NCCN策略

非小细胞肺癌的基础知识和治疗策略,鲍彰呼吸内科浙大一院,NSCLC的基础知识,流行病学症状诊断及分期治疗,Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer Cases and Deaths, by Sex, United States, 2014,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin, 2014,Annual Age-adjusted Cancer Death Rates Among Females for Selected Cancers, United States, 1930 to 2010.,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin, 2014,Annual Age-adjusted Cancer Death Rates Among Males for Selected Cancers, United States, 1930 to 2010.,Jemal A, et al. CA Cancer J Clin, 2009,59(4):225-49.,肺癌的发病率,Parkin DM, et al. CA Cancer J Clin. 1999;49:33-64.,发病率指每 100,000中的发病人数。,男/女54.8/ 8.1男/女75.9/10.3男/女39.3/11.2男/女47.6/16.1男/女34.7/13.4男/女12.9/2.6男/女29.1/7.7男/女69.6/32.9男/女19.3/7.9男/女55.1/7.6,东欧,日本,澳洲,中国,北非,南非,中美洲,西欧,北美,温带南美,肺癌在中国 (2005年 Vs 2000年),男性肺癌上升14.0%,女性肺癌上升19.9%,ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population,Yang et al, 2005,2014年4月14日，中国肿瘤登记中心正式发布了2013年年报,2010年中国癌症发生率及死亡率,Millions,ONI Vol 11; No. 6, 2002,肺癌的死亡率在不断上升！,主动,吸烟,被动,烟量、年限、开始年龄 戒烟时间 纸烟比雪茄、烟斗高,50%,18岁以前关系密切,肺癌的致病因素,肺癌的致病因素,空气污染 被动吸烟，烹调油烟，汽车废气，工业废气等职业致癌因子 石棉，无机砷化合物，氡，铬及某些化合物，煤烟电离辐射 自然界，医疗仪器产生的不同射线饮食与营养 维生素A，胡萝卜素等抑制致癌物质摄入不足遗传因素 原癌基因突变，抑癌基因失活其它因素 病毒感染，慢性肺部疾病如：肺结核,COPD等,NSCLC的基础知识,流行 病学症状诊断及分期治疗,肺癌的症状和体征,肺的解剖和生理,肺的结构,肺的解剖和生理,肺的淋巴系统肺脏包含丰富的淋巴管网。肺和气道系统内重要的几组淋巴结为位于肺内的肺内淋巴结；位于主支气管的支气管肺淋巴结；位于肺门的肺门淋巴结。当淋巴液经由这些淋巴结引流后，还经过位于两肺之间（纵隔）的几组淋巴结，这些称为纵隔淋巴结。,肺癌的转移途径,淋巴转移：鳞癌，小细胞癌最早血道转移：晚期表现，小细胞癌和腺癌较鳞癌常见 （肝，骨，脑，肾上腺）,直接蔓延:癌肿沿支气管壁向支气管腔内生长管腔部分或完全阻塞癌肿向外侵及临近肺组织穿越叶间裂侵及其它肺叶癌肿不断生长侵及胸内其它组织和器官,肺癌的临床表现,临床表现与部位，大小， 类型，发展的阶段，有无并发症有关肺癌四大症状：原发肿瘤引起的症状 咳嗽，痰中带血，胸痛，喘鸣，胸闷，气急，体重下降，发热等肿瘤局部扩展引起的症状 呼吸困难，声音嘶哑，吞咽困难，上腔静脉综合征等癌肿远处转移引起的症状 头痛、呕吐、骨痛，病理性骨折，厌食、肝区疼痛等肺外表现,持久性咳嗽咯血呼吸困难偶有胸痛体重减轻乏力, 慢性感染,压迫症状 Pancoast症候群肺尖部肿瘤局部蔓延侵犯第8颈神经和第1、2胸神经，有肩痛并向上臂尺侧放射，可伴第1、2肋骨破坏。 压迫交感神经Horners Syndrome 压迫臂丛神经同侧上肢的放射性痛 压迫喉返神经声音嘶哑 压迫上腔静脉,转移症状,远路转移： 脑、肝、骨、肾,非转移性肺外症状,异位内分泌综合征：小细胞未分化癌，特别是燕麦细胞癌最多见; 神经肌肉病变：肌无力综合征，多发性肌炎;骨骼病变：杵状指，肥大性骨关节病。,NSCLC的基础知识,流行 病学症状诊断及分期治疗,肺癌的诊断,组织病理学评估分子病理学评估TNM分期,肺癌的诊断,组织及细胞学检查： 活组织检查 痰脱落细胞检查 颈部、锁骨上、腋下淋巴结活检 经气管镜肺活检 CT导向下行经皮肺穿刺活检 胸腔积液者：胸水找癌细胞，胸膜活检 EBUS，胸腔镜，纵隔镜，开胸探查,(一) 胸部X线(二) 胸部CT检查(三) 正电子发射体层扫描(PET)(四) 痰脱落细胞(五) 支气管镜(六) 活检(七) 肿瘤标志物(tumor marker)(八) 基因诊断,肺癌常规评估方法,小细胞肺癌(SCLC)非小细胞肺癌(NSCLC) 占所有肺癌的85%以上1）非鳞状细胞癌（腺癌，大细胞肺癌，其他类型）2）鳞状细胞癌NSCLS和SCLC的生物学进程和治疗差异显著，因此肺癌的病理分型极为重要。,肺癌的病理类型,组织学类型,1.鳞状细胞癌 squamous cell carcinoma2.腺癌 adenocarcinoma 细支气管肺泡癌 bronchiolar carcinoma3.小细胞癌 small cell lung cancer4.大细胞癌 large cell carcinoma5.腺鳞癌 adenosquamous carcinoma6.类癌 paracancer7.其他,肺癌的主要组织学类型的发生率,* 因为诊断标准的差异，总和不等于 100%。,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles and Practices of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.,30%鳞状细胞癌,18%小细胞肺癌,40%腺癌,15%大细胞癌,WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. (IARC Press, Lyon) 2004,腺癌,WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart. (IARC Press, Lyon) 2004,鳞状细胞癌,肺癌的评估,癌肿发生部位 中央型（中心型） 周围型（外周型）,解剖亚型,胸部X线,胸部CT检查,胸部CT检查,胸部CT检查,淋巴结转移,评价PET在鉴别纵隔和远处转移中的作用的研究正在进行中。,正电子发射体层扫描(PET)Positron Emission Tomography,支气管镜,纵膈镜,EBUS-TBNA /纵隔镜,Krasnik M, et al. (WCLC, 2007, P1-076),经外科手术证实NSCLC n=13 SCLC n=1 Tuberculosis n=1Chronic inflammation n=2,n=66,有明确病理诊断 n=49,没有诊断 n=17,经后续外科手术证实 NSCLC n=44未手术 n=5 Sarcoidosis n=3 Lymphoma n=1 Tuberculosis n=1,EBUS-TBNA /纵隔镜,Krasnik M, et al. (WCLC, 2007, P1-076),EBUS-TBNA的阳性率为93%纵隔镜的阳性率为80%,Adapted from Rosenow and Carr.,NSCLC 的 主 要 组 织 类 型,Hallmarks of the cancer,Cell. 2011; 144(5):646,Hallmarks of the cancer,Cell. 2011; 144(5):646,Evolution of lung cancer histology,Lancet 2013; 382: 70919,相关的生物标记物,1.EGFR表皮生长因子受体检测方法：分析基因突变， 检测基因拷贝数 EGFR的表达水平突变人群：1015白种人 3040亚洲人EGFR突变患者对厄洛替尼或吉非替尼或埃克替尼反应较佳,相关的生物标记物,2.Kras突变一种GTP结合蛋白3.ECRR1核苷酸剪切修复复合体的核酸内切酶4.RRM1编码核糖核苷酸还原酶调节亚基的基因,分子标记物的引入,IPASS研究显示：EGFR突变状态是EGFR-TKI靶向药物疗效强有力的预测因子,Mok T et al. Ann Oncol 2008; 19 (suppl 8): Abstract #LBA2.,EGFR通路旁的关键调节者：RAS,RAS的突变,K-ras是人类最早发现的原癌基因。位于12号染色体K-ras突变见于20-40%的西方NSCLC患者和5-7%的中国NSCLC患者。和吸烟密切相关。90%的K-ras突变见于吸烟者当存在K-ras突变时，可不依赖EGFR的调控而自身激活，因此细胞不再依赖EGFR来促进增殖K-ras突变和EGFR基因突变相互排除，罕见同时存在的现象,分子标记物的引入,与化疗药物相关的分子标记物,2009 IASLC 国际肺癌分期（UICC第七版）,非小细胞肺癌的分期和生存率,2009 IASLC 肺癌分期原则,分期基于TNM系统,TNM分期系统独立地基于疾病解剖学程度其他如临床症状或肿瘤分子生物学特征等因素都不包括在内,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,肺癌分期的评估类型,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,2009 IASLC 肺癌分期：肿瘤原发灶 (T),T,最长径；具有这些特征的肿瘤如果5cm分类为T2a,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,T,不常见的中央气道浅表扩散分类为T1,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,2009 IASLC 肺癌分期：肿瘤原发灶 (T),肿瘤原发灶 (T) T1&T2,肿瘤大小是否3cm是区分T1与T2肿瘤的有效界定值肿瘤大小2、5、7 cm也是肿瘤T分级的有效界定值 肿瘤大于7cm的患者根据其他指标分为3个亚组T1期和T2期分别进一步分为T1a和T1b、T2a和T2b根据病理学分期，无论pN或R状态如何，各肿瘤大小亚组的生存差异具有统计学意义根据临床分期，cT1a、cT1b和cT2a的生存差异没有统计学意义，可能与入组患者较少有关,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,2009 IASLC 肺癌分期：区域淋巴结 (N),N,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,区域淋巴结 (N),对N分期进行预后分析的结果支持传统的N分期方法：临床N分期或病理N分期的预后分析显示，N0，N1，N2，N3组各组间的生存差异均具有统计学意义。第六版中定义的N分期在第七版中没有变化,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,2009 IASLC 肺癌分期：远处转移 (M),M,|排除细胞学阴性、非血性、漏出性以及临床判断癌症引起的胸腔积液,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,远处转移 (M),传统分期把M分为M0或M1，但本次分期系统也考虑到存在恶性胸腔积液或肺内转移的患者同叶肺转移或同侧不同肺叶转移的患者被重新定义归在T分期内M组分为两个独立的预后组M1a亚组：包括有胸膜扩散或对侧肺结节的患者M1b亚组：远处转移,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,2009 IASLC 肺癌分期：特殊情况,特殊情况,不常见的中央气道浅表扩散分类为T1,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,NSCLC的分期与TNM,Frank C et al, The new lung cancer staging system, Chest, 2009,136:260-271,Ginsberg RJ, et al. Cancer: Principles & Practice of Oncology. 5th ed. 1997;858-911.,早期 (I, II, 可手术切除的Stage III)肿瘤大小有/无淋巴结转移组织学亚型晚期 (不可手术的Stage III 和IV)治疗前分期一般状况体重减轻性别血清乳酸脱氢酶转移部位,NSCLC 的 预 后 因 素,NSCLC的基础知识,流行 病学症状诊断及分期治疗,肺癌治疗策略-多学科综合治疗,手术,非小细胞患者,IAIB期,IIIb IV期,1线化疗,2线化疗,3线化疗,Source: Plan A Analysis, Draco Data, Synovate Tandem Oncology Monitor 2010, internal analysis,胸外科肿瘤内科呼吸内科,肿瘤内科呼吸内科,All % = % of total treated NSCLC patients,接受治疗的患者,靶向治疗,疾病进展到 IIIb IV期,IBII 期,IIIa 期,新辅助,辅助,辅助,接受放疗,不接受治疗,手术,NSCLC的治疗选择,维持治疗,免疫治疗,分期 治疗方法 5年生存率,I T1-2N0 手术60-70 II T1-2N1 手术40-55% T3N0IIIA T3N1 手术25% T1-3N2 手术 化疗/手术 10-15% 化疗/放疗IIIB T1-4N3 化疗/放疗10-20% IV M1 化疗/生物靶向治疗 支持治疗 5%,非小细胞肺癌的分期及治疗方法,早期 NSCLC的治疗,可切除的NSCLC: I IIIA期 约占NSCLC的30 治疗策略: 手术为主 IA 期 外科手术 IB-IIIA 期 外科切除 + 辅助化疗 或 新辅助化疗 + / - 放疗 术后放疗仅在不完全切除的的患者中进行 I,II期患者如果不适合手术，应行根治性放疗,New Era in the Treatment of NSCLC,Lancet 2013; 382: 70919,一线化疗方案的选择维持治疗二线治疗分子病理学指导下的precise medicine,晚期NSCLC美国 FDA 批准的治疗方案,1994 长春瑞滨/顺铂 和长春瑞滨1998 吉西他滨/顺铂1998 紫杉醇/顺铂1999 泰索帝 (使用铂类后)2003 泰索帝/顺铂2003 吉非替尼 (使用铂类和泰索帝后)2004 培美曲塞 (使用铂类后)2004 埃罗替尼 (在一线化疗后)2007 贝伐单抗/联合化疗2008 培美曲塞联合顺铂一线非鳞癌,2008年前的一线标准治疗：含铂两联化疗,以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗,Delbaldo C. et al. JAMA 2004; 292:470,NSCLC一线含铂两药化疗的疗效现状,一线缓解率30-40 （35）,中位生存期8-10个月 （35周）,1年生存率30-40 （35）,NSCLC 治疗共识,铂类方案仍为首选 含铂两药方案优于单药,也优于三药 老年人和PS差的病人可用GP三周方案或单药 非铂方案不推荐一线使用 晚期病人化疗周期数根据病人状况、病情而定，周期数多不一定合适 铂类加三代药的联合化疗延长生存,改善生存质量,对于进展期NSCLC化疗的最终考虑,晚期NSCLC化疗疗效已达到平台新的联合方案不会对生存期产生巨大的改善毒性仍然是一个问题，尤其是对于PS2的患者70岁,PS 0-1，采用第三新药联合DDP高龄和PS2， 单药或含铂方案非铂方案可能是含铂方案的替代,一线化疗方案的选择维持治疗二线治疗分子病理学指导下的precise medicine,2010年NCCN指南更新,连续性维持治疗(Continuation maintenance): 是指完成一线治疗4-6周期后疾病无进展，使用至少一线方案中的一种药物持续继续治疗。转换性维持治疗(Switch maintenance): 初始治疗4-6周期后疾病未进展，选择一线方案以外的另一种药物继续治疗。,治疗与TTP及生存时间,JMEN：研究结论,这是第一个证明了培美曲塞维持治疗晚期NSCLC显著延长总生存期的随机、双盲、安慰剂对照并且控制良好的III期研究非鳞癌组织学类型是培美曲塞治疗晚期NSCLC的有利预测因素培美曲塞维持治疗耐受性良好，避免了蓄积毒性,Belani CP, et al. ASCO 2009 abstract CRA8000.,一线化疗方案的选择维持治疗二线治疗分子病理学指导下的precise medicine,NSCLC二线治疗的目标,改善疾病相关的症状改善体力状态 改善生存治疗应不增加病人的耐受力静脉治疗的时间因治疗而减少在家的时间,NSCLC二线治疗,多西他赛（ Docetaxel ）,培美曲赛（ Alimta ）,EGFR-TKI,EGFR突变一线治疗,方向：基因驱动的NSCLC个体化治疗,Pao W, Girard N.Lancet Oncol. 2011;12:175-180.,EGFR基因突变是目前研究最充分、证据最充足、了解最透彻的生物标志物,2011、2012年分别发现腺癌及鳞癌驱动基因,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年*最大6个周期；易瑞沙进展的患者给予卡铂/紫杉醇治疗,Mok TS, et al. NEJM 2009; 361:947-957.,IPASS里程碑式的研究,IPASS：EGFR突变与无进展生存期,ITT人群含共变量的Cox分析,通过亚组进行治疗的交互检验, p0.0001,HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p0.0001吉非替尼组事件数, 97 (73.5%)C / P组事件数, 111 (86.0%),Mok et al NEJM 361:947 2009,TKI与化疗的博弈（初治EGFR突变敏感突变患者）,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,TKI,化疗,吉非替尼 厄洛替尼阿法替尼,顺铂 卡铂紫杉醇 多西他赛吉西他滨 培美曲塞,EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的缓解率,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高缓解率，达到约70%。,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的PFS,对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI能够显著提高中位PFS，达到约10个月。,月,IPASS,Median OSGefitinib: 21.6 monthsC/P: 21.9 months,EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的OS,NEJ002,Median OSErotinib: 22.7 monthsC/P: 28.9 months,OPTIMAL,ERUTAC,Median OSErotinib: 19.3 monthsC/P: 19.5 months,WJOG3405,EGFR敏感突变患者一线TKI与化疗的OS,Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012,对于EGFR敏感突变患者，一线使用TKI与使用化疗OS相似，没有显著差异。,对于突变患者，TKI是不可缺少的治疗