2016AHA临床研究进展

2016 AHA临床研究进展,目录,ORION-1研究HOPE-3研究认知和功能预后结果TRUE-AHF研究ATHENA-HF研究EFFECT-HF研究,ORION-1研究,与PCSK9单克隆抗体药物相比，利用合成的双链寡核苷酸RNA干扰剂（RNAi）是一种更便宜的选择，注射少量即可对肝PCSK9的合成产生持续抑制期研究证实，RNAi Inclisiran 300mg 皮下注射可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低50%达4-6个月1ORION-1研究旨在为期研究摸索剂量主要终点为180天时LDL-C水平较基线的降低比例；次要终点为90天时LDL-C及其他血脂指标水平，LDL-C和PCSK9水平随时间的变化，安全性和耐受性；中期分析在90天时进行，包括LDL-C、PCSK9以及其他血脂和脂蛋白较基线的改变，安全性和耐受性。,ORION-1研究背景和目的,N Engl J Med 2016, Nov 13, online publication,ORION-1研究为 期双盲、随机对照试验，将RNAi Inclisiran 6种不同皮下注射策略与安慰剂进行比较。 入组标准：18岁，有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD，LDL-C70mg/dl）或者为ASCVD高危人群（其LDL-C100mg/dl），甘油三酯（TG）400mg/dl，估计肾小球滤过率（eGFR）30 ml/min，应用最大耐受剂量他汀，接受稳定降脂治疗30天。,ORION-1研究设计,2016 AHA年会报告,次要终点：90天时PCSK9、LDL-C显著降低,90天时，与安慰剂相比，皮下注射Inclisiran 100mg、200mg、300mg和500mg 1次的患者，PCSK9和LDL-C水平均较显著降低（均为P0.0001）。,2016 AHA年会报告,主要终点：180天时，300mg单次、两次给药显著降低LDL-C,180天时，与安慰剂相比，皮下注射1次Inclisiran 300mg的患者LDL-C平均降低51%。180天时，与安慰剂相比，皮下注射2次Inclisiran 300mg者LDL-C平均降低57%，LDL-C平均降低数值为-64.9mg/dl。,Inclisiran 300mg单次给药结果,Inclisiran 300mg两次给药结果,2016 AHA年会报告,安全性：90天时治疗组与安慰剂组TEAE发生率相近,常见的（发生率2%）治疗中不良事件（TEAE）为肌痛、头痛、疲劳、鼻咽炎、后背疼痛、高血压、腹泻、头晕。 90天时，与安慰剂相比，应用Inclisiran的患者TEAE发生率相近。,2016 AHA年会报告,结论,Inclisiran通过干扰RNA抑制PCSK9合成，可显著降低LDL-C水平，300mg给药1次和2次使LDL-C分别平均降低51%和57%。Inclisiran耐受性好，治疗中无安全性问题。证实了一年二次或三次给药的可能性。ORION-1研究结果支持开展期研究。Inclisiran的疗效、安全性和给药特点可能可确保其显著且持久降低LDL-C，从而可能会改善患者的心血管预后。,2016 AHA年会报告,目录,ORION-1研究HOPE-3研究认知和功能预后结果TRUE-AHF研究ATHENA-HF研究EFFECT-HF研究,HOPE-3研究认知和功能预后结果,背景：HOPE-3研究在12705例心血管中危患者中评估降压和瑞舒伐他汀的应用，随机予以降压或安慰剂治疗、降脂（瑞舒伐他汀）或安慰剂治疗。现对70岁患者中上述干预措施预防认知和功能减退的作用进行评估。研究终点：主要终点为数字符号替换测验（DSST）评分测定的患者处理速度下降；次要终点：改良蒙特利尔认知评估量表（mMoCA）测定的执行能力下降，连线测验B部分（TMT-B）测定的精神运动速度提高。,HOPE-3研究概况,2016 AHA年会报告,主要终点：降压和他汀治疗未显著预防认知减退,研究结束时，治疗组的血压降低6/2.9mmHg，低密度脂蛋白（LDL）降低24.9mg/dl。敏感性分析证实，研究结束时，治疗组和安慰剂组的DSST评分相似。,2016 AHA年会报告,亚组分析：基线血压、LDL最高者有认知获益,2016 AHA年会报告,亚组分析：降压治疗时间长者有认知获益,对于接受降压治疗时间6.2年的患者，其DSST评分变化幅度显著大于安慰剂组（-4.4 VS. -6.3，P=0.036）,2016 AHA年会报告,治疗组功能结果,接受降压、瑞舒伐他汀治疗的患者，欧洲五维健康量表（EQ-5D）评分变化、功能改变与安慰剂组无显著差异,2016 AHA年会报告,结论,HOPE-3研究的受试者在5.6年后出现认知和功能减退降压治疗和应用瑞舒伐他汀并不能显著预防认知和功能减退瑞舒伐他汀治疗对患者认知功能无不良影响亚组分析显示，基线收缩压和LDL高的患者可从治疗获益，降压治疗时间长者认知减退较慢，但上述结果尚需进一步研究证明,2016 AHA年会报告,目录,ORION-1研究HOPE-3研究认知和功能预后结果TRUE-AHF研究ATHENA-HF研究EFFECT-HF研究,TRUE-AHF研究,TRUE-AHF研究背景及目的,1. Am Heart J 2005;150:12392. Am Heart J 2008 Jun;155(6):1012.e1,乌拉立肽为利钠肽类似物，可扩张全身动脉和肾动脉，具有利尿和促进尿钠排泄的作用，可抑制肾素-血管紧张素系统在心衰患者中进行的SIRIUS 和SIRIUS 证实，乌拉立肽15ng/kg/min、30ng/kg/min可改善呼吸困难和全身状况，但30ng/kg/min低血压的发生率更高；应用乌拉立肽的患者30天时死亡率为3.0%，而安慰剂组为13.2%1,2TRUE-AHF研究旨在评价对急性心衰患者予以充分乌拉立肽减轻淤血和室壁张力后，能否降低长期心血管死亡风险,TRUE-AHF研究设计,2016 AHA年会报告,多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入急性失代偿性心衰患者。主要终点：48小时分级临床复合终点：包括给药6、24、48小时心衰症状中度或显著改善心衰症状轻度改善或无变化给药6、24、 48小时心衰症状加重入院48小时内心衰持续或恶化，需静脉用药或机械干预入院48小时内死亡心血管死亡及非心血管死亡,乌拉立肽减少住院48小时心衰加重事件,2016 AHA年会报告,给药48小时，乌拉立肽组因心衰症状加重实施干预的次数显著少于安慰剂组。,主要终点：心血管死亡和症状变化无显著差异,2016 AHA年会报告,随访36个月，乌拉立肽组与安慰剂组心血管死亡（HR=1.03，95%CI 0.851.25，P=0.75）、心衰症状的变化（P=0.82）无显著差异,次要终点：心衰再住院、长期死亡率等无改善,2016 AHA年会报告,结论,2016 AHA年会报告,研究者假设：急性心衰期间的心室扩张导致心肌损伤可解释患者随后出现的一系列心血管预后恶化事件TRUE-HF研究提示，早期应用血管扩张剂可减轻淤血、降低心肌壁张力，并可降低院内心衰事件风险但上述获益并未减少心肌损伤或改变急性心衰患者的自然病程，长期心血管死亡风险并未降低,目录,ORION-1研究HOPE-3研究认知和功能预后结果TRUE-AHF研究ATHENA-HF研究EFFECT-HF研究,ATHENA-HF研究,ATHENA-HF研究概况,急性心衰（AHF）患者醛固酮水平升高，与利尿剂抵抗和持续淤血相关，可导致患者出院后预后恶化既往研究提示，大剂量MRA可改善心衰患者的利尿剂抵抗ATHENA-HF研究旨在验证大剂量螺内酯可明显降低AHF患者NT-proBNP水平主要终点：治疗96小时NT-proBNP较基线变化次要终点：呼吸困难缓解情况、尿量、体重变化、住院心衰加重情况等安全性终点：高血钾和肾功能损害,2016 AHA年会报告,主要终点：大剂量螺内酯未显著降低NT-proBNP,2016 AHA年会报告,与常规治疗相比，常规治疗基础上96小时给予大剂量螺内酯治疗未能显著降低NT-proBNP水平。,次要终点：螺内酯与常规治疗无显著差异,2016 AHA年会报告,安全性：大剂量螺内酯耐受性好,2016 AHA年会报告,与常规治疗相比，常规治疗基础上96小时给予大剂量螺内酯治疗的次要终点无显著差异。患者对于大剂量螺内酯耐受性好，两组之间肾功能变化和高钾血症的发生无显著差异。,结论,2016 AHA年会报告,ATHENA-HF研究中，对急性心衰患者，在常规治疗基础上使用大剂量螺内酯（100mg/d）96小时未能显著降低NT-proBNP水平。96小时大剂量（100mg/d）螺内酯治疗不能改善呼吸困难、淤血、尿量、体重变化等次要终点。大剂量螺内酯耐受性好，与常规治疗在肾功能损害和高血钾发生率方面无显著差异。研究结果不支持对急性心衰患者常规应用大剂量螺内酯。,讨论,2016 AHA年会报告,心衰发生机制和治疗目标靶点抑制神经激素对急性心衰的作用，了解仍不足。急性心衰中，醛固酮升高与预后相关，但醛固酮升高是危险因素还是危险标志仍待探讨。100mg的螺内酯剂量是否合适？MRA剂量50mg甚至达到400mg才具有利钠利尿作用。ATHENA-HF研究中螺内酯剂量选择基于既往研究，尽管100mg螺内酯降低NT-proBNP作用与常规治疗无统计学差异，但eGFR和血钾轻微下降，提示可能需要更大剂量MRA。急性心衰入选标准存在局限性液体潴留标准不够严格；NT-proBNP升高并未按照房颤进一步分层；入选前的体重未记录；缺少利尿剂抵抗的证据。终点事件的界定问题：替代指标NT-proBNP相对不可靠。,目录,ORION-1研究HOPE-3研究认知和功能预后结果TRUE-AHF研究ATHENA-HF研究EFFECT-HF研究,EFFECT-HF研究,EFFECT-HF研究背景,1.Am Heart J 2013,165:5752.J Cardiac Fail 2011,17:8993. Int J Cardiol 2014,174:268,铁缺乏在心衰患者中较常见，慢性心衰患者中铁缺乏发生率达50%1。心衰患者伴发的铁缺乏与运动功能受损、生活质量（QoL）下降和死亡率升高相关，铁缺乏造成的影响与是否贫血无关 1,2,3 。可以考虑将铁缺乏作为心衰的治疗靶标。运动不耐受（呼吸困难、乏力）为心衰主要症状。心肺运动试验通过测量峰值氧耗量（VO2）反映患者的最大运动能力，峰值VO2是心衰预后的强预测因素，即使适度升高也与心衰预后改善相关。,EFFECT-HF研究概况,2016 AHA年会报告,EFFECT-HF研究 为多中心、随机、开放标签研究，旨在探究静脉补充铁剂对缺铁的慢性心衰患者运动功能的影响。研究纳入174例患者，随机予以静脉注射羧基麦芽糖铁（FCM）或标准治疗24周。主要终点：体重校正后，24周的峰值氧耗量（VO2）较基线的变化。次要终点：12周时的峰值VO2较基线的变化，12周和24周时其他运动指标的变化，铁缺乏生物标志物、肾功能、心功能、NYHA心功能分级等改变、安全性。,主要终点：静脉补铁较常规治疗显著改善峰值VO2,2016 AHA年会报告,24周时，静脉推注FCM较常规治疗可显著改善峰值VO2。,次要终点：补铁较常规治疗改善心功