FosamaxPlus-骨质疏松症治疗新进展

Slide 1,FOSAMAX PLUS:骨质疏松症最新治疗方案,Slide 2,骨质疏松症的治疗方案,基础措施： 调整生活方式、骨健康基本补充剂（钙剂、维生素D）药物治疗：抗骨吸收药物双膦酸盐类（福善美）降钙素选择性雌激素受体调节抑制剂（SERMs）雌激素类促骨形成药物其它药物,Slide 3,维生素D的产生过程,25(OH)D=25-hydroxyvitamin D; 1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitamin DAdapted from Holick MF. Osteoporos Int 1998;8(suppl 2):S24S29.,皮肤,肝,肾,饮食维生素D3维生素 D2,肠,骨骼,ProD3 PreD3 维生素 D3,25(OH)D,1,25(OH)2D,PTH (+),UVB,Sun,(+) Low PO2,4,增加钙和磷的吸收,转为钙存贮,维持血清钙和磷,代谢功能,骨骼健康,神经肌肉 功能,Slide 4,*维生素 D缺乏的定义是血清 25(OH)D 30 ng/ml研究设计: 跨地区，观察性，国际性研究，评估血清25(OH)D情况。受试对象是18个国家的2589名社区骨质疏松妇女。方案经以下人员调整： Lips P et al. Poster presented at ASBMR, Nashville, TN, USA, September 2327, 2005; Heaney RP Osteoporos Int 2000;11:553555.,发病率 (%),0,10,30,40,60,80,90,地区,N=2589,50,70,20,81.8%,中东,63.9%,71.4%,亚洲,所有,拉丁美洲,53.4%,澳大利亚,60.3%,欧洲,57.7%,2589名绝经后骨质疏松患者参加的跨地区，观察性国际临床研究,维生素D缺乏问题:不易觉察的流行疾病,根据最新的研究,Slide 5,所有非外伤性骨折住院患者实际上都存在维生素D缺乏 * 回顾性分析,*维生素 D缺乏的定义是血清 25(OH)D 30 ng/ml研究设计: 苏格兰地区多中心研究，评估维生素D不足情况（检测血清25OHD ）受试者为苏格兰地区 548名年龄大于60岁髋部骨折住院患者。方案经以下人员调整： Gallacher SJ et al Curr Med Res Opin 2005;21:13551361; Heaney RP Osteoporos Int 2000;11:553555.,年龄大于60岁，非外伤性骨折住院患者血清 25(OH)D 30 ng/ml 97.8% 患者没有补充维生素D,另一项最新临床试验,25(OH)D 浓度切点 (ng/ml),发病率 (%),0,50,110,40,30,20,10,60,70,80,90,100,N=548,32,98.9%,28,98.0%,24,95.6%,20,92.7%,16,81.0%,12,68.4%,Slide 6,维生素 D 水平: 不足，足量，过量,严重维生素 D不足: 25(OH)D 30 nmol/l (75nmol/l (30 ng/ml)维生素D过量血清25(OH)D 水平高于200 ng/ml被认为是高钙血症维生素D摄入大于 10,000 IU/日。健康的户外工作者，如：农民或救生员，他们的血清25(OH)D可以达到135 nmol/l -163 nmol/l,1.Dawson-Hughes et al: Estimates of optimal vitamin D status . OP International 2005 Jul;16(7):713-62.Bischoff-Ferrari et al.: Estimation of optimal serum concentrations of 25-hydroxyvitamin D for multiple health outcomes. Am J Clin Nutr. 2006 Jul;84(1):18-283. Gertner JM et al.: 25-Hydroxyvitamin D levels in patients treated with high-dosage ergo- and cholecalciferol. J Clin Pathol.1977; 30(2): 144-504. Vieth R: Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin Nutr 1999; 69(5): 842-56,Slide 7,阿仑膦酸钠 降低骨折风险,1. Black DM, Cummings SR, Karpf DB et al. Lancet. 1996;348:15351541.2. Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify DA-FOS73(4).,无椎体骨折史,有椎体骨折史,椎体骨折,髋部骨折,椎体骨折,髋部骨折,FIT CFA2,FIT VFA1,FIT VFA1,FIT CFA2,绝对风险降低,相对风险%,60,40,20,0,48%,47%,Year 3,56%,51%,P0.001,P0.001,P = 0.047,4年,Year 3,P = 0.044,4年,2.3%,7.1%,1.1%,1.2%,(T评分2.0),(T评分 2.5),Slide 8,骨折预防试验 钙剂和维生素的使用及其结果,* 如果饮食中钙量 1,000 mg 如果25(OH)D 水平 80 % des jours2. IMS Disease Analyser CMA avril 2005.3. IMS Disease Analyser octobre 2005.4. Grant AM et al. Lancet 2005;365(9471) : 1621-28.Essai randomis en plan factoriel ayant inclus 5 292 personnes ges de plus de 70 ans (85 % de femmes), valides avant leur fracture non traumatique. Les patiente ont reu soit du calcium (1 000 mg/j), soit de la vitamine D (800 UI/j), soit lassociation des 2, soit du placebo.Analyse en ITT. Critre principal : rcidive de fracture atraumatique.5. Vidal 2005.,每日补充钙剂和维生素D,Slide 15,您的患者该如何治疗？,Slide 16,阿仑膦酸钠联合维生素D,联合用药:阿仑膦酸钠每周70 mg维生素D每周2800 IU,Slide 17,概述：阿仑膦酸钠+D 2800,长期安全性资料表明阿仑膦酸钠是可以有效减少骨折发生阿仑膦酸钠单片剂中加入维生素D有助于患者坚持服用维生素D，提高 25(OH)D水平，并降低骨折风险,Slide 18,有关阿仑膦酸钠+D2800的问题,联合用药是否会影响维生素D水平?联合用药是否会影响阿仑膦酸钠的水平?联合用药是否会影响阿仑膦酸钠的疗效?维生素D 2800 IU 每周一次能否维持维生素D水平? 患者继续常规服用维生素补充剂是否安全?,Slide 19,生物等价性研究设计两药联合是否影响阿仑膦酸钠水平？,开放性、随机化、两部分、两期交叉研究244名1865岁的健康男性和女性,Slide 20,生物等价研究设计,阿仑膦酸钠水平,Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (alendronate sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.,Part 1: 阿仑膦酸钠+维生素D vs. 阿仑膦酸钠,Part 2: FOSAMAX+Vit-D vs. Vitamin D3,单片剂阿仑膦酸钠加D 2800,单片剂阿仑膦酸钠不加D 2800,单片剂阿仑膦酸钠加D 2800,单片剂阿仑膦酸钠不加D 2800,至少12天的清除期,Single tabletFOSAMAX+Vit-D,Single tabletVitamin D32800 IU,Single tabletVitamin D32800 IU,Single tabletFOSAMAX+Vit-D,12 days washout,收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214,Slide 21,阿仑膦酸钠 + D 2800 和阿仑膦酸钠的生物等价性两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的水平?,Mean urinary excretion of ALN, a measure of bioavailability, was very similar with ALN plus D 2800 and ALN,LS=least squaresData on file, MSD.,LS mean urinary excretion (g),ALN + D 2800,ALN,0,50,100,150,250,197.5,191.9,200,Slide 22,阿仑膦酸钠 + D 2800 和阿仑膦酸钠的生物等价性两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的水平?,阿仑膦酸钠 + D 2800 和阿仑膦酸钠的的平均尿排泄量非常相似,LS=least squaresData on file, MSD.,LS 评价尿排泄量 (g),ALN + D 2800,ALN,0,50,100,150,250,197.5,191.9,200,Slide 23,生物等价研究设计,维生素D水平,Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (alendronate sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.,Part 1: 福善美+维生素D vs. 福善美,Part 2: FOSAMAX+Vit-D vs. Vitamin D3,单片剂阿仑膦酸钠加D 2800,单片剂阿仑膦酸钠不加D 2800,单片剂阿仑膦酸钠加D 2800,单片剂阿仑膦酸钠不加D 2800,至少12天的清除期,Single tabletFOSAMAX+Vit-D,Single tabletVitamin D32800 IU,Single tabletVitamin D32800 IU,Single tabletFOSAMAX+Vit-D,12 days washout,收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214,Slide 24,生物等价性研究设计,维生素D水平,Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (alendronate sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.,Part 1: FOSAMAX+Vit-D vs. 福善美,Part 2: ALN + D vs. 维生素 D3,单片剂ALN + D 2800,单片剂ALN 70 mg,单片剂ALN 70 mg + D 2800,单片剂ALN,至少12天的清除期,单片剂ALN + D 2800,单片剂Vitamin D32800 IU,单片剂ALN + D2800,单片剂 Vit-D,至少12天的清除期,收集给药前2小时和给药后36小时的尿液N=214,收集给药前24小时和给药后120小时的血样N=30,Slide 25,生物等价性研究设计,维生素D水平,Data on file, MSD.FOSAMAX PLUS (alendronate sodium/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA.,Part 2: ALN + D vs. 维生素 D3,单片剂ALN + D 2800,单片剂维生素 D32800 IU,单片剂ALN + D2800,单片剂 Vit-D,至少12天的清除期,收集给药前24小时和给药后120小时的血样N=30,Slide 26,维生素D3水平两药联合是否会影响维生素D水平?,阿仑膦酸钠/维生素D3与维生素D3 2800-IU单片剂比较：维生素D3的 AUC0120hr 曲线几乎是重叠的,AUC=area under the curveData on file, MSD.,8,Slide 27,阿仑膦酸钠+D 2800：疗效研究,15周随机对照临床试验对象：男性和绝经后女性（平均年龄67岁）骨质疏松症患者每周阿仑膦酸钠 + D 2800 组(n=360) 和 仅阿仑膦酸钠组比较 (n=357)基线状态时, 21% 的患者维生素D水平 15 ng/mL主要终点： 25(OH)D 15ng/mL患者的比例,Adapted from Lips P et al. Poster presented at ASBMR, Nashville, TN, USA, September 2327, 2005.,每日一次的阿仑膦酸钠+维生素D能否维持维生素D的水平?,Slide 28,阿仑膦酸钠+D 2800：疗效研究,冬季研究无维生素D补充剂或无保护性阳光照射基线平均维生素D水平= 22.1 ng/mL,Slide 29,25(OH)D 15 ng/mL患者比例,64% RRR,adjusted RR vs ALN = 0.36 (p0.001; 95% CI: 0.27 0.48),32%,11%,Adjusted for baseline 25(OH)D,ALN,ALN PLUS D2800,Slide 30,25(OH)D 15 ng/mL患者比例,32%,阿仑膦酸钠不加维生素D,ALN plus D 2800,Slide 31,25(OH)D 15 ng/mL患者比例,64% RRR,调整 RR vs ALN = 0.36 (p0.001; 95% CI: 0.27 0.48),32%,11%,校正基线25(OH)D水平,阿仑膦酸钠不加维生素D,阿仑膦酸钠+ D 2800,Slide 32,维生素D缺乏* (9 ng/ml),患者 (%),25(OH)D 浓度 9 ng/ml,*维生素D缺乏指 25(OH)D 浓度 9 ng/mlData on file, MSD,0,5,15,10,基线：基线状态无患者维生素D水平低于 9 ng/ml （排除）,Slide 33,维生素D缺乏* (9 ng/ml),25(OH)D 浓度 9 ng/ml,*Vitamin D deficiency is defined as a serum 25(OH)D concentration 9 ng/mlData on file, MSD,0,5,15,10,13.1%,患者 (%),Slide 34,维生素D缺乏* (9 ng/ml),25(OH)D浓度 9 ng/ml,*Vitamin D deficiency is defined as a serum 25(OH)D concentration 9 ng/mlData on file, MSD,0,5,15,10,1.1%,13.1%,p0.001,患者 (%),Slide 35,阿仑膦酸钠的疗效 两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的疗效?,Urinary NTx/Cr,0,60,50,40,30,20,10,0,5,15,52%,52%,Mean % change (SE),ALN (n=312)ALN + D 2800 (n=318),Week,10,Slide 36,骨吸收 两药联合是否会影响阿仑膦酸钠的疗效?,尿 NTx/Cr,0,60,50,40,30,20,10,0,5,15,52%,52%,平均改变% (SE),ALN (n=312)ALN + D 2800 (n=318),周,10,Slide 37,阿仑膦酸钠+D 2800 ：总结,阿仑膦酸钠+D 2800显著提高血清维生素D (25OHD)水平阿仑膦酸钠+D 2800组维生素D缺乏情况非常少见无论是否联合维生素D，阿仑膦酸钠的疗效都是相似的,Slide 38,24周扩展研究,随机、双盲、多中心、积极对照的扩展研究 男性和绝经后女性骨质疏松症患者阿仑膦酸钠70mg + D 2800 (n=326) 组比较 阿仑膦酸钠70 mg + 维生素 D 5600 IU组,患者继续服用常规维生素是否安全?,Slide 39,24周扩展研究,主要终点 (安全性)高钙尿症患者的比例*次要终点 (有效性)第39周血清25(OH)D 15ng/ml 37 nmol/L)患者比例,Slide 40,高钙尿症患者*,1.5 (0.6, 3.4)P = 0.35,相对风险 (95% CI),9 (2.8),13 (4.2),高钙尿症* 事件 N (%),317,311,N,ALN+D2800,ALN+D5600,治疗,39周高钙尿症比例与15周相似(4%),*24小时尿钙 女性高于 300 mg ，男性高于350 mg， 并且至少25%的患者高于起始基线水平,扩展研究无高钙尿症或肾结石的报导,Presented at ECCEO 2006,Slide 41,结 论每周一次阿仑膦酸钠+D 2800,24周扩展研究发现，即使患者无维生素D补充也无日光照射，和ALN+ D 2800组相比，每周一次的 ALN+ D 5600 IU安全性和耐受性更好,Adapted from Lips P et al. Poster presented at ASBMR, Nashville, TN, USA, September 2327, 2005.FOSAMAX PLUS (alendronate/Cholecalciferol) and FOSAMAX (alendronate) are trademarks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.,Slide 42,结 论每周一次阿仑膦酸钠+D 2800,和加维生素D2800 IU组相比，加维生素D5600 IU组并没有增加高钙血症和高钙尿症的发生率,Slide 43,FOSAMAX PLUS 总结,阿仑膦酸钠：根据阿仑膦酸钠+补充剂的研究，阿仑膦酸可以降低骨折 (包括髋部、非椎体和脊椎)风险两个10年临床试验给予阿仑膦酸强有力支持维生素D： 确保患者可以接受至少每周最小剂量的治疗,Adapted from Black DM et al J Clin Endocrinol Metab 2000;85:4118-4124; Black DM et al Lancet 1996;348:1535-1541; Worldwide Product Circular. Tablets F