赫赛丁的心脏毒性

Cardiac Safety Analysis of Doxorubicin and Cyclophosphamide Followed by Paclitaxel With or Without Trastuzumab in the North Central Cancer Treatment Group N9831 Adjuvant Breast Cance Trial,J Clin Oncol 26:1231-1238. 2008 by American Society of Clinical Oncology 苏贺,背景 大约20%的初发的侵袭的乳腺癌患者,存在着HER-2过表达。HER-2阳性的乳腺癌患者,疾病进展更快,也更容易复发。CA方案是早期乳腺癌患者辅助化疗的一线方案。它能够显著的提高患者的无病生存期和总生存，尤其是与紫衫类药物联用时，效果更加明显。赫赛丁（曲妥株单抗）是抵抗HER-2过表达的单克隆抗体，用于辅助CA-P方案治疗时，可使复发率降低52%，死亡率降低33%。 赫赛丁的耐受性良好而且没有一般化疗药物的细胞毒性;但临床上，赫赛丁的心脏毒性事件陆续被报道，其中包括心衰和无症状的左心射血分数的改变。 本实验的目的是评价CA-P方案加用赫赛丁后心脏功能的变化。 2005年4月，此实验发表的第三个中期安全性分析表明有2.2%到3.3%的患者在应用赫赛丁的过程中发生了显著的心脏事件。目前，此实验正继续统计心脏事件的累计发生率，分析潜在的危险因素，及随访已发生心脏事件的患者。,患者和方法 实验设计 本实验为随机的三期临床实验。患者被分为三组：A组为CA-(CTX0.6/、ADM60毫克/，CA方案为三周方案共4周期，紫杉醇80毫克/，每周方案，共12周) ；CA-P方案后加用52周的赫赛丁为B组，首次应用赫赛丁为4毫克/，以后每周2毫克/，用至52周;CA方案后，即开始紫杉醇联合赫赛丁治疗，12周后单独应用赫赛丁治疗为C组。在完成整个化疗后，患者应用放疗和/或内分泌治疗。 心脏事件是指有症状的CHF（充血性心力衰竭，它须经超声心动图，ECG，X线片证实），明确的心源性死亡（由充血性心力衰竭，心肌梗死，心率不齐造成），或可能的心源性死亡（具体原因不明的突然死亡）。,入组条件 女性年龄大于18岁，淋巴结转移阳性的或者淋巴结转移阴性存在着高危因素，无转移的乳腺癌患者符合入组条件。患者的HER-2必须为（+），或者FISH荧光染色阳性。患者应用内分泌治疗超过4周，之前进行过系统的抗肿瘤治疗，或者应用蒽环或紫衫类药物治疗其它肿瘤均不符合入组条件。 患者的左心射血分数必须正常，并且没有活动性的心脏病，心肌梗塞，心律失常等其它心血管疾病。,方法 患者被随机分入三个治疗组中的一个。在实验开始时，入组后3个月，6个月，9个月，完成实验或停药后3个月进行左心功能检测。在实验过程中，患者采用同样的方法和设备进行左心功能评价。出现心血管事件的患者要进行跟踪随访。 患者应用CA方案后复查心功能，左心射血分数下降大于15%，无论其值是否超过正常值下限，或者射血分数下降小于15%，其值已超过正常值下限，不继续用赫赛丁治疗。患者应用CA方案时出现左心功能紊乱，心肌缺血，心律不齐不继续应用赫赛丁治疗。在紫杉醇联合赫赛丁或赫赛丁单独治疗时，左心射血分数下降大于15%，或者射血分数下降10%至15%其值已超过正常值下限的，暂停赫赛丁治疗，经过4周后复查仍不符合标准，停用赫赛丁。即使患者4周后经复查射血分数达到要求，本实验也不推荐继续应用赫赛丁。,统计学方法 CA-P方案后不能应用赫赛丁的患者的点估计及区间估计使用二项分布。Fishers精确测验和logistic回归模型用于分析不能应用赫赛丁的患者的特征。 患者经过CA方案治疗后，其心功能水平可以继续应用赫赛丁，其心脏毒副作用应用非参数分析。,结果 因为需要检测心脏毒性，从2002年1月至9月间，C组患者未继续录入。经过此次检测，C组心脏事件发生率不到4%比A组稍高，C组患者继续录入。 2000年3月19日至2005年4月29日，一共有3505名患者参加了此实验。治疗开始前，经检测64名患者不符合入组标准，28名患者未签署同意书从而出组。至2002年3月完成HER-2的测定，又有284名患者因HER-2不符合要求而出组。 共3129名患者进行CA方案化疗，其中68名患者（2.2%）化疗后的心功能资料不全，69名患者（2.2%）未完成4 周期CA方案化疗，其原因有：拒绝继续治疗42名，心脏毒性事件2名（CHF1名，3级窦性心动过缓1名），非心脏的毒副作用6名，改变方案2名，诊断记录有误2名，发生进展的6名，因心脏骤停而死亡3名，因肺梗塞死亡的2名，其它原因4名。保留的2992名患者，151名患者（5%）应用CA方案后出现无症状的左心射血分数下降，已达不到应用赫赛丁的水平。其中，79名患者（2.6%）左心射血分数下降超过15%，72名患者（2.4%）左心射血分数下降小于15%而低于正常值的下限。 单变量分析揭示体重指数和之前及现在应用抗高血压药没有显著降低患者的左心射血分数致患者不能应用赫赛丁。多变量分析表明年龄大于50岁因左心射血分数下降不能应用赫赛丁的患者多于年龄小于50岁的患者，左心射血分数大于55%的患者继续应用赫赛丁比例高于左心射血分数在55%至现在下限之间的患者。,CA方案后继续应用赫赛丁的患者 至2005年4月，1944名患者开始了CA方案后的治疗，其中1876名患者符合继续应用赫赛丁治疗的条件。入组患者的中位年龄是49岁，17%的患者过去或当前应用抗高血压药治疗;73%的患者在应用紫杉醇后接受了放疗。1944名患者中，最近随访仍然健在的有1801名。中位随访时间3.75年。 除非下次心功能测量前发生心脏事件，其它肿瘤或复发，左心射血分数在入组后的第6，9，18或21个月时进行测量。在测量点附近45天的左心功能包含在统计分析中。A组在第18个月时、B组在第6个月时（两组此时均未接受赫赛丁治疗），患者的心功能水平不能接受赫赛丁治疗的比例为4.0%对5.1%；B组、C组在第9个月时（两组此时正接受赫赛丁的治疗） ，患者心功能水平不能接受赫赛丁治疗的比例为7.8%对10.4%;B组第21个月，C组第18个月时（两组此时均已完成的赫赛丁） ，患者心功能水平不能接受赫赛丁治疗的比列为5.4%对5.8%。,CA-P方案后继续应用赫赛丁治疗的患者的心脏毒性事件 至2005年4月25日前，入组的1944名患者有39名患者发生了充血性心力衰竭（A组2名，B组18名，C组19名）。另有两名患者因心血管原因死亡：1名死于血管手术的合并症，1名死于心脏骤停。另有1名患者因不明原因死亡。1年心脏事件的累计发生率，A组0.0%，B组1.6% ，C组3.3%。两年心脏事件的累计发生率，A组0.2%，B组2.7%，C组3.3%。三年心脏事件的累计发生率A组0.3%，B组2.8%，C组3.3%。 发生了充血性心力衰竭的39名患者在应用CA方案后心功能满足应用赫赛丁的条件。在充血性心力衰竭被诊断后，赫赛丁停止应用，其中大部分患者接受了强心治疗，包括应用利尿剂，受体阻滞剂，抗心律不齐药。大部分患者的心功能得以改善。39名患者中的6名因转移，发生第二种肿瘤，及心脏手术而死亡。,接受赫赛丁治疗时发生心脏事件的高危因素 患者完成紫杉醇治疗后5周进行放射治疗。在接受赫赛丁治疗的患者中有37名发生了充血性心力衰竭，13名患者未接受放疗，9名患者在心衰被诊断后接受了放疗，2名患者在放疗过程中发生了心衰，13名患者在完成放疗后发生了心衰。 单变量分析表明，年龄大于等于60岁，以前及现在应用抗高血压药治疗，左心射血分数小于55%大于正常下限与心脏事件相关。体重指数、应用CA方案后左心射血分数水平非显著的危险因素。各组心脏事件的累积发生率如表4。,讨论 联合赫赛丁治疗的患者心脏事件的发生率较高，3组患者心脏事件3年累计发生率分别为0.3%，2.8%，3.3%。NSABPB-31实验中，实验组、对照组与本实验的C组、A组相似，其心脏事件的发生率分别为4.1%对0.8%。 阿霉素可产生心脏毒性，尤其是其累计剂量超过300mg/m2。最近的研究表明，蒽环类药物与赫赛丁引起心肌损害的机制不同，蒽环类药物心毒性是不可逆的，与剂量累积相关；而赫赛丁的心毒性是可逆的，与剂量累积无关，而且也未出现蒽环类药物引起的心肌形态学改变。一个研究表明，患者在心功能障碍好转后，继续应用赫赛丁不会产生心脏事件。紫杉醇和赫赛丁是联合治疗还是序贯治疗在临床存在着争议，联合治疗的心毒性稍高，为3.3%对2.8%。但从提高无病生存的角度上考虑，本实验支持联合治疗，但还需进一步进行随访。 HERA实验比较了赫赛丁用于辅助HER-2阳性心功能良好乳腺癌患者的化疗、放疗、手术治疗。随访结果表明应用赫赛丁1年可以显著地降低患者的复发和转移。随访两年后，实验组和对照组发生非常严重的心脏毒性事件的比例分别为0.6%对0.0%。有症状的充血性心力衰竭实验组与对照组分别为2.0%，0.1%。本实验随访两年后，B组、A组心脏事件的发生率为2.7%、0.2%。,BCIRG006实验比较CA-P方案，CA-P加用赫赛丁和TCH（卡铂、多西他赛、赫赛丁）的临床效果，第二次中位随访分析（36个月）的结果表明，应用赫赛丁可显著地提高临床效果，以上三组的心脏毒性事件发生率分别为0.4%,1.9%,0.4%。NSABPB-31实验，BCIRG006实验，和本实验相比心脏毒性事件的发生率存在着明显的不同，其原因可能包括心功能在不同的时间点进行测量，入组条件不同，及心脏事件定义标准不同。 BCIRG 006实验入组患者的年龄小于70岁，而其它两实验没有此限制。本实验有15%的患者年龄60岁，而且也证实了心脏事件与年龄的关系。 在NSABPB-31实验中，年龄60岁也是一个危险因素。 在BCIRG 006实验，没有证明年龄60岁与心脏事件相关。 在NSABPB-31实验中，抗高血压药与心毒性相