解热镇痛药

第二十章 解热镇痛药 Antipyretic and Analgesic Drugs,黎燕峰河北医科大学药理教研室,解热镇痛抗炎药（antipyretic-analgesic anti-inflammatory drugs）是一类化学结构不同，但都可抑制体内前列腺素（PGs）合成，具有解热、镇痛、抗炎和抗风湿作用的药物。 为区别于糖皮质激素类抗炎药，又称非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAID）。,概 述,按化学结构的不同，可将解热镇痛消炎 药分为四类：水杨酸类苯胺类吡唑酮类其它有机酸类根据药物对COX的选择性分为 非选择性环氧酶抑制药 选择性环氧酶-2抑制药,药物的分类,解热镇痛抗炎药的共同作用机制抑制体内前列腺素 （prostaglandins，PGs）的合成,前列腺素合成途径及效应,炎性刺激,细胞因子,环氧酶2,Effects of the Mediators of Acute Inflammation, 抑制前列腺素(PGs)的合成 作用靶位为环氧酶(cyclooxygenase, COX)； COX 有两种异构体，COX-1和COX-2； COX-1 为结构型 ( 存在于正常组织和细胞)； COX-2 诱导型，损伤性刺激可诱导其表达； 不抑制类花生酸类物质(白三烯)的形成，也不影响其它炎症介质和调质的合成； 对已经合成的PGs无作用,血管 血小板 胃黏膜 肾功能 舒缩 聚集 血流,细胞因子,+,+,COX-1和COX-2的特性比较,COX-1 COX-2 来源 固有的 需经诱导 功能 生理学：保护胃肠 病理学：生成蛋白酶、PG及其血小板聚集（TAX2） 它致炎介质，引起炎症. 调节外周血管阻力（PGI2） 生理学:妊娠时，PG生成增加 调节肾血流量分布（PGI、PGE）胎儿发育 抑制剂非选择性 阿司匹林、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、布 洛芬、双氯芬酸钠、吡罗昔康、萘丁美酮选择性 塞来昔布、罗非昔布、美洛昔康、尼美舒利,解热镇痛抗炎药共同的药理作用,（一） 抗炎作用PGs 既是致痛物质，又是致炎物质；发炎组织（类风湿性关节炎）中存在大量PGs；PGs 与缓激肽等致炎物质有协同作用。非甾类抗炎药抑制PGs 合成产生抗炎作用；临床上主要用于控制风湿性及类风湿性关节炎的症状，但不能根治，也不能防止疾病发展及合并症的发生。,LOX,LT,皮质激素,生理刺激,膜磷脂,PLA2,花生四烯酸,COX-1 COX-2,中 间 体,PGE2,PGI2,TXA2,炎症介质,炎性刺激,非甾类抗炎药,抗炎药作用示意图,（二） 镇痛作用 NSAIDs是最常应用的镇痛药，具有中等程度镇痛作用，对各种严重创伤性剧痛及内脏平滑肌绞痛无效；临床主要用头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、痛经等。 不产生欣快感与成瘾性，临床广泛应用。 NSAIDs与阿片类镇痛药镇痛作用比较,镇痛作用部位和作用机制,组织损伤或炎症,PGs,神经末梢,致痛,致痛,解热镇痛药,缓激肽,增强,（三） 解热作用 特点：降低发热者体温，对正常者无影响 （与氯丙嗪不同） 机理：抑制PGs合成（PGs是致热物质）解热镇痛抗炎药与氯丙嗪对体温影响的比较,产热,散热,体温调定点升高,体温调节中枢,发热,前列腺素PGs,中性粒细胞或其它细胞,病原体,内毒素及其它,中枢神经系统,内热原,（可能是白介素1）,解热镇痛药的解热机制,解热镇痛药可以抑制中枢PG合成酶（环氧酶），减少PG合成，发挥解热作用。,常用的解热镇痛抗炎药,水杨酸类（the salicylates）,阿司匹林（Aspirin）：乙酰水杨酸 水杨酸钠（ Sodium salicylate）,Na,解热镇痛抗炎药的分类,非选择性 COX抑制药选择性 COX-2 抑制药,1. 水杨酸类：阿司匹林2. 苯胺类：对乙酰氨基酚3. 吲哚基和茚基乙酸类：吲哚美辛，舒林酸4. 芳基乙酸类：双氯芬酸5. 芳基丙酸类：萘普生、布洛芬 6. 烯醇类：吡罗昔康、美洛昔康7. 吡唑酮类：保泰松、羟基保泰松8. 烷酮类：萘丁美酮,美洛昔康、塞来昔布、尼美舒利、 罗非昔布,阿司匹林 Aspirin,1解热镇痛作用 具有较强的解热镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等的治疗。2. 抗炎抗风湿作用 大剂量（3-4g/d，为最大耐受剂量）有明显消炎抗风湿作用，用于急性风湿热诊断和治疗，使急性风湿热患者症状缓解，是临床首选药之一；明显减轻风湿和类风湿性关节炎炎症和疼痛。,【药理作用和临床应用】,3. 抗血栓形成小剂量阿司匹林不可逆抑制血小板中COX活性，减少血栓素（TXA2）的产生，而不影响血管内皮COX活性，不干扰前列环素（PGI2）的产生； 大剂量阿司匹林对COX的抑制作用没有选择性。 临床应用：小剂量（每日口服50100mg）用于防止血栓形成，预防血栓栓塞性疾病,心肌梗死、冠脉硬化、预防术后血栓形成、视网膜血栓致黑蒙症。,4. 治疗老年性痴呆 脑内COX-2过度表达与老年性痴呆有关，每天服用100mg阿司匹林对老年痴呆发生有阻遏作用。5、其他作用对中枢神经系统的毒性作用对呼吸中枢的直接或间接的兴奋、抑制作用 对酸碱平衡和电解质代谢的影响大剂量抑制循环系统,膜磷脂 PLA2 花生四烯酸 (AA) COX 阿司匹林 PGG2 ，PGH2 PGI2合成酶 TXA 2合成酶 （血管内皮） （血小板） PGI2 TXA2 血小板解聚、痛敏感 促进血小板聚集血管舒张 血管收缩,【体内过程】,吸收 分布代谢和排泄,口服易吸收，在吸收过程中与吸收后，迅速被胃粘膜、血浆、红细胞及肝中的酯酶水解为水杨酸。,以水杨酸盐的形式迅速分布至全身组织。可进入关节腔及脑脊液，并可通过胎盘。血浆蛋白结合率高（8090%）。,肝脏代谢，肝脏对水杨酸代谢能力有限。- 阿司匹林1g，一级动力学代谢；- 阿司匹林1g，零级动力学代谢；- 尿液pH的变化对水杨酸盐排泄影响大。,1. 胃肠道反应作用机制抑制对胃肠道粘膜具有保护作用的前列腺素 (PGI2, PGE2) 的生物合成，诱发溃疡病；促进脂氧酶（lipoxygenase）的产生，该酶具有致溃疡作用；阿司匹林本身对胃粘膜的直接刺激作用。,【不良反应和注意事项】,2过敏反应荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克。阿司匹林哮喘：PGE合成；白三烯及其脂氧化酶代谢物；用肾上腺素治疗无效。3凝血障碍 抑制血小板聚集和凝血酶原形成，延长出血时间。大剂量抑制凝血酶原合成凝血障碍，维生素K可对抗。严重肝损害、低凝血酶原血症、维生素K缺乏或血友病患者应避免服用阿司匹林。4. 水杨酸反应,【药物相互作用】,与血浆蛋白结合率高的药物合用，可竞争血浆蛋白结合；与口服抗凝血药合用易引起出血；与肾上腺皮质激素合用，有协同药理作用，但诱发溃疡和出血的倾向增加；与磺酰脲类口服降糖药合用，可引起低血糖反应。,苯 胺 类对乙酰基氨基酚（acetaminophen）,又名扑热息痛（paracetamol）,非那西汀 对乙酰基氨基酚,对乙酰基氨基酚（acetaminophen）,【体内过程】 【药理作用及应用】【不良反应】,有解热镇痛作用，几乎无消炎抗风湿作用。为非处方药，是多种感冒药的配伍成分。临床应用：解热镇痛、感冒发烧、头痛、神经肌肉痛。,口服易吸收，主要在肝代谢为无活性代谢物，极少部分代谢为有肝毒性的羟化物。,常用剂量较安全，剂量过大肝代谢酶饱和产生乙酰苯醌亚胺（与半胱氨酸结合解毒）可致肝损伤、急性中毒性肝坏死及肾小管坏死；非那西丁过量可引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,对乙酰基氨基酚血浆水平与肝脏损伤的关系,吲哚美辛（Indomethacin消炎痛）,【药理作用及应用】 解热镇痛抗炎抗风湿作用强大，主要用于急性风湿 性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎的 治疗，尚可用于急性痛风、癌性发热，痛经。【不良反应和注意事项】 胃肠道反应多见；中枢神经系统反应；抑制造血系 统（粒细胞、血小板、再障）；过敏反应,舒林酸（ Sulindac）,是吲哚美辛的前体药物； 代谢物抑制COX作用较吲哚美辛强而持久； 胃肠道反应轻（因该药很少在胃、肠粘膜转化为活性代谢物，未直接暴露于高浓度的活性药物下）适应症: 风湿性关节炎, 骨关节炎, 强直性脊椎炎和急性痛风。不良反应与吲哚美辛相似，但较轻。,丙酸类 代表药：萘普生、布洛芬、酮洛芬、非诺洛芬 抗炎作用强，解热镇痛，萘普生的效价强度是阿司匹林的20倍。主要用于风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的治疗。胃肠道反应轻，易耐受，常用，由于阿司匹林和吲哚美辛。,芬必得布洛芬缓释胶囊，镇痛效果比阿司匹林强，退热效果比阿司匹林更持久，对阿司匹林不能耐受的人可选用芬必得解热。芬必得可引起阿司匹林哮喘，有阿司匹林哮喘病史者禁用。 美国食品药品监督管理局(FDA)警示非甾类抗炎药有潜在的心血管风险。,芳基乙酸类代表药：甲芬那酸、氯芬那酸、双氯芬酸有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，临床主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等的治疗。扶他林双氯芬酸，首选的外用镇痛抗炎药。,第五节 选择性环氧酶-2抑制药,选择性 COX-2 抑制剂,选择性 COX-2 抑制药,美洛昔康塞来昔布尼美舒利,口服吸收快而完全，吸收率89%，主要经肝脏代谢肾脏排出；效价强度高与吲哚美辛、萘普生和阿司匹林等，镇痛抗炎效果好，不良反应小，对血小板、胃肠道功能影响小于同类药。治疗风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、神经炎、软组织炎。,对COX-2具有高度选择性，为375倍。主要用于类风湿性关节炎、骨关节炎和牙痛症。消化道反应降低8倍，溃疡发生率降低2.5-4倍。,对COX-2选择性高，抗炎作用强，不良反应小。吸收迅速完全，血浆蛋白结合率99%。用于类风湿性关节炎、骨关节炎、上呼吸道和软组织炎症。,保泰松（phenylbutazone）和羟基保泰松（oxyphenylbutazone）,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高达98%；关节组织浓度可达血浓度的50%；可诱导肝药酶，主要经肝脏代谢生成羟基保泰松和-羟基保泰松，-羟基保泰松无活性，但可促尿酸排泄。,抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用弱。为风湿及类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、急性痛风、不明原因的发热的备选药物。,毒性较大。胃肠道反应；水钠潴留；过敏反应；肝肾损害；甲状腺肿大、粘液性水肿（抑制碘摄取）,依托度酸（Etodolac）,美国AHP的子公司Ayerst研制的，1985年首次在英国上市，国内现在还没有生产和销售。 口服吸收好，无明显首过消除，生物利用度高（80%），血浆蛋白结合率达99%，个体差异大