿童60 80 病因 排除性诊断 随分子生物学诊断的发展 一部分ISS可被明确诊断 基因 GH IGF轴 脱离ISS的诊断 ISS分类 生长学指标 是否达遗传靶身高是矮小家族史不 低于THt范围 骨龄是否落后是可能生长发育延迟 预测较高不是 遗传靶身高THt计算Tanner计算法父母身高的平均值 6 5 cm 精确计算法 校正后的靶身高SDS 0 72 父母身高SDS的平均值靶身高范围的低限 校正的靶身高 1 6SDS Tanner计算法和精确计算法THt结果比较 矮小患儿的评估 矮小儿童的评估详细病史 起病时间出生史出生体重 SGA 窒息 甲低 GHD 既往病史和手术 外伤史系统询问发育史家族史及社会精神方面家族成员身高 受虐 营养情况过敏史生长记录患儿及其父母对身材矮小的看法和关注程度 矮小儿童的体检内容 1 外形面容异常 肢体比例 指距 坐高 上下部量 头围 4岁内 慢性病特征青春发育期出牙或其他中线缺陷甲状腺检查呼吸系统胸廓畸形 慢性肺部疾病的体征 哮喘 囊性纤维化 矮小儿童的体检内容 1 心血管系统先心的体征 高血压 心功能不全体征腹部肝大 脾大 腹部包块 腹水肾脏尿排出量中枢神经系统视力 视野 眼球震颤 眼底 脑积水体征 局部体征 矮小儿童的检查项目 1 一般非内分泌筛查全血细胞检查 血沉 CRP 电解质 肝酶 血脂尿液分析 PH 比重 染色体核型 女孩 外生殖器异常矮小男孩 骨龄骨骼检查 扫描 软骨 骨 干骺发育不全内分泌检测甲状腺功能肾上腺皮质功能 Ca P PTH VitD必要时 矮小儿童的检查项目 2 GH轴检测血IGF 1 IGFBP 3 3岁 进一步检查GH激发试验神经 视光学检查脑CT MRI 垂体 ISS 基因检测Noonan综合征 部分骨发育不全 PWS 粘多糖病疑SHOX单倍剂量不足 诊断特发性矮小后的治疗 ISS的治疗 1 决定因素ISS儿童的社会心理状态父母和社会对身材矮小的看法和关注程度 ISS的社会心理后果矮小可能是社会心理问题的危险因素 社会不成熟性 幼稚化 自我认同感低易受到不良少年的攻击但心理病理罕见 ISS的治疗 2 伦理原则儿童利益于首位 全面权衡ISS的诊断和治疗应该需要儿科内分泌医生的认同 治疗的决定应有证据支持患儿的兴趣是最主要的考虑点促生长治疗是有效的 但需要考虑风险和利益以及包括咨询在内的其他治疗方案治疗中必须长期持续的评价有效性和安全性以及更细节的问题治疗后预计身高获得值和临床结果的多变性需明确与家属沟通 ISS的治疗 3 治疗目标治疗的初级目标是达到正常成人身高次级目标是接近儿童期正常身高 ISS患儿GH治疗的指征 FDA 2003 6 3 批准GH治疗ISS的指征 无GHD排除需要其他治疗的导致生长障碍的原因排除导致矮身材的其他原因 如骨骼发育不良 综合征 以及全身性疾病身高低于同性别年龄的 2 25SD骨骺未闭其生长速率使得成年身高不可能达正常范围 ISS治疗的指征 共识 生长学指标身高界限低于给定性别 给定年龄 给定人群的平均身高的 2SDS至 3SDS治疗开始的年龄建议 岁生化指标无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗心理学指标权衡矮小的程度和患儿的处理能力 ISS患儿GH治疗的替代措施 ISS患儿GH治疗的替代措施 同化作用的类固醇 氧雄龙 睾酮CDGP 身高大于 2 5SDS 轻中度矮 男性患儿 睾酮最为适合IGF I缺乏关于有效性和安全性的资料GnRH类似物至少使用3年与GH联用可能有一定效果芳香化酶抑制剂联用GH至少2年可延缓骨龄进展并改善预期成年身高 但仍需进行长期随访心理咨询 GH于ISS的促生长及改善成年身高的疗效 随机试验1 2 3 英国青春期前 矮小女孩GH治疗组n 7 8 07 0 48 y30lU m2 w s c疗程6 2y 5 5 6 5 不治疗随机对照组n 6未取得同意的未治疗组n 20随诊至接近成年身高 随机试验1 Table1 Mean SD ofinltlal pubertal andflnalheightvariablesforgrowth hormone control andnon consentgroups NAHGH组较对照组增加7 5cm 较未随机组增加6cm 成年身高与靶身高成年身高与治疗开始的预测成年身高 随机试验1 结论 8个ISS女孩GH治疗6 2年至接近成年身高 16 4岁 Ht从 2 52SD 1 14SDNAH较对照组增加7 5cm不影响青春期各期的发动 PHV发生的年龄和幅度 随机试验1 1988 1999对象围青春期男孩53 女孩159 16yr Ht PAH 2 5SD 治疗组GH 0 074mg kg 0 222U 4 6 1 6 y 对照组安慰剂sc每周3次 4 1 1 7 y直至NAH 年GV 1 5cm 随机试验2 TABLE1 Clinicalcharacteristicsofpatientsatinitiationoftreatmentandatlastobservation 随机试验2 GH治疗组安慰剂组 随机试验2 GH治疗组安慰剂组 随机试验2 随机试验2 安全性监测 随机试验2 结论 随机 双盲 安慰剂对照研究明确GH能改善围青春期ISS儿童的成年身高提供GH治疗所改善的成年身高的数值估计与风险 利益评估 随机试验2 GH治疗ISS的随机对照研究1988 1999瑞典随机 对照 长期 多中心 7 2SDNGHD年龄 骨龄 女孩8 13yr 11yr 男孩10 15yr 13yr 146例随机分组GH治疗 33 g kg d 0 1U kg d N 50 67 g kg d 0 2U kg d N 49对照组不治疗N 47 CA BA 3yr 随机试验3 GH治疗ISS的随机对照研究 GH治疗 随诊直至FH反应疗效的生长指标FH FHSDSgaininheightSDS FHSDS HtSDS 治疗开始 diffMPHSDS FHSDS MPHSDS MPHSDS father sheightSDS mother sheightSDS 1 61 随机试验1 TABLE1 Subjectcharacteristicsatbirth atstudystart andatFHofISSpopulations 随机试验3 TABLE2 OutcomeresultsatFHofISSpopulations 随机试验3 结论 GH治疗显著改善ISS的成年身高 并且剂量依赖性身高获得平均1 3SD 8cm 范围较宽0 3SD对照组仅为0 2SDS 随机试验3 GH近期疗效的判断 GH治疗反应的评定 提示GH治疗第一年成功反应的短期生长学特征 heightSDS 0 3 0 5第一年身高速率增加 3cm 年或HVSDS 1根据治疗剂量利用数学模型可以预估GH治疗反应血清IGF 1测定可用于评估GH治疗的有效性 安全性和患儿的顺从性 并可据此调整GH用量 中山一院12例青春前期ISS儿童GH 1 1U kg w 治疗的近期疗效 苏喆 中华内分泌代谢杂志 2008 24 3 239 GH治疗的剂量调整策略 根据体重 选择和调节剂量根据治疗反应 调节剂量ISS治疗剂量FDA批准的剂量范围 0 3 0 37mg kg wk 0 9 1 1U kg w 2008年5月批准Genotropin的ISS剂量可达0 47mg kg wk2 1 4U kg w 生长预测模型 未来的剂量调整工具血清IGF I水平的测定有助于评价依从性和GH敏感性 以及监测安全性 IGF I 2 5SDS要考虑减少剂量 GH治疗ISS的安全性和有效性的监测 每3 6个月监测高度 体重 青春期发育及不良反应体格检查有无脊柱侧弯 扁桃体肥大 视乳头水肿和股骨头滑脱治疗一年后通过计算身高速度SDS和身高SDS变化值评价治疗反应定期监测青春期发育阶段和骨龄 重新评估预测身高 考虑是否需要加入措施调整青春发育速度血清IGF I监测可用于评价GH治疗的有效性 安全性和依从性 可以有助于剂量调整 GH治疗低反应 GH治疗第一年低反应生长速率SDS 1或身高SDS变化值 0 3 0 5 取决于年龄 新出现的治疗低反应评价工具预测模型特定年龄或特定性别的GH反应图表处理在保证依从性的情况下 GH治疗反应低 则应考虑增加剂量增加剂量后治疗1 2年后 生长速率仍不足则应停止使用GH ISS 加用青春期调节剂 ISS患儿青春期开始若预测身高低于 2 0SDS 可考虑加用GnRH类似物 男性患儿也可选用芳香酶抑制剂青春期调节剂的潜在问题缺乏长期有效性和安全性的研究数据青春期延迟对机体和心理发育的影响也是未知的 GH治疗的疗程 观念一ISS达到接近成人身高后应停药 即生长速率16岁 女孩骨龄 14岁观念二ISS达正常成人身高范围内 2SDS 可终止治疗其他影响疗程的因素患者家属的满意度进一步治疗的花费利益分析其他原因 成人身高SDS成人身高SDS 治疗开始时身高SDS成人身高 预测身高成人身高 靶身高 GH远期疗效的判断 GH治疗的副作用 ISS患儿GH治疗的可能的副作用与其他GH治疗适应症所遇到的副作用是一致的 但发生的频率更小目前尚无长期副作用的报道治疗后安全性监测推荐集中在肿瘤发生率和代谢