癫痫-选修课

第三章 癫痫,掌握内容：1、癫痫发病的功能基础； 2、NO诱发癫痫的可能机制。,癫痫（epilepsy）：是一组由大脑神经元异常放电引起的短暂的中枢神经系功能失常为特征的慢性疾病，具有突然发生，反复发作的特征。典型的发作表现：为惊厥伴随意识障碍，也可发生感觉、精神活动或内脏功能的异常。癫痫的患病率：4.4 发作的主要标志：是脑电的异常变化。,第一节 癫痫的病因及表现一、癫痫的病因癫痫可按病因分为原发性癫痫和继发性癫痫：1. 原发性癫痫 或称真性癫痫，其病因迄今尚不清楚，先天遗传因素可能是其重要病因之一。2. 继发性癫痫 或称症状性癫痫，一般不难发现其特异的病因，而痫样发作仅为该疾病的主要症状。当将病消除后一般可能不再出现癫痫发作。,二、癫痫发作的表现痫性发作（seizure）：是指纯感觉性、运动性和精神运动性发作，或指每次发作及每种发作的短暂过程。癫痫持续状态：一次癫痫发作持续30分钟以上或连续多次发作、发作间期意识或神经功能未恢复至通常水平。注意：任何类型癫痫均可出现持续状态。,癫痫发作的表现形式多样，以往临床上一般根据其表现形式简略分类为：1. 大发作：主要表现为突然昏迷，全身抽搐。 (1) 先兆期：意识丧失前的一瞬间出现的各种体验。 (2) 痉挛期：首先为强直性发作(强直期)，持续数秒不等，而后为阵挛期，一般持续1-3分钟。 (3) 昏睡期：抽搐停止后进入昏睡、昏迷状态，随后逐渐清醒，部分患者清醒过程中有精神行为异常，表现为挣扎、抗拒、躁动不安。,2. 小发作：又称失神发作，短暂意识障碍，静止，无语，凝视。意识障碍短暂而频发是其特点。每次发作2-15秒，不超过1分钟，每日数次至数十次。3. 局灶性发作：因病变部位的功能不同出现不同症状，一般无意识障碍。4. 精神运动性发作：多由颞叶病变引起，固又称颞叶癫痫。阵发性意识障碍和自动症。临床表现可分为：(1)仅有意识障碍：多在1分钟以上；(2)识别性症状：记忆障碍最常见；(3)情感障碍：产生发作性情感异常；(4)精神感觉症状：错觉、听觉异常；(5)精神运动症状：自动症常见；(6)：复合型：多种复杂症状的综合。,我国对癫痫发作的分类：（一）部分性发作（局限性，局灶性）1. 单纯部分性发作，无意识障碍。表现为身体某一部分节律性抽动，持续数秒；若有癫痫放电扩展，可延至半身或全身。2. 复杂部分性发作（精神运动性发作或颞叶癫痫），伴有意识障碍。3. 部分性发作发展至全身性发作。,（二）全身性发作（普遍性）非局限性开始。1. 全身强直-阵挛发作（GTCS，大发作）。2. 失神发作（小发作）典型或不典型。3. 其他：肌阵挛发作，阵挛发作，强直发作，失张力发作。,（三）不能分类因资料不足或不能归于上述各类的发作。（四）附录1. 癫痫持续状态。2. 在某些特定情况下发生的发作。,癫痫的特点：病因的复杂性发作的反复性症状的多样性形式的刻板性脑电图在诊断中的重要性,第二节 癫痫的脑电变化 在癫痫发作期间或发作时，多数病例可有特征性的脑电变化，因此，脑电图检查即成为癫痫的重要诊断手段。一、正常脑电的变化 脑电图反映了大脑皮质的功能活动状态，正常人在兴奋状态时，脑电图以20-25次/s的低幅快波（波）为主；安静、清醒时出现8-12次/s的波，闭眼条件下波更为明显。入睡过程中波变小，有时出现波；完全入睡时则又出现14-16次/s低幅波并有波；深睡时仅有及慢波,正常脑电波,二、痫样放电的基本波形痫样放电（epilepform discharge）：癫痫发作时或间期，脑电图上出现突发性的高波幅放电。常见波形如下：1.棘波（spike wave） 时程在70 ms以下，幅度50-150 V，波的升支及降支极为陡峭，可有单相、双相或三相，但以负相为主的双相多见，并呈单个或节律性出现，常见于颞叶癫痫。一般认为出现高幅度、短周期的负向棘波的部位常为靠近癫痫病灶的部位。,2. 尖波（sharp wave） 时程为70-200ms，幅度100-200V。亦以负相为主，波顶较钝，升支较陡，而降支较缓，其与棘波均系由于大脑皮质神经元高度同步化高频率放电的结果，但尖波可能是发生在癫痫病灶较深部位和同步化时间延长的场合。,3. 棘慢波综合（spike and slow wave complex） 即在棘波之后紧随一个慢波，或次序相反，慢波时程达200-500 ms，幅度100-200V，有时也可出现多个棘波后紧随一个慢波，称为多棘慢波综合。4. 尖慢波综合（sharp and slow wave complex） 慢波时程达500-1000ms。,上述两种综合波，若局限性地出现在皮质某个部位，多为局限性癫痫，散在性者则多见于长期癫痫大发作而未能控制者；两侧同步性出现者多为小发作。 痫样放电的形式尚有多种，但基本上是以尖波、棘波和慢波的不同节律的组合，脑电图中痫样放电的记录对癫痫的诊断及可能的癫痫灶的定位有重要价值。,三、痫样放电的发生机制 1. 神经元的高频放电 正常时，神经元的自发放电频率大多为每秒10次范围内，而癫痫病灶区大脑皮质神经元爆发或短串冲动发放，频率可达每秒数百次以上，同时可记录到去极化和过度去极化电位。 这种大幅度的去极化电位，可能由大量同步的兴奋性突触后电位总和而形成，也可能和各种因素（化学环境、代谢状态改变）影响下树突膜电位的不恒定有关。,2. 神经元放电的超同步化 同步化：单个神经元的放电各有其本身的节律，当一群神经元中多数细胞倾向于共同活动而产生大致相同的放电节律时，即形成同步化。 当同步化活动达到极端时，即出现所谓超同步化 。 癫痫样放电即因癫痫病灶及邻近区神经元放电节律的高度一致（超同步化），而表现为高波幅的棘波或尖波。,第三节 癫痫发病机制的形态与功能基础一、形态结构基础1. 脑内与癫痫发生可能直接有关的部位及结构主要有：边缘系统的杏仁核、海马、前梨状皮质和脑干网状结构等脑区 。 一般认为，前梨状皮质、Area Tempestas （AT区）与海马、杏仁等边缘系统结构间的联系回路和癫痫的阵挛发作，特别是头面部及前肢的阵挛直接有关，而脑干网状结构则可能与癫痫的强直发作及狂奔阵挛的发作和扩布有关。,2. 癫痫发生和有关脑组织结构内细胞的形态变化有关，主要为： (1) 癫痫灶内抑制性神经元，主要是GABA能神经元（如海马齿状回的篮状细胞）的选择性减少；(2) 癫痫灶内神经元（如锥体细胞）上抑制性突触数减少，与非癫痫灶比较，相差约50%；,(3) 脑内星形胶质细胞增生，甚至受累脑区形成胶质化；多数原发性癫痫患者均有海马CA1、CA2及齿状回神经元的明显减少，甚至出现组织萎缩，及胶质细胞的增生。,二、功能基础1. 脑内兴奋过程的加强 正常脑内神经元的放电频率和电活动的扩布均受到有规律的控制，而癫痫活动过程中，神经元的放电形式由单个动作电位变为一群动作电位，且去极化状态持续时间较长，即复极化过程延长，往往可达100 ms左右。这一兴奋加强的状态乃是痫性活动的基础。 其产生的机制可能和NMDA受体的参与及电压依赖性Ca2+内流的持续增加有关。,2. 脑内抑制过程的减弱 这和癫痫灶内抑制性GABA能神经元及其突触数的显著减少有关。 3. 神经细胞膜电位的不稳定 与膜电位直接有关的离子，如K+、Na+、Ca2+、Mg2+、Cl-等在细胞内、外的平衡失调是导致细胞痫样活动的重要原因。已知，细胞外K+的升高、细胞内Ca2+的升高，导致细胞外Ca2+降低均可促使神经元兴奋性升高及自发或诱发痫样放电的产生。,第四节 癫痫发病的生物学机制一、兴奋性及抑制性氮基酸与癫痫 脑内氨基酸递质根据其作用的不同可分为两大类：兴奋性氨基酸（主要为谷氨酸和天冬氨酸）和抑制性氨基酸（如GABA、甘氨酸、牛磺酸等）。 大量实验研究证明，惊厥的发生和上述两类氨基酸失平衡有关。,已知谷氨酸、天冬氨酸及其受体激动剂NMDA、海人藻酸等，对多种神经元有强烈的兴奋作用，将其注入动物脑内可引起惊厥。 抑制性氨基酸，主要是GAGA及其受体在癫痫发生中具有重要的作用，其机制为：（1）GABA+GABAA受体 开放Cl-通道 突 触后膜超极化 产生突触后抑制 （2）GABA+GABAB 产生突触前抑制 兴奋性氨基酸释放 抑制癫痫,牛磺酸:抗痫作用亚磺酸半胱氨酸 可能机制：牛磺酸可引起神经元超极化，同时减少谷氨酸的生成。,脱氢酶,转氨酶,牛磺酸,谷氨酸,二、神经肽与癫痫 关于神经肽（neuropeptide）中的脑肠肽（如胆囊收缩素）、脑垂体肽（如生长抑素）、内阿片肽（如脑啡肽，强啡肽及-内啡肽）与癫痫的关系已有大量报道，虽然迄今尚难确定神经肽与癫痫发作的直接因果关系，但某些肽类递质明显的促痫或抗痫作用仍然是引人注意的研究目标。,胆囊收缩素(choleocystokinin-8，CCK8)具有抗痫作用，其机制是CCK8能显著促使GABA的释放；同时特异性抑制阿片物质的作用，而内阿片肽中的脑啡肽、-内啡肽均有明显的致痫作用。 生长抑素(somatostatin, SS)，参与了癫痫的发病，但是起致痫还是抗痫作用尚有争议。研究发现，生长抑素对神经元的作用可以是去极化或超极化，在大脑皮质神经元上具有关闭Ca2+离子通道，从而降低膜对Ca2+子通透性的作用，而在海马神经元则为增强钾电流。,亮啡肽（lucin-enkephalin），具有致痫作 用，癫痫发作时脑内亮啡肽的合成、释放 和含量及其受体活动均增强。强啡肽（dynorphin），具有抗痫作用。 脑内的氨基酸递质系统和神经肽递质系统不是各自孤立的，它们在正常脑功能的调节和癫痫等病理过程中，均相互密切影响。,例如，纹状体、杏仁核或海马内注射NMDA或海人藻酸引起惊厥发作时，亦改变了脑啡肽和强啡肽的释放、含量及其基因表达水平；此外，脑内GABA对脑啡肽的释放有紧张性抑制作用。 脑内阿片肽对氨基酸类递质也有调节作用，强啡肽能够激活突触前kappa受体阻断N型钙通道而减少Ca2+内流，从而减少神经纤维末端谷氨酸的释放；也可能作用于突触后，打开钾通道使细胞膜超极化而抑制NMDA受体功能。,三、一氧化氮与癫痫 近年来，一氧化氮（nitric oxide，NO）作为非经典神经递质及细胞调节因子或信使，其在神经系统正常功能和疾病中，包括癫痫中的作用日益受到重视，但是NO起致痫还是抗痫作用还不清楚，关于NO与癫痫之间确切的关系尚有待于研究方法的进一步完善。,NO可能致痫。可能机制为：NO作用于突触前膜，通过cGMP而促进Ca2+内流，细胞内Ca2+的升高可引起：（1）细胞去极化产生异常放电而导致癫痫的发生和传播；（2）可增加谷氨酸的释放而加剧发作；（3）Ca2+超载可使超氧自由基增多，后者与NO反应生成过氧化亚硝酸根离子，再降解成羟自由基（OH-）和二氧化氮（NO2），,它们具有很强的毒性作用，可引起细胞蛋自质、核酸及脂质膜的破坏，导致癫痫发作后期的神经细胞损伤和死亡。 NO可能具有抗痫的作用，NO的抗痫作用可能与其竞争性阻断NMDA受体上氧化还原位点所起负反馈作用有关。,四、星形胶质细胞异常 星形胶质细胞，是CNS中数量最多的细胞，其数量约是神经元的10倍。 星形胶质细胞和神经元不同，虽然也有突起，但没有树突和轴突之分；细胞之间不形成化学突触，但普遍存在缝隙连接(gap junctons, GJs)，彼此通过大量GJs紧密结合与协调，对神经元发挥重要的支持和调节作用。,星形胶质细胞功能：1. 支持作用：星形胶质细胞的长突起在脑和脊髓内交织成网构成支持神经元的支架。2. 修复和再生功能：脑和脊髓损伤时，星形胶质细胞能依靠增生填补缺损。3. 免疫应答作用：可作为中枢的抗原呈递细胞，和外来抗原结合，并将其呈递给T淋巴细胞。,胶质细胞与神经元,4. 物质代谢和营养性作用：星形胶质细胞通过突起和毛细血管和神经元相连，起输送营养物质和排除代谢产物作用；同时产生神经营养因子维持神经元的生长发育和功能的完整性。5.稳定细胞外的K+ 浓度：星形胶质细胞膜上存在钠泵，可以将细胞外过多的K+ 泵入胞内，并通过缝隙连接将其分散的其他神经胶质细胞，以维持细胞外合适的K+ 浓度，有助于神经元电活动的正常进行。,6. 屏障作用：其终足是构成血脑屏障的重要组成部分。7. 参与某些递质及生物活性物质的代谢：星形胶质细胞膜上有谷氨酸受体，能摄取神经元释放的谷氨酸和-氨基丁酸，再将其转变为谷氨酰胺并转运回神经元。此外星形胶质细胞还能合成和分泌多种生物活性物质，如前列腺素、白细胞介素，以及多种神经营养因子。,此外，星形胶质细胞膜还表达多种电压与配体门控离子通道、ATP酶等，所以可以和神经元一样对局部微环境的化学改变发生敏感反应。 癫痫发作时，星形胶质细胞出现快速变化以维待局部微环境及神经元稳定。如果这种调节机制发生紊乱，则星形胶质细胞将成为神经元异常放电与损害的重要“帮凶”。,星形胶质细胞异常促进癫痫发作的机制： 神经元异常活动，引发星形胶质细胞增生，增生的胶质细胞：1. 可减少谷氨酸摄取甚至向细胞间隙反转运，使谷氨酸在细胞间隙堆积，持续作用于神经元，诱发神经元过度放电；2. 将K+ 泵入细胞内的能力减弱，导致细胞外高K+ ，使神经元兴奋性增高，形成局部癫痫灶；,3. 激活Ca2+通道，使细胞外Ca2+内流，导致细胞外低Ca2+ ，使神经元兴奋性增加；4. 释放花生四烯酸与炎性细胞因子，破坏细胞功能。 此外，有研究表明，切除颞叶癫痫的硬化组织可控制癫痫发作，进一步提示胶质增生重要的致痫作用。,五、脑内皮细胞与血脑屏障异常 脑微血管内皮细胞与神经元关系密切，脑微血管内皮细胞转运体及血脑屏障（BBB）通透性与完整性异常对癫痫发作的起始、传播和干预均具有重要影响。脑内皮细胞、血脑屏障和癫痫的关系1. 感染、低氧时BBB开放或局部脑血流自我调节失常可使很多血源性致痫物质(如K+、青霉素等抗生素、血浆蛋白、红细胞、炎症细胞等)进入脑内进而引起或促进癫痫发作；,2. BBB开放导致受累脑区内渗透压改变，神经元与胶质细胞水肿使细胞间隙减小，兴奋性神经元彼此间非突触作用增多，兴奋传播和扩散增强，引起过度放电；3. 癫痫发作本身也可通过内皮细胞间紧密连接开放、内皮细胞胞浆中胞饮小泡数目增加以及/或内皮细胞表面通道开放等机制快速而显著地引起BBB开放，BBB开放又可以使很多血源性致痫物质进入脑内，引起或促进癫痫发作；,4. 但持续或反复的癫痫发作则可使基底膜增厚及/或紧密连接表达增加，BBB通透性因此减低；5. 癫痫灶微血管内皮细胞葡萄糖转运体GLUT1表达减低，葡萄糖入脑困难引起能量代谢障碍，使局部化学微环境容易稳态失衡并导致癫痫放电的产生和传播。,由于脑内皮细胞、血脑屏障和癫痫发作之间存在相互作用，彼此互相影响，因此顽固性癫痫患者BBB通透性异常（包括耐药蛋白表达增强），抗癫痫药物（AEDs）难以进人脑内因此常常治疗无效。,第五节 癫痫的分子遗传学研究 癫痫遗传学（epilepsy genetics）是一个正在迅速扩展的领域，为神经病学、流行病学、遗传学及分子生物学专家所共同关注和广泛参与。 研究表明，约有40的癫痫可能有重要的遗传学基础，此类癫痫通常发病于35岁以前。,对癫痫的遗传学主要从以下两方面进行研究：1. 特异性癫痫突变基因的确定：主要采用 癫痫的逆向遗传学研究；2. 关于继发性癫痫的突变基因的检测。,虽然一些癫痫综合征特异的易感基因（“癫痫基因”）已被确定，但绝大多数癫痫的发生目前尚不能由已知的有限基因予以简单解释： 1. 癫痫发作可由非遗传因素引起（如颅脑损伤后 所诱发的“获得性癫痫”）；遗传相关性癫痫发 作（“遗传性癫痫”）可以是简单孟德尔式单基 因遗传、也可以是非孟德尔遗传或由染色体异 常（染色体病）引起。,2. 绝大多数原发性癫痫，目前尚缺少连锁分 析、基因鉴定及特异遗传方式等明确的遗传 依据，而家族集聚性、连锁及双生子研究则 支持某些以往所谓的隐源性癫痫存在有确切 的遗传基础。3. 同一种癫痫发作可由不同基因（遗传异质 性）引起，相同的遗传因素在不同个体可造 成不同类型的发作（表型异质性）。,4. 现已确定的绝大多数单基因遗传性原发性癫痫 的致病基因均是配体门控或电压门控离子通道 基因，它们的突变使受累神经元容易过度兴 奋，但这种机制是否对通常没有明显遗传特征 的癫痫也有普遍意义尚不清楚。 癫痫的遗传学问题是相当复杂的，目前已有的了解还极其有限。发现癫痫易感基因不仅将增进对癫痫病理生理过程的了解，而且可能将直接导致癫痫分类分型、临床治疗、遗传咨询和预防医学的革新。,一、离子通道病 己知的单基因遗传原发性癫痫与周期性麻痹、发作性眩晕与共济失调、偏头痛及肌强直等发作性（相同或类似的表型特征）神经障碍一样，被证明与离子通道基因突变（相同或类似的基因型特征）有关，故统称离子通道病(chanolopathies)。离子通道异常如何导致发作性神经障碍如受累神经元异常放电？,神经元电脉冲的传播分别由电压门控Na+、K+离子通道的短暂开放而引发、终止，位于轴突末梢的电压门控Ca2+通道则可通过引发神经递质的释放将电信号转变为化学信号，释放到突触间隙的神经递质再激活突触后膜上的配体门控性受体通道，使下位神经元又产生新的电脉冲，最终引起神经元异常放电。,人类单甚因遗传原发性癫痫的已知基因,CHRNA4、CHRNB2、乙酰胆碱受体4、2亚基基因；KCNQ2、KCNQ3，钾通道基因；SCN1B、SCN1A、SCN2A，钠通道1及1, 2亚基基因；GABRG2，GABAA受体基因，ADNFLE，常染色体显性夜发性额叶癫痫；BFNC，良性家族性新生儿惊厥；EBN1、 2， epilepsy，benign neonatal，locus 1，2；GEFS+，伴有高热发作的全面性癫痫；SMEI，重症幼儿肌阵挛癫痫。,1. 神经元乙酰胆碱受体为五聚体非选择性阳离 子通道，介导快速突触传递，在脑内主要由 4和2亚基组成，分别由CHRNA4、 CHRNB2基因编码，具有遗传异质性。 CHRNA4 与CHRNB2基因点变均可使受体通 道敏感性增强或失活减慢，使抑制性神经递 质异常释放，降低癫痫阈值，使受累神经元 兴奋性增强，引起常染色体显性夜发性额叶 癫痫；,临床特征：以短暂成簇的夜间运动性发作为特征， 儿童期发病，常持续至成年。发作起源 于额叶皮质，发作期间脑电图正常。卡 马西平能很好地控制发作，但是撤药后 容易复发。2. KCNQ通道的两个亚基KCNQ2与KCNQ3相互作 用形成M型电流，对神经兴奋有抑制作用， KCNQ2与KCNQ3 突变使M型电流减弱，不能产 生复极化电流， 导致通道去极化开放时间长， 因此可导致良性家族性新生儿惊厥；,良性家族性新生儿惊厥(BFNC): 特发性全身性发作癫痫。BFNC1型：临床特征：新生儿出生后2-4天开始出现惊厥发 作，多在几周至几月内缓解，发育正 常，部分患儿成年后仍有癫痫发作。致病基因：KCNQ2。BFNC2型：临床表现与1型有些不同，受累患儿多 在出生后1年内症状完全自行缓解，致病基因：KCNQ3。,3. 电压门控Na+通道由一个大的亚基 (256kDa, 形成通道导孔)和两个亚基(35kDa，影响通 道激活频率)组成，与绝大多数可兴奋组织中 动作电位的产生和传播有关，是常规抗癫痫 药物最主要的作用靶点。 1、1 及2亚 基基因点突变均可产生伴有高热发作的泛化 性癫痫；1点突变及无义突变还可导致重症 幼儿肌阵挛癫痫。,伴有高热发作的泛化性癫痫（GEFS+）:临床特征：是患儿在6 岁前出现热性惊厥, 6 岁以 后则表现为多种形式的无热性全身性 发作, 包括强直-阵挛发作、阵挛性发 作、强直性发作及失神发作等；本型 存在遗传异质性。致病基因：SCN1B, SCN1A, SCN2A, GABRG2机制：神经元钠通道包括一个大的亚单位和两 个较小的亚单位。单独的亚单位就具 有正常通道活性功能, 但钠通道的失活需要 亚单位调节。,SCN1B基因第3 外显子有一个碱基颠换(CG) , 导致高度保守的第121 位半胱氨酸被色氨酸取代(C121W ) , 把该基因称为GEFS+1。 SCN 1B 基因的突变使细胞外氨基末端基序结构改变, 引起细胞外区域继发性结构改变, 导致该基因表达减弱, 钠通道失活及失活后恢复均减慢, 引起持续的钠内流, 神经元兴奋性增高而诱发癫痫。,SCN 1A 基因外显子有两个点突变: 第15 外显子C2624T 和第26 外显子G4943A , 分别导致苏氨酸被蛋氨酸(T 875M ) 与精氨酸被组氨酸(R1648H) 替代；把SCN 1A 基因称为GEFS+ 2。 SCN 1A 基因的突变发生在钠通道不同的功能区域, 但它们的作用是一致的, 即降低钠通道灭活, 导致持续性去极化, 神经元兴奋性增高而引起癫痫发作。 SCN 2A基因突变诱发癫痫的作用机制不明。 GABRG2基因点突变(K289M或R43Q)可使神经元兴奋性增强进而产生GEFS+。,重症幼儿肌阵挛癫痫（SMEI）： 临床特征：患儿在1 岁内表现为强直性发作、阵 挛性发作或强直-阵挛发作, 通常伴 有发热; 婴儿期后表现为各种形式的 部分性或全身性发作, 不伴发热, 但有 精神运动发育迟滞, 对抗癫痫药治疗效 果较差。致病基因：SCN 1A,机制：SCN 1A 基因的26 个外显子和外显子-内 含子接头处有5 种突变类型: 3 个缺失突变, 1 个插入突变, 1 个剪接位点突变, 1 个无义 突变和1个错义突变。这些SCN 1A 突变可 能是SME I 的主要病因。大部分SCN 1A 突变使转录提前终止，产生了一个C 端截 断的SCN 1A 蛋白，这种蛋白被快速降 解，导致通道功能丧失。而另外一些SCN 1A 突变导致转录异常，产生的蛋白质毒 性功能增高。,上述突变引起癫痫发作的机制：主要是通过三种不同的神经元兴奋机制引起的。1. 因Na+通道灭活延迟产生持续性钠电流，使连续 性动作电位放电阈值减低，此为主要机制；2. 从Na通道灭活状态快速恢复，导致动作电位 放电频率增加，此为非寻常机制；3. 在SMEI患者，l基因突变使1亚基膜表达减 低，此现象目前尚无确切解释。,此外还发现Cacnala （P647L或剪接错误）、Cacng2（剪接错误）及Cacnb4（异常插入）三种电压门控性Ca2+通道基因突变在失神发作等小鼠自发癫痫模型中具有重要的致病作用。,二、其它遗传学机制 已知有200多种孟德尔遗传疾病可以导致癫痫发作，除了上述仅占一小部分的离子通道病等原发/隐源性癫痫外，绝大多数为多表型神经疾患，包括代谢疾病（多为常染色体隐性遗传）、神经变性疾病、先天性脑发育异常以及具有全身和神经表现的其它遗传疾患等。,在这些症状性孟德尔癫痫中，可发现有导致神经元过度兴奋（但不象神经通道病那样可能具有更为重要的癫痫学意义）的某种解剖或代谢性改变，其相关基因和发病机制显然与原发/隐源性孟德尔癫痫有所不同。如常染色体隐性遗传的进行性肌阵挛癫痫（progressive myoclonic epilepsies, PME）即为此类症状性癫痫（为神经变性病）。,尽管孟德尔癫痫的种类较多，但其数量尚不足整个癫痫人群的1。大多数遗传相关性癫痫通常（也可有单基因遗传）是多基因遗传的复杂癫痫。少年肌阵挛性癫痫（juvenile myoclonic epilepsy, JME）是原发性泛化性癫痫的常见类型，可占全部癫痫患者的5-10，其易感基因可能位于6p （EJM1）、15q14及8q24。,人类线粒体DNA基因组（mtDNA, 全部由母亲遗传）含有16 569个碱基对，每个线粒体含有几个拷贝（可多达10个，因此每个细胞可含有几百个）。编码2种核糖体RNA，22种转运RNA及13种信使RNA（所编码的蛋白质参与组成线粒体内膜呼吸链）。mtDNA突变可导致几种人类疾病，其中有两种可伴有癫痫发作。,一种是线粒体tRNA （Lys）基因在8 334碱基处点突变（AG）所引起的伴发破碎红纤维的肌阵挛性癫痫（MERRF），与氧化磷酸化系统中的复合酶I与IV缺陷有关；另一种是线粒体tRNA（Leu）基因在3 243碱基处点突变（AG）所引起的线粒体脑肌病、乳酸血症及卒中样发作（MELAS）。MERRF及MELAS与其它mtDNA突变所致疾病一样，都可通过母亲遗传（胞质遗传）。,大约有400种染色体病（数目与结构异常）被描述可伴有癫痫发作或脑电图异常，其中Wolf-Hirschhorn（4p-）综合征等8种染色体病显示与癫痫发生有高度相关性，进一步说明了癫痫与基因异常之间的重要关联。,第六节 癫痫研究的策略与方法学问题一、癫痫研究的基本问题（一）临床研究：出发点与归宿 癫痫是最为常见的神经疾患之一（常见程度仅次于中风），一般人群中的年患病率为0.5 7。世界上约有5 000万癫痫患者，其中我国大约600多万，每年新发患者65-70万。癫痫发作则更为常见，约有1%-10的个体会在其一生当中的某个时间发生某种形式的癫痫发作。,癫痫的诊断： 1.依据病史资料 2.脑电图检查：但脑电图异常的出现率仅30%- 40。 3.诊断性治疗 4.排除其他发作性疾患：晕厥、癔症、TIA（短 暂性脑缺血发作）、发作性低血糖区分癫痫的发作类型查明癫痫的病因,鉴别诊断晕厥： 发作时以意识障碍为主症，很少在卧位尤其在睡眠中发作，发作过程较缓慢，在意识丧失前常有头昏、眼前发黑、腹部不适及心慌等症状，晕厥时常有面色苍白、血压降低。意识丧失时很少伴抽搐，平卧后意识很快恢复。 EEG有价值。,癔病： 癔病性抽搐发作时意识清楚，发作形式多变，往往有号哭或喊叫，面色潮红，瞳孔正常，一般无自伤、失禁，每次发作持续时间较长，发作多与精神因素有关。,TIA：是局部的、短暂的脑供血不足引起的局灶性 脑功能障碍。临床特点：是突然出现症状、持续短暂、完全恢 复，易复发。 1. 颈内动脉系统TIA与单纯部分性发作。 单肢或偏身无力、偏身感觉障碍、失语、单眼 视力障碍。2. 椎基底动脉系统TIA与失张力性发作。 眩晕、眼花、视物呈双（复视）、恶心呕吐、 吞咽困难、共济失调（走路不稳）、双侧肢体 麻木或四肢无力等。,发作性低血糖： 可见意识障碍、精神症状，极似复杂部分性发作。但发作多在清晨，持续时间较长，发作时血糖降低，脑电图呈弥漫性慢波，口服或静注葡萄糖可迅速缓解。,治疗病因治疗抗痫药物治疗 发作间歇期的处理 发作期的治疗手术治疗,常用的抗癫痫药物传统抗痫药：苯妥英、卡马西平、苯巴比妥、丙戊酸钠、乙虎胺、氯硝安定。新型抗痫药：加巴喷丁、拉莫三嗪、非氨酯、托吡酯、胺基烯酸。,抗癫痫药物的使用原则一经确诊为癫痫，原则上应及早用药。1. 根据Lepik标准，下列首次发作者应予抗癫痫 治疗： CNS有结构性病变者，包括颅脑占位、脑血 管畸形、灰质异位症、大脑发育异常等； 无结构性改变，但兄弟姐妹（而非父母）有 癫痫病，EEG有明确的EP样波型，以前有症 状性癫痫发作； 有颅脑创伤、卒中、CNS感染及头部外伤史； 首次发作即为癫痫持续状态。,2. 尽快控制发作：应长期按时定量服药。3. 按癫痫发作类型选药：选择有效、安全、 价廉和来源有保证的药物。4. 合适的药物剂量：小剂量开始，剂量个体 化。5. 单一药物为主：只有当一种药物最大剂量 仍不能控制发作；出现明显毒副作用或有 两种以上发作类型时，可考虑两种药物联 合使用。,6. 增减药物：增药可适当快，减药要慢。7. 换药：换药宜有至少1周以上的交替时间。8. 停药：应根据发作类型，既往发作情况、 颅内有无持久性病灶和脑电图异常来决定。一般在完全控制45年后，脑电图正常或发作波消失者方可考虑停药。,手术治疗指征：经长时间正规单药治疗，或先后用两种抗 癫痫药达到最大耐受剂量，以及经过一次 正规的，联合治疗仍不见效，可考虑手术 治疗。难治性癫痫：20%30%复杂部分性发作患者用 各种抗癫痫药治疗难以控制发作， 如治疗2年以上，血药浓度在正常 范围之内，每月仍有4次以上发作。,手术治疗外科治疗方法主要有三类：1.切除癫痫病灶或癫痫源区； 癫痫灶（Lesion)：指痫性异常放电的起始源灶。有病理学上改变者称为癫痫病理灶。 致痫灶：EEG上定位的放电病灶。,定位技术：(1) 神经电生理学：EEG(2) 神经影像学：CT、MRI、功能MRI。(3) 单光子发射断层扫描、正电子发射断层扫描(4) 脑功能定位2. 阻断癫痫放电的扩散经路，提高癫痫阈值，破 坏癫痫的兴奋机构，如大脑联合（胼胝体）切 开术、立体定向脑深部结构摧毁术（杏仁核 区）等；3. 刺激癫痫的抑制结构，如慢性小脑刺激术。,（二）基础研究：方向与策略 解决癫痫的诊断、治疗和预防问题需要对癫痫发生的客观过程有更为全面和本质的了解。 癫痫发生被认为是导致脑内神经元网络兴奋与抑制平衡紊乱一系列生物学事件的动态级联过程，包括引起癫痫发作及其再发的任何进展性生化、解剖及生理学异常。,不同脑区、不同年龄、不同性别、不同个体在癫痫敏感性上表现有巨大差异，探讨其相关的保护性机制将具有重要意义。癫痫机制研究的方向： 癫痫机制的阐释有赖于整合神经化学与分子生物学、癫痫分子遗传学、基因组学、蛋白质组学、药物基因组学、发育神经生物学、电生理学、神经成像等众多神经科学领域的新技术、新方法及其新的研究成果。,癫痫机制研究的策略： 在体外实验与动物实验中进行癫痫标志物如癫痫基因及其功能的确定、癫痫易感性分析、癫痫防治新策略的建立乃至癫痫诊断及其预后评估等研究。,二、动物模型的选择 癫痫研究可在离体神经元、爪蟾卵母细胞及活体脑片等体外系统中进行，然而更多的特别是癫痫防治研究则常常需要首先选用理想的动物模型。 理想的癫痫动物模型首先其脑电图异常和发作行为应与人类癫痫一致，如无发作症状，则其脑电图需显示有生物电异常发放（癫痫样放电），这一特征尤其符合人类癫痫发作间期的情况。,（一）电刺激模型 类型：最大电休克(maximal electroshock, MES)、电点燃(kindling：通过重复亚抽 搐剂量/强度电刺激，癫痫活动强度逐渐 增加，最终出现全身性癫痫)、丘脑电刺 激。电刺激模型优点： 能有效避免各种化学模型中外源性化学物质的干扰（在结果解释上存在一定困难），在癫痫发作及癫痫的发生机制上与人类更接近。,MES：是单次实验操作诱发一次急性泛化性强 直阵挛性发作（GTCS）。优点：制作方法简单，在抗癫痫药物研究的早 期曾被广泛应用。缺点：MES模拟的只是一次癫痫发作而不是癫 痫，无法复制和研究癫痫产生的慢性过 程、反复发作所致的脑部病理生理改变 以及发作间期状态等。 应用：可用于筛选对原发或继发GTCS有效的 药物。,电点燃模型：是目前公认的一种复杂部分性发作 （CPS）癫痫模型，点燃引起的发作 可分为部分性和泛化性两个阶段。优点：可较好模拟人类癫痫的自发性、传播、终 止及易感性增强过程，发作行为规范、可 控性和