中枢性疼痛++陈春富

中枢性疼痛Chronic Central Pain,山东省立医院神经内科 陈春富,Innocuous,Noxious,Stimulus Intensity,PainSensation,0,10,NormalPainCurve,Allodynia,Hyperalgesia,Shift toleft with tissueinjury,M. Downing,Development of Neuropathic Pain,概念,国际疼痛学会（IASP）提出中枢性疼痛的新概念，认为由中枢神经系统的病变或者功能失调所引起的疼痛，称为中枢性疼痛（central pain）。 这个定义的核心是中枢神经系统内的原发过程，而不是外周引发疼痛，外周引发的疼痛虽有中枢机制，但不是中枢性疼痛。,分类,概念,如果只是由于颅内压增高或脑膜、血管等结构受牵涉而引起的疼痛不应视为中枢性疼痛。截肢后或臂丛神经根部撕脱性损伤后出现的幻肢痛尽管有明确的中枢机制，仍不能视为中枢性疼痛。,History,1906年，Dejerine报道了6例存在顽固性疼痛的丘脑综合征病例，最早对丘脑痛的特点进行了描述。脊髓完全横断性损伤后出现的幻体痛是最早见诸文献报道的SCI后中枢性疼痛。,De Jong RH. Central Pain Mechanisms.JAMA，1978，239：2784.,流行病学,Stroke8.4% with stroke (Andersen et al. 1995)1.3% with stroke (Jonnson et al. 1995)9.2 % with stroke (Weimar et al. 2002)17% with thalamic infarcts (Lampl et al. 2002; Bougousslavsky et al. 1988)25% lateral medullary infarction (MacGowan et al. 1997)Multiple sclerosis25% (sterberg et al. 2005)Spinal cord injury40-50% (Siddall et al. 2003， Werhagen et al. 2004， Norrbink Budh et al. 2003),患者中，发生中枢痛的患者仅为115000,流行病学,丘脑性疼痛：中枢性脑卒中后疼痛综合征其发生率5%，其中50%为丘脑卒中，其余50%为其他部位的脑卒中。1995年，Andersen等报道随访研究191例中风患者，发现发病后1个月、6个月和12个月时CCP的发病率分别为4.8%、6.5%和8.4%，主要中风部位是延髓和丘脑。,De Jong RH. Central Pain Mechanisms.JAMA，1978，239：2784.Rintala DH，Loubser PG，Castro J.Arch Phys Med Rehabil，1998，79：604-614.,病因,血管病：脑卒中、脊髓血管病外伤：脊髓损伤多发性硬化：54-65 肿瘤空洞症脓肿脊髓炎：病毒、霉菌、HIV、脊髓痨放射病癫痫帕金森病：5-10%,丘脑痛病因,常见的能够导致CCP的部位包括：延髓背外侧、丘脑、内囊后肢、中央后回的皮质或皮质下，其中延髓背外侧和丘脑最常见。,CPSP：Pain and sensory change,(Vestergaard et al. 1995),发病机制,CCP发病机制很复杂，目前尚未完全阐明。大部分学者认为其与外周伤害性疼痛的机制明显不同。即使是相同结构的相同病理损害，却只有部分患者出现CCP。因此，不能用伤害性冲动传入模式及疼痛的闸门机制解释中枢性疼痛。,发病机制,多年来的研究结果普遍认为，CCP的产生是由中枢神经系统兴奋性过高所造成的。其发生机制可能与对脊髓感觉下行抑制的解除；感觉传入缺失使脊髓和（或）丘脑神经元高度兴奋；先前无影响的突触变得有作用以及中枢神经系统结构的改变等有关系。概括起来，大体可分为解剖学和受体两种机制。,Spinothalamic tract,解剖学机制,传入神经的改变 中枢的改变,痛觉的整合中枢,Sensitization,Peripherally：ReceptorsCentrally：Increased synaptic efficacyExpression of new neurotransmittersNeuromodulators Morphological re-organization,神经递质-受体机制,兴奋性递质抑制性递质,临床表现,CCP不论产生于脑水平的损害，还是脊髓水平的损害，都存在共同临床表现与特点。 CCP的患者常有明显的原发性中枢神经系统病变的临床表现，如深浅感觉障碍、运动功能障碍、反射异常等，而患者的疼痛症状较为突出，在病程中的某个阶段往往成为主诉，并成为制约患者功能的重要问题，严重降低患者的生存质量。,临床特征,疼痛定位疼痛性质疼痛强度发作时间心理反应,Central post-stroke pain can occur several months after the stroke, therefore primary care physicians involved in post-stroke care must be alert to the development of the pain.,疼痛定位,中枢痛难以定位，过去通常强调这一概念，主要来源于中枢痛扩展到身体大部分，如：身体整个右侧或左侧，或下半身。也可仅累及一只手或手的桡侧或尺侧或半个脸。广范中枢痛患者，相对容易描述疼痛区域。大多数中枢痛是广泛分布而不是散在分布，病变位置决定疼痛部位（见表1）。,表1 中枢痛常见部位,疼痛性质,中枢痛的性质并不是固定性的，而可以是任何性质的，换言之，不总是烧灼性或触物感痛（disaethetic）性，而是多样性，并且患者之间变异也很大，其性质见表2。,表2 中枢痛患者的疼痛性质,Davidof等对脊髓患者按照McGill疼痛问卷凋查表描述他们的中枢痛时，发现58%有刀割样痛、47%有烧灼痛、47%有放射痛、37%有绷紧痛、37%的患者选用了“不堪忍受”一词、37%的患者用了“恼人”的术语。83%患者表示疼痛是深在的，而另一些人是深、浅皆之。,疼痛强度,从低到极高不等，即使疼痛强度轻或中等，患者评价这种疼痛是严重的，这是因为其难忍性、持续性给患者带来痛苦。,发作时间,中枢痛在中枢出现病变后立即出现或延迟几年，长达23年，例如，中风后疼痛大部分发生在中风后23周之内。大多数自发性中枢痛，是持续存在，并没有无疼痛间隔。据报道，27例中风后中枢痛中，23例为持续性，4例有持续的无痛间隔，至多每天几小时。,心理反应,伴随疼痛的情感色彩较重，以致常被误认为是纯粹的心理问题。随着情绪的波动，疼痛程度明显起伏。,影响因素,皮肤刺激、身体运动、内脏刺激、神经和情绪的改变均可影响中枢痛。,症状、体征,中枢痛是由于躯体感觉系统的紊乱、病变所致，这是一种身体感觉症状，躯体感觉异常是重要的症状和体征。中枢痛与肌肉机能、协调、视觉、听觉、前庭机能、高级皮层机能的异常无明显关系。,躯体感觉异常,既可作为中枢痛患者的诊断依据，又对患者感觉障碍起作用的症状，颇为重要。主要有以下感觉异常：感觉减退（hypoaesthesia）、感觉过敏（hyperaesthesia）、 感觉异常（paraesthesia）和感觉迟钝（dysaesthesias）、麻木（numbness）、放射、反应潜伏期延长、后感觉、积累。痛觉超敏（allodynia）：正常情况下不产生疼痛的刺激，如：触、轻压、温热、稍冷而诱发疼痛常见于中枢痛患者。,诊断标准,IASP中枢性疼痛特别委员会提出诊断检查方案如下：病史体格检查辅助检查：脑脊液、结构影像、诱发电位,诊断标准,存在中枢神经系统病。其病变和功能障碍部位在于神经轴的任何水平上，从脊髓背角灰质和三叉神经脊束核到大脑皮质，或占据上行通路和或脑干或皮质交接处。发病以后开始疼痛。疼痛可能是持续性、间歇性、阵发性，或可能以痛觉过敏的形式存在，比如痛觉超敏或痛觉过敏。可即刻出现也可延迟几年出现。疼痛实质可以是任何性质的，包括一般的疼痛。在同样部位或不同区域，可体验到一种以上性质的疼痛。 疼痛可占身体的大部分（半身痛、身体14痛、下半身痛），也可局限于身体的一个小区域，例如一侧臂或脸部。疼痛的强度：或高或低，触物、冷、突然激动等各种内、外刺激可诱发疼痛或增加疼痛。,诊断标准,有躯体感觉异常，采用定量感觉试验证实其存在。但少数病例虽用定量法也不能显示这种异常。对温度、疼痛的异常敏感性为主的中枢性疼痛，提示脊髓丘脑束受障碍。 触觉、震动觉、运动觉异常也常见，但并非必发的。感觉过敏，例如痛觉过敏、超敏是常见的，但并不是所有病人都有。大多数中枢性疼痛患者有感觉异常、触物感痛。 心理、精神的失调：可存在或也可以不存在。大多数患者是正常的。 非感觉神经症状和体征：可以存在或不存在，因此，中枢性疼痛和运动失调之间无关系。 疼痛似乎不应当是精神源性 某些中枢性疼痛的诊断，应根据临床体征和诊断标准来确定，借助实验室检查，表示此类疼痛并不是伤害感受性或起源于周围神経。,鉴别诊断,伤害感受性疼痛心理性中枢神经疼痛：神经症、精神分裂患者可有一种以上的疼痛存在。如：伤害感受性的肩痛在卒中病人中相当常见，有时可以跟卒中后中枢痛同时存在。,治疗方法,病因治疗药物治疗神经调控中医中药及其他外科治疗,CPSP：抗抑郁药物有效，50-70的患者服后获益。MS：阵发性疼痛可选用抗癫痫药物。非阵发性疼痛推荐使用抗抑郁药物。,下行抑制系统,痛觉上行通路,BRAIN,Pharmacologic Agents Affect Pain Differently,Descending Modulation,Central Sensitization,PNS,Local AnestheticsTopical AnalgesicsAnticonvulsantsTricyclic AntidepressantsOpioids,AnticonvulsantsOpioidsNMDA-Receptor AntagonistsTricyclic/SNRI Antidepressants,AnticonvulsantsOpioidsTricyclic/SNRI Antidepressants,CNS,SpinalCord,PeripheralSensitization,DorsalHorn,药物靶点,Decrease excitation (NMDA receptors, ion channels)Increase inhibition (GABA, opioid, noradrenaline, serotonin),Microglia,药物疗法,镇痛药中枢性非阿片类镇痛药：首选曲马多、右旋美沙芬、可乐定阿片类镇痛药：吗啡控释片，如美施康定、路泰非甾体类抗炎镇痛药抗惊厥药：首选加巴喷丁，其次是拉莫三嗪、 卡马西平/奥卡西平抗抑郁药：阿米替林、氯丙咪嗪,药物疗法,抗心律失常药：慢心律、利多卡因、美西律镇静药：安定中枢性肌松剂：巴氯芬 其他药物：纳络酮、肾上腺素能药物和胆碱能药物等，一般只作为辅助药物。吡啶斯的明有效，机制不详。,Stevens-Johnson综合征Lyell综合征,神经病理性疼痛诊治专家组.神经病理性疼痛诊治专家共识.中华内科杂志,2009,48(6):526-528,FDA推荐：目标剂量1800-3600mg/d。是否达到最终剂量取决于是否完全缓解患者疼痛，是否产生很难立即处理的难以忍受的副作用。加巴喷丁的整个疗程包括3-8周的加药期，直到患者可以耐受药物的副作用，1-2周最大耐受剂量的维持期。,Recommended first-line treatments for patients with neuropathic pain,Neuropathic pain: diagnosis, pathophysiological mechanisms, and treatment. Lancet Neurol 2010; 9: 80719.,7D 4W,Recommendations for the Pharmacological Management of Neuropathic Pain: An Overview and Literature Update. Mayo Clin Proc. 2010;85(3)(suppl):S3-S14,30%,神经调控,慢性电刺激镇痛术、物理疗法经皮电刺激神经（TENS）疗法适于主要表现为单个肢体疼痛或疼痛区域较为局限的中枢性疼痛患者。疼痛部位触和震动敏感性没有丧失的患者。,神经调控,脑深部电刺激术有效刺激部位：丘脑腹后外侧核（VPL）、腹后内侧核（VPM）、背侧中间核（DM）、中央中核（CM）、束旁核（PF）等丘脑的感觉中继核，以及尾状核头部、隔区、穹隆、三脑室后下部脑室旁灰质（PVG）、导水管周围灰质（PAG）、内囊后肢、杏仁核、视上核和桥脑中缝核等。,神经调控,脑、脊髓刺激疗法：效果并不十分令人满意，且长期效果尚很难确切估价。运动皮质刺激经颅皮质刺激、硬膜外皮质刺激,Inflammatory ReactionNeuron DamageIon Channel changesEctopic discharges,NMDA,运动皮层电刺激术,Peripheral Sensitization,Dorsal Horn,Descending Inhibitory Pathways,Afferent barrage provides constant input leading to dorsal horn and central reorganization,Reorganization of cortex Changes in inhibitory pathways,Central Cortex,Tissue