脂代谢和高血脂-浙江大学教学信息化平台

脂代谢与高血脂,第一节 脂类的消化吸收,一、脂类的消化食物中的脂类主要是甘油三酯，少量磷脂和胆固醇（酯）等。小肠上段是脂类消化的场所。胰脂肪酶：催化甘油三酯水解生成游离脂肪酸和甘油。甘油三酯的消化发生在脂水的界面上。,胰脂肪酶的作用需辅脂酶和胆汁酸盐的协助胆汁酸盐是较强的乳化剂：甘油三酯乳化成微团辅脂酶：、辅脂酶能与胰脂肪酶和胆汁酸盐结合，使胰脂肪酶能吸附在微团的水油界面上，有利于胰脂肪酶对甘油三酯的水解。、辅脂酶还可以防止胰脂酶在脂水界面的变性，解除胆汁酸盐对胰脂酶的抑制作用。,二、脂肪的吸收,脂类要在十二指肠下段及空腔上段吸收。吸收形式:主要是甘油一酯、脂酸及甘油，还有极少量的甘油三酯经乳化后直接吸收。,TG,甘油 FFA 2-甘油一酯,胆固醇酯,ChFAA,磷脂,溶血磷脂FFA,胆汁酸盐 乳化混合微团易于穿过小肠黏膜细胞,小分子FFA 甘油,门静脉,血液循环,长链FFA + 2-甘油一酯 TG,重新合成的,磷脂胆固醇(酯)载酯蛋白,乳糜微粒 CM,淋巴,小肠黏膜细胞,第二节 血浆脂蛋白代谢,一、血脂,血浆中所含脂类物质统称为血脂。血浆中的脂类物质主要有： 甘油三酯（TG）及少量甘油二酯和甘油一酯； 磷脂（PL），主要是卵磷脂，少量溶血磷脂酰胆碱，磷脂酰乙醇胺及神经磷脂等； 胆固醇（Ch）及胆固醇酯（ChE）； 自由脂肪酸（FFA）。,正常血脂有以下特点： 血脂水平波动较大，受膳食因素影响大； 血脂成分复杂； 通常以脂蛋白的形式存在。,二、血浆脂蛋白的分类、组成,（一）分类：1电泳分类法：根据电泳迁移率的不同进行分类，可分为四类： 乳糜微粒 -脂蛋白 前-脂蛋白 -脂蛋白。2超速离心法：按脂蛋白密度高低进行分类，也分为四类： CM VLDL LDL HDL。,（二）组成：血浆脂蛋白均由蛋白质（载脂蛋白，Apo）、甘油三酯(TG)、磷脂(PL)、胆固醇(Ch)及其酯(ChE)所组成。不同的脂蛋白仅有含量上的差异。,血浆脂蛋白的分类、性质、组成及功能,三、载脂蛋白,（一）载脂蛋白的种类和命名： ApoA：目前发现有三种亚型，即ApoA、ApoA、ApoA。ApoA和ApoA主要存在于HDL中。 ApoB：有两种亚型。ApoB100在肝细胞内合成，主要存在于VLDL、LDL中。ApoB48小肠粘膜细胞内合成，主要存在于CM中。,ApoC：有三种亚型，即ApoC，ApoC，ApoC。主要存在于VLDL。 ApoD：只有一种，主要存在于HDL ApoE：主要存在于CM、 VLDL,（二）载脂蛋白的功能:, 转运脂类物质。作为脂类代谢酶的调节剂：LCAT(卵磷脂胆固醇酰基转移酶)。可被ApoA激活。 LPL（脂蛋白脂肪酶）可被ApoC所激活 HL（肝脂酶）可被ApoA激活。, 作为脂蛋白受体的识别标记：ApoB100可被细胞膜上的ApoB100 、E受体（LDL受体）所识别；ApoE可被细胞膜上的ApoB48 、ApoE受体（LDL受体相关蛋白，LRP）所识别。ApoA参与HDL受体的识别。, 参与脂质交换：胆固醇酯转运蛋白（CETP）可促进胆固醇酯由HDL转移至VLDL和LDL；磷脂转运蛋白（PTP）可促进磷脂由CM、 VLDL 向HDL转移。,四、血浆脂蛋白的代谢和功能,（一）CM主要转运外源性甘油三酯及胆固醇,CM是运输外源性甘油三酯及胆固醇的主要形式。正常人血浆CM代谢迅速，半寿期为515分钟， 空腹1214小时血浆中不含CM,来 源：,脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）存在：骨骼肌、心肌及脂肪等外周组织毛细血管内皮细胞表面活化：需apo C激活作用：水解CM中TG及磷脂，产生甘油、脂肪酸及溶血磷脂 LDL受体相关蛋白（LDL receptor related protein, LRP )： 识别、结合、清除 含ApoE 的CM残粒（remnant）,脂蛋白脂肪酶,（二）VLDL主要转运内源性甘油三酯,VLDL是运输内源性甘油三酯主要形式。在血浆的代谢中间产物LDL是运输内源性胆固醇主要形式。 VLDL在血液中的半寿期为612小时,来 源,+ apo B100、E,肝细胞合成的TG 磷脂、胆固醇及其酯,VLDL的合成以肝脏为主，小肠亦可合成少量。,（HL）,LDL受体相关蛋白,（三）低密度脂蛋白主要转运内源性胆固醇由VLDL转变来1、 LDL受体代谢途径 LDL受体广泛存在于肝等组织的细胞膜表面，能特异识别与结合含apoE或apoB1OO的脂蛋白。当LDL与LDL受体结合后，LDL内吞入细胞与溶酶体融合，在水解酶作用下，LDL中的apoB1OO水解为氨基酸。胆固醇酯水解为胆固醇及脂肪酸。将胆固醇由肝脏转运至肝外组织,2 、 血浆中的LDL还可被修饰，然后被巨噬细胞及血管内皮细胞清除。2/3由LDL受体途径降解，1/3由清除细胞清除。,LDL的主要生理功能：将胆固醇由肝脏转运至肝外组织。LDL在血浆中的半寿期为2-4天。,（四）HDL主要逆向转运胆固醇,HDL可将胆固醇从肝外组织转运到肝进行代谢。这种将胆固醇从肝外组织向肝转运的过程，称为胆固醇的逆向转运（reverse cholesterol transport, RCT）。,主要在肝合成；小肠亦可合成。CM、VLDL代谢时，其表面apo A、A、A、apo C及磷脂、胆固醇等离开亦可形成新生HDL。,来 源：,第一步是胆固醇从肝外细胞移出。 ATP结合盒转运蛋白A1 (ATP-binding cassette transporter A1)，又称为胆固醇流出调节蛋白(cholesterol-efflux regulatory protein, CERP)，存在于巨噬细胞、脑、肾、肠及胎盘等的细胞膜 。介导胆固醇的跨膜转运及提供能量。,胆固醇的酯化在C3位羟基上进行，由两种不同的酶催化：存在于血浆中的是卵磷脂胆固醇酰基转移酶（LCAT）。存在于组织细胞中的是脂肪酰CoA胆固醇酰基转移酶（ACAT）。,LCAT胆固醇+卵磷脂 胆固醇酯+溶血卵磷脂 ACAT胆固醇+脂肪酰CoA 胆固醇酯+HSCoA,卵磷脂胆固醇酰基转移酶,脂肪酰CoA胆固醇酰基转移酶,第二步 胆固醇的酯化及胆固醇酯的转运在肝脏新生的HDL进入血液， 在LCAT的催化下生成胆固醇酯。在胆固醇酯转运蛋白(CETP)的作用下80%的CE由HDL转移到VLDL及LDL中，20%的CE进入HDL内核。同时HDL表面的apoE及C转移到VLDL和CM中。等甘油三酯完全水解后, apoC又回到HDL中。,磷脂转运蛋白(PTP)促进磷脂由CM 、VLDL向HDL转移。而TG由CM 、 VLDL转移到HDL。 HDL分子内核的CE及TG逐渐增加，颗粒逐渐增大，密度逐步降低。,CM 、VLDL,LDL受体相关蛋白,TG,ApoA,逆向转运的最终步骤在肝脏中进行。肝细胞膜存在HDL受体、LDL受体及apoE受体。被肝脏摄取的胆固醇可用于合成胆汁酸或直接通过胆汁排除。 机体通过这种机制将外周组织中衰老细胞膜中的胆固醇转运到肝脏代谢，并排出体外。 HDL在血浆中的半寿期为3-5天。,第三节 高脂血症（hyperlipemia）,一、高脂蛋白血症（高脂血症）,高脂血症（hyperlipemia）指的是血浆中脂类浓度高于正常范围。即饥饿12小时后血浆胆固醇浓度高于6.2mmol/L，血浆甘油三酯浓度高于2.3mmol/L，或两者兼有。血浆脂类在血中以脂蛋白形式运输，实际上高脂血症也可以认为是高脂蛋白血症（hyperlipoproteinenia）。,二、高脂血症诊断标准成人（空腹1416h） TG 2. 3mmol/l 或 200mg/dl；胆固醇 （TC） 6.2mmol/l 或 240mg/dl儿童胆固醇 （TC） 4.14mmol/l 或 160mg/dl,三、分类一）按病因分：1、原发性：罕见，通常为家族性遗传性脂代谢紊乱疾病；有些为病因不明。2、继发性：继发于其他疾病。常见于控制不良糖尿病、饮酒、甲状腺功能减退症、肾病综合征、肾透析、肾移植、胆道阻塞、口服避孕药等。,二） 按脂蛋白及血脂改变分六型,用四种脂蛋白系列中的三种即乳糜微粒(CM)、VLDL和LDL（包括IDL）作为依据来划分。高脂蛋白血症分为六种表型:型、 a型、 b型、 型、 型、 型。并不表示特定的疾病。,1型高脂蛋白血症,又称家族性高乳糜微粒血症。本型在人群中罕见(1%) 。以空腹高乳糜微粒血症为特征。呈常染色体隐性遗传。,发病机制,发病原因主要是患者的脂蛋白脂肪酶(LPL)缺乏或激活LPL的ApoC的先天性缺陷。导致乳糜微粒（CM）中甘油三酯不能被水解。CM无法被肝细胞膜的受体识别、结合，不能进入肝细胞内进行代谢。造成CM在血液中堆积。,2型高脂蛋白血症,本症以血浆LDL升高为特征。由于LDL是胆固醇和胆固醇酯进入血浆的主要运载工具。故病人血浆胆固醇呈中度至重度升高。本症可分为两个亚型：a型血浆甘油三酯正常，b型血浆甘油三酯升高。,发病机制,a型：与机体细胞LDL受体缺乏或其功能缺陷有关。导致LDL堆积于血浆中，产生高胆固醇血症。血浆胆固醇呈中度至重度升高。血浆甘油三酯正常。血浆外观完全澄清,b型：LDL受体活性正常。体内VLDL合成量过多A 生成LDL也增高。B VLDL合成增加的同时，VLDL代谢分解速度并未增强，造成血浆中VLDL蓄积。血浆甘油三酯升高。血浆外观混浊,3.型高脂蛋白血症,此型病例并不多见(1%) 。主要特征是血浆胆固醇和甘油三酯均升高、并出现一种异常的脂蛋白（IDL）。,发病机制,Apo E基因有三个常见的等位基因即E2、E3和E4。正常人Apo E的基因约6575为E3型，患者则多为Apo E2型。,CM的残粒是通过Apo E 、apoB48与LDL受体相关蛋白结合而进行分解代谢。 而IDL则是通过Apo E 、ApoB100与LDL受体结合而进行代谢。由于Apo E2与上述两种受体的结合力都差，因而造成CM和IDL的分解代谢障碍。,4型高脂蛋白血症,又称为高VLDL血症，是最常见的高脂蛋白血症。发病原因尚不完全清楚；常是由肥胖、酗酒或糖尿病引起，亦可见家族性患病（家族性高TG血症）。为常染色体显性遗传。,发病机制,VLDL降解减慢和合成增多均可造成此症。但以前者为主。大量进食糖类食物可造