《中国慢性乙型肝炎防治指南》版更新要点2015

慢性乙型肝炎防治指南 (2015年版)要点更新,新流行病学数字，看到成就，更看到挑战,20亿人曾感染HBV， 2.4亿为慢性HBV感染者，每年约有65 万人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 2014 年全国129 岁人群乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，14 岁、514 岁和1529 岁人群HBsAg 流行率分别为0.32%、0.94%和4.38%,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南,新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群,新指南卷首语：全面考虑个体化治疗,本指南旨在帮助临床医生在慢性乙型肝炎诊断、预防和抗病毒治疗中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。,因此，临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南,新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群,新增术语,乙型肝炎康复,既往有急性或慢性乙型肝炎病史，HBsAg 阴性，HBsAb 阳性或阴性，抗-HBc 阳性，HBV DNA 低于最低检测限，ALT 在正常范围,慢性乙型肝炎急性发作,临床治愈,ALT升至正常上限10倍以上,持续病毒学应答且HBsAg 阴转或伴有抗-HBs 阳转、ALT 正常、肝组织学轻微或无病变,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,新治疗目标：临床治愈,治疗目标：最大限度地长期抑制HBV 复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善,HBeAg 阳性与HBeAg 阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg 血清学转换,HBeAg 阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT 复常，并伴有HBeAg 血清学转换；HBeAg 阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常,如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA 检测不到),基本,理想,治疗终点,满意,慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）,如何临床治愈 重新认识患者,哪些人群更容易实现临床治愈？,哪些人群更容易实现停药？,哪些人群更容易实现停药后不复发？,哪些人群更易实现s抗原转阴？,EFFORT研究1：基线ALT2ULN，HBV DNA9log copies/ml且24周HBV DNA300copies/ml, 改用TDF或加用ADV治疗118,142(A1)”,推荐意见5,推荐意见6,一部崭新的慢乙肝患者临床管理指南,新在强调个体化治疗大趋势新的治疗目标叫临床治愈新增中国数据，服务中国患者新的关注，给予特殊人群,新指南充分肯定了优化治疗的价值和意义,研究1表明，除基线因素外，治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率。据此提出了NAs治疗慢性乙型肝炎的路线图概念，强调治疗早期病毒学应答的重要性，并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗,NAs治疗中预测疗效和优化治疗,部分合适的患者应最大限度追求HBeAg血清学转换,1. J Sun, et al. Hepatology. 2014;59:1283-92.,临床研究如何指导临床实践,整体人群,LDT治疗24周应答佳的患者,LDT治疗24周应答不佳的患者,LDT单药治疗,鼓励患者继续单药治疗,争取尽早获得HBeAg血清学转换,及时调整治疗方案，推荐联合治疗，实现持久病毒抑制和极低耐药率,推荐意见6：核苷(酸)类药物：建议总疗程至少4 年，在达到HBV DNA 低于检测下限、ALT 复常、HBeAg 血清学转换后，再巩固治疗至少3 年(每隔6 个月复查一次)仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发(B1),Chi H,et al.Aliment Pharmacol Ther. 2015 May;41(9):867-76.,巩固治疗时间,持续病毒学复发危险比,HBeAg血清学转换后，巩固治疗时间延长至3年,纳入94例接受NA治疗至少一年并可以停药的患者，开始治疗时患者可能为HBeAg阳性或阴性，停药时所有患者均为HBeAg阴性且HBV DNA不可测(200 IU/mL).。巩固治疗定义第一次HBV DNA不可测治疗(HBeAg阳性患者HBeAg转阴)至停用NA,基线,HBV DNA 2ULN,24周,HBV DNA 6 log10 拷贝/mL，ALT正常的妊娠女性700例。孕28周开始接受NA治疗直至产后4周或不治疗(对照组363例)，分娩了316/370例婴儿。所有婴儿均接受联合免疫（25例失访），随防至52周*实际处理分析的结果。实际处理分析(on-treatment analysis)，包括方案偏倚的研究对象，但排除治疗前退出、失访或提前终止研究的研究对象,新增肾损害患者的处理推荐意见：与时俱进,已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB 患者尽可能避免应用阿德福韦酯/替诺福韦酯,存在肾损害风险的CHB 患者推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗(B1),2015,2015,LdT可作为慢性HBV感染合并 肾功能不全或肾脏替代治疗患者一线抗病毒药物。同时应根据 肌酐清除率调整剂量 A1,接受TDF或ETV长期治疗的患者，应每年监测肾功能 基于低等级证据的选择性 推荐,2015 中国,Cai J,et al.Clin J Am Soc Nephrol.2012 Oct;7(10):1561-6.左璐,等.中华肝脏病杂志.2014;22(7):504-508.,采用回顾性调查分析方法，纳入符合条件的乙型肝炎肝硬化298例，比较代偿期和失代偿期患者肾功能不全情况,合并肾功能不全患者比例(%),62/298,56/257,6/41,乙肝肝硬化患者中合并肾功能不全#患者达20.8%2,伴肾脏疾病慢乙肝患者人数众多,*eGFR下降定义为eGFR60ml/min/1.73m2一项大型横断面研究，纳入6854例中国成人患者进行HBV感染与肾功能和蛋白尿的相关性评估,HBV感染患者(ALT升高)eGFR下降*约为无感染患者的4.07倍1,eGFR下降患者比例(%),P=0.05,3/81,91/6526,#本研究将eGFR90 mL/min/1.73m2者均纳入肾功能不全范围,HBV感染患者ESRD发生风险显著高于非HBV感染组,Chen YC,et al.Kidney Int.2015 May;87(5):1030-8.,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,P0.001,ESRD累积发生率(%),一项全国性队列研究，于1999年-2010年间在台湾纳入17758例未使用NAs的CHB患者和71032例无HBV的对照组患者，旨在探索慢性HBV感染与终末期肾病的相关性,肝硬化患者基线GFR越低，死亡风险越高,基线GFR低的肝硬化患者2年内存活率显著降低,基线GFR越低的肝硬化患者死亡风险越高,Lim YS,et al.J Hepatol.2010 Apr;52(4):523-8.,一项前瞻性研究，1990年至1999年纳入837名终末期肝硬化患者，旨在明确肝硬化患者血清钠以及肾功能对于生存率的影响作用,死亡风险,生存率,年,GFR(ml/min/1.73m2),肾脏病未能早期治疗将带来严重后果,1.陈香美,王海燕.中华内科杂志.2006;45(6):441-442.2.张晓英.中华保健医学杂志.2010;12(2):158-161.,肾脏病早期常起病隐匿、早期症状不明显1,知晓率、早期诊断率和治疗率均很低1,未能及时进行有效治疗，最终可发展为 终末期肾病2,必须依赖肾脏替代治疗，治疗花费巨大：透析费用约10万/年/人2,治疗难度大，治疗费用高,慢乙肝伴肾损害患者的抗病毒治疗临床循证医学证据,LdT治疗18个月，患者eGFR较ETV显著改善,LdT组治疗18个月，eGFR较基线均显著提高,所有患者,eGFR90(mL/min/1.73m2),eGFR90(mL/min/1.73m2),糖尿病,高血压,肝硬化,eGFR较基线变化百分比(%)(MDRD),P0.0001,P0.0001,P0.0001,P=0.008,P=0.046,P0.0001,Lee S,et al.Gut Liver.2015 May 13.doi: 10.5009/gnl14297.,一项2010年-2012年的真实队列研究，纳入116例CHB患者接受替比夫定治疗，578例患者接受恩替卡韦治疗，均至少治疗18个月，评估替比夫定与恩替卡韦治疗CHB伴潜在合并症如糖尿病、高血压和肝硬化的患者的肾小球滤过率,单药治疗,治疗2年LdT组患者eGFR显著改善,空白对照组,LAM,ADV,LdT,ETV,一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响,Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654.,治疗104周， LdT组的eGFR较基线均显著提高,*：治疗104周后与基线相比，P0.001,*,60-90 90MDRD-eGFR(mL/min),*,*,*,eGFR较基线变化值,60-90 90CG-eGFR(mL/min),*,*,*,*,eGFR较基线变化值,单药治疗,治疗3年：LdT组eGFR稳定提高，ADV组持续降低，ETV组较基线几乎无改善,血清肌酐较基线变化值(mg/dl),基于MDRD计算的eGFR较基线变化值,治疗3年，基于MDRD LdT组eGFR较基线均显著提高，ADV组持续降低,治疗3年，LdT组血清肌酐较基线均显著降低，ADV组持续升高,LdT,ETV,LAM,ADV,空白对照组,1年,2年,3年,1年,2年,3年,单药治疗,一项中国的前瞻性队列头对头研究，纳入275例慢性HBV感染患者，分别接受拉米夫定100mg/d(n=50)、阿德福韦酯10mg/d(n=60)、替比夫定600mg/d(n=68)、恩替卡韦0.5mg/d(n=61)治疗，未经治疗患者36例(对照组)，旨在评估核苷(酸)类似物对慢性乙肝患者eGFR的影响,Qi X,et al.Journal of Viral Hepatitis.2015;22:4654.,GLOBE研究4年结果：LdT治疗eGFR持续改善,对入组GLOBE延伸研究的患者进行分析，研究显示LdT治疗后可改善eGFR，且作用持久,eGFR(MDRD)ml/min/1.73m2,GLOBE研究是一项多中心、随机双盲研究，自2003年3月至2004年4月从20个国家112个中心入组1370例慢性乙型肝炎患者，1:1随机分为替比夫定组(n=680，600mg/qd)与拉米夫定组(n=687，100mg/qd),部分患者入组GLOBE延伸研究，分析该部分患者的eGFR变化,n=655,n=653,n=637,周,n=511,单药治疗,Wang Y,et al.J Viral Hepat.2013 Apr;20(4):e37-46.,P0.0001,P=0.0003,P=0.0003,LdT组的代偿期肝硬化患者(Ishak纤维化评分3)eGFR显著改善,GLOBE研究2年结果：Ishak纤维化评分 3 /4的代偿期CHB患者替比夫定 vs. 拉米夫定,P=0.0003,P0.0001,GLOBE研究2年结果： Ishak纤维化评分3，且50岁以上的代偿期CHB患者替比夫定 vs.拉米夫定,Gane Edward, et al. 2013 AASLD Poster 981,eGFR mL/min/1.73m2较基线改变值,eGFR mL/min/1.73m2较基线改变值,单药治疗,F3，N=182，N=255,F4，N=66，N=80,研究人群：GLOBE研究中407例基线肝组织学Ishak纤维化分级F3的患者回顾性分析(总研究人群的30%),基线eGFR 为5090 mL/min 的患者，eGFR 的改善在ADV+LdT 组最为显著 (每月+0.641 mL/min；P0.001),大型回顾性研究显示：LdT+ADV可显著改善患者eGFR，明显优于其他NUCs,Lee M, et al. J Viral Hepat. 2014 Dec;21(12):873-81.,ADV+LdT (n=43) ADV+LAM (n=297)ADV+ETV (n=59)ETV (n=292)ADV (n=140),eGFR(CKD-EPI)变化值(mL/min/1.73m2),治疗时间(月),给药剂量：ETV 1mg 、LdT 600mg、LAM 100mg 、ADV 10mg,联合治疗,ADV+LdT vs 其他四组 P0.001,联合治疗,只有替比夫定在联合治疗方案中提供长期治疗的肾脏安全性,无论是ETV+ADV还是LAM+ADV方案，均无法逆转ADV导致的eGFR下降情况；LdT+