RA的目标治疗及分层管理

RA的目标治疗及分层管理,西安杨森医学部,内部资料，严禁翻印及对外传播，如需公开使用，请遵循公司相关规定,1.RA的治疗目标包含三个层次，临床缓解、影像学进展以及功能2.RA治疗目标确定的证据基础，传统药物的疗效以及不足3.影像学进展的重要性，生物制剂对于影像学和功能的疗效4.分层管理RA患者的重要性5.如何分层RA患者进行不同的药物治疗,幻灯内容简介,如何确立我们治疗RA目标？,RA的疾病进展包括三个方面,RA的疾病进展包括三个方面：炎症、影像学、功能,Emery P, et al.Rheumatology 2008;47:392-398.,明确RA治疗的目标,van der Heijde.Ann Rheum Dis. 2001 Nov;60 Suppl 3:iii47-50.,RA治疗的缓解应包括三个层次,ACR/DAS标准、正常的急性期反应、无临床上的滑膜炎,结构损伤无进展,回归社会正常生活,临床缓解是RA治疗的基础目标,实现临床意义上的缓解仅是RA治疗中的最基础的目标,2013EULAR指南指出，大量证据已经证实了更深层次缓解的价值控制RA指征和症状最大限度改善功能阻止结构损伤的进展2,1.Felson DT et al. American College of Rheumatology/European League against Rheumatism provisional definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials. Ann Rheum Dis 2011;70:404-413.2.Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2013;0:118.,SDAI （简化的疾病活动性指数）,CDAI = SJC + TJC + PGA + EGA,DAS28 = 0.56*(TJC28) + 0.28*(SJC28) + 0.70*lnESR + 0.014*GA,DAS28评分,SDAI = SJC + TJC + PGA + EGA + CRP,CDAI （临床疾病活动性指数）,临床常用疾病活动度评估方法,RA的影像学不断进展造成功能丧失,RA影像学进展与残疾水平之间的相关性随着RA病程的延长而增加,Scott DL et al. The links between joint damage and disability in rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2000 Feb;39(2):122-32.,影像学缓解应成为RA治疗重要目标,临床缓解的患者仍存在影像学上的滑膜炎，并与不良结局相关实现RA长期疾病控制的关键在于在影像学水平实现对于炎症迅速且持续的控制2,RA患者右足滑膜炎 (临床表现正常)1A&B: 造影剂注前(A)后(B), 轴向T1加权MRI, 注射造影剂后增强，提示滑膜炎C:第2跖趾关节超声可见滑膜炎样改变,1.Szkudlarek M et al. Ultrasonography of the metatarsophalangeal joints in rheumatoid arthritis: comparison with magnetic resonance imaging, conventional radiography, and clinical examination. Arthritis Rheum. 2004 Jul;50(7):2103-122.Wakefield RJ et al. After treat-to-target: can a targeted ultrasound initiative improve RA outcomes? Ann Rheum Dis. 2012 Jun;71(6):799-803.,RA治疗应尽力实现关节功能恢复,阻止残疾是RA治疗的终极目标,临床炎症表现早期功能,影像学滑膜炎骨破坏,van der Heijde D.Radiographic progression in rheumatoid arthritis: does it reflect outcome? Does it reflect treatment?Ann Rheum Dis. 2001 Nov;60 Suppl 3:iii47-50.,小结,传统DMARDs能实现治疗目标吗？,传统DMARDs治疗RA可达临床缓解,临床缓解率,治疗时间,*定义为DAS1.6,ERAS研究早期RA患者，n=704；治疗方案：传统DMARD单药单药序贯DMARDs联合,结果：传统DMARDs治疗RA, 5年内持续临床缓解率为11%, 约为第5年缓解率的一半,Jayakumar K et al. Sustained clinical remission in rheumatoid arthritis: prevalence and prognostic factors in an inception cohort of patients treated with conventional DMARDS. Rheumatology (Oxford). 2012 Jan;51(1):169-75.,DMARDs治疗很少实现影像学缓解,Cohen G et al. Ann Rheum Dis. 2007 Mar;66(3):358-63.,法国一项5年的前瞻性队列研究，入组191名早期RA患者结果： 传统DMARDs治疗持续缓解的患者中仍有16.7%出现影像学损伤进展,Molenaar et al. Progression of radiologic damage in patients with rheumatoid arthritis in clinical remission. Arthritis Rheum 2004;50:36-42.,2年的前瞻性队列研究，纳入187名临床缓解至少6个月的患者传统DMARDs治疗后长期缓解的患者中有15%出现关节损伤,2年随访中持续临床缓解(n=93)与病情恶化(n=86)的RA患者关节损伤进展分数,DMARDs治疗难以阻止残疾的发生,小结,传统DMARDs,传统DMARDs ？,传统DMARDs？,如何实现影像学缓解？,生物制剂是重要的RA治疗药物,1线治疗未达标 + 高不良预后因素时，加用生物制剂1线治疗未达标+ 低不良预后因素时，也可选用生物制剂,Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 2013;0:118.,-2013EULAR指南,生物制剂显著增加临床缓解率,Smolen JS, et al. Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis. 2009 Jun;68(6):823-7.,*p0.001n = 1049,*,*,缓解的患者（%）,RA病程3年、未用过MTX的患者随机分为MTX+安慰剂和MTX+英夫利西单抗组。缓解标准：SDAI3.3，治疗至46周。,5年: 115/508 名患者,46%,生物制剂的无药物缓解，重新给药仍可缓解,51%,无药物缓解(中位时间23 个月),3%,失去随访,74%,临床缓解(3-6 个月后),21%,DAS 2.4,2%,DAS 2.4,4%,失去随访,重新给药(DAS 1.6),无药物缓解,ACPA+ 是最主要的预测因子 (OR 5.3, p0.05),95% 的患者疾病活动度较低,Klarenbeek N et al. Discontinuing treatment in patients with rheumatoid arthritis in sustained clinical remission: exploratory analyses from the BeSt study. Ann Rheum Dis 2011;70:315-319.,BeSt研究,生物制剂降低RA活动度、抑制滑膜炎与关节侵蚀,Quinn MA, et al. Very early treatment with infliximab in addition to methotrexate in early poor prognosis rheumatoid arthritis reduces MRI synovitis and damage with sustained benefit after infliximab withdrawal; results from a double blind placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2005;52:27-35.,生物制剂抑制RA影像学进展优于MTX,*p0.001,MTX+安慰剂(n=88),英夫利西单抗3mg/kg 每8周一次(n=88),英夫利西单抗3mg/kg 每4周一次(n=86),vdH-s评分相对于基线的变化均值,*,*,*,*,Week 30: Maini et al Lancet 1999;4;354(9194):1932-9Week 54: Lipsky et al N Engl J Med. 2000;30;343(22):1594-602Week 102: Maini et al Arthritis Rheum. 2004;50(4):1051-65,ATTRACT研究,生物制剂抑制早期RA影像学进展,Breedveld FC et al. Infliximab in active early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2004;63:149-55.,生物制剂对不同活动度RA患者的影像学进展,Smolen JS et al. Radiographic changes in rheumatoid arthritis patients attaining different disease activity states with methotrexate monotherapy and infliximab plus methotrexate: the impacts of remission and tumour necrosis factor blockade. Ann Rheum Dis 2009;68:8237.,如何达到RA治疗的终极目标,Adapted from Leirisalo-Repo et al. ACR 2008. Abstract 1000.,早期RA患者联合IFX治疗显著降低2年内的工作残疾,生物制剂可以减少残疾,芬兰的随机、双盲、多中心、平行对照试验（ NEO-RACo 研究）未经治疗的早期活动性RA患者(n=100)使用传统DMARDs三联+激素治疗，第4-26周分别加用IFX或安慰剂,Aletaha D et al. Rheumatoid arthritis joint progression in sustained remission is determined by disease activity levels preceding the period of radiographic assessment. Arthritis Rheumatism 2009;60:1242-9,达到缓解的时间越快，维持缓解时间越长，结构破坏进展的程度越小,持续缓解可有效预防结构破坏,第2年的影像学进展均值,第2年的影像学进展,第1年内缓解持续时间,3个月6个月9个月,患者累计百分比,国际多中心、随机、双盲、活性药物对照试验(PREMIER 研究)早期活动性RA患者(n=799)随机接受生物制剂+MTX、MTX单药或生物制剂单药治疗,生物制剂预防残疾的间接证据,过去5年接受抗TNF治疗和MTX治疗的RA患者每年收入增长情况(p0.05)抗TNF治疗组(n=1848): 2.8% (CI: 1.9% 3.6%) MTX治疗组(n=1866): 0.6% (CI: -0.2% 1.4%),Bergman MJ, et al. ACR 2013. Abstract 2237.,数据源自美国OptumInsight数据库(1998-2011年)确诊RA的成年患者分为抗TNF治疗组(联合或不联合MTX，n=1848)与MTX单药组(n=1866)，分析过去5年收入情况,小结,生物制剂,生物制剂,生物制剂,坚持生物制剂长期治疗，持续缓解,目标治疗新概念：,RA患者的分层治疗-中高疾病活动度且伴预后不良因素患者的治疗策略,RA患者应尽早接受治疗,RA的早期诊断和治疗1临床需要密切随访（tight control ）= 定期的根据病情调整用药方案2伴有不良因素的患者尽早启动强化治疗3,1 Emery P and Seto Y. Clin Exp Rheumatol 2003;21:S191-S194. 2 Grigor et al. Lancet 2004;364:263.3 American College of Rheumatology. Arthritis Rheum 2002;46:328.,早期临床缓解= 更少的疾病进展 更少的残疾 更少的并发症 提高劳动生产力,ACR治疗推荐更体现精准和分层治疗,Arthritis Care & Research,2012, pp 625639,预后不良因素包括：功能受限（HAQ评分或相似评价工具），关节外表现（如风湿结节，风湿性血管炎，Felty综合症），类风湿因子或抗CCP阳性，骨侵蚀,早期出现影像学进展的患者的预后更差,Dirven et al. abstract. AC