兰州慢性肾脏病心血管疾病的防治

慢性肾脏病心血管疾病防治的进展,CKD是心血管疾病的高危人群,CKD病人CVD的发生率高于一般人群,CKD病人CVD的发生率（美国）,Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11,中国部分地区CKD患者CVD的患病率,* 1,239例GFR降低的CKD患者* Sino-MONICA调查,侯凡凡等，中华医学杂志 2005；85：458,CKD病人CVD的死亡率高于一般人群,Age （years）,Annual mortality（%）,1001010.10.010.001,NCHS,USRDS,AJKD 2003；41（Suppl 5）：s11,CVD影响中国CKD患者的预后,1999年中国登记的接受透析治疗的ESRD病人数为41,000例CVD死亡率占透析病人总死亡率的44.2（上海地区）51.0（全国）,中华肾脏病杂志 2001；17：77,中华肾脏病杂志 2001；17：91；2001；17：77,慢性肾脏病心血管疾病的防治,CKD病人CVD的危险因素,Sarnak MJ。 AJ KD 2000；35：s117,戒烟适当增加运动控制糖尿病控制高血压纠正高脂血症，给予他汀类药物，使LDL-胆固醇100mg/dl已有缺血性血管疾病者给予ACEI和受体拮抗剂伴有冠状动脉疾病、血管疾病或糖尿病者给予抗血小板制剂,传统危险因素的干预,合理应用ACEI或ARB治疗蛋白尿减轻细胞外液容量负荷过度，制定合适干体重用促红素和铁剂治疗贫血，使血红蛋白11g/dl12g/dl防治炎症（阿司匹林和他汀类可能有超过其原有药理作用的抗炎作用）和低白蛋白血症治疗二价离子代谢紊乱，使血清钙、磷及iPTH维持在目标值（司维拉姆、钙模拟剂）,非传统危险因素的干预,干预贫血对CVD的影响：CREATE研究,600例（来自20个国家）第4期CKD患者,随机分组,完全纠正贫血（Hb13.015.0g/dl）,部分纠正贫血（Hb10.511.5g/dl）,第一组,第二组,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,CREATE研究：终点,主要终点心绞痛急性心力衰竭致死/非致死心肌梗塞心律失常（24h）猝死致死/非致死脑卒中一过性脑缺血外周血管病（截肢、坏死）,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,次要终点LVMI所有原因死亡和CV死亡慢性心衰LV功能,CREATE研究：主要终点,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,CREATE研究：次要终点,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,CREATE 研究结论,对第4期CKD患者而言，完全或部分纠正贫血对心血管事件发生率无明显差别部分或完全纠正贫血明显降低LVH的发生率,Dreke TB, et al. N Engl J Med. 2006, 355: 2071,长效促红素对糖尿病CKD患者CVD的作用（Treat study）,4038例糖尿病、CKD和贫血、非透析患者随机分为长效促红素治疗组、Hb靶目标值13g/dl（n=2012）；安慰剂组（Hb9.0g/dl注射长效促红素，n=2026）主要联合终点：死亡、CV事件（MI、充血性心衰、卒中或因心肌缺血住院）、ESRD,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med, 2009, 361, 2019,长效促红素和安慰剂组的Hb水平,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med, 2009, 361, 2019,长效促红素和安慰剂组的Hb水平,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med, 2009, 361, 2019,长效促红素和安慰剂组的脑卒中,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med, 2009, 361, 2019,结 论,糖尿病、CKD、中度贫血的透析前病人使用长效促红素未能降低两个主要终点（死亡或CV事件；死亡或肾脏事件）的风险，反而增加卒中的危险。这种危险超出了治疗的益处,Pfeffer MA, et al. N Engl J Med, 2009, 361, 2019,透析病人CVD干预的新靶点,限盐和拮抗心脏张力激素,摄盐量过多增加高血压的发生率和严重程度盐通过非血压依赖的机制导致靶器官损伤高盐摄入导致心脏张力激素哇巴因、海蟾蜍毒素（Na+ K+ ATP酶抑制剂）水平增高，后者是尿毒症心肌病的致病因子,Schoner W, et al. NDT 2008; 23:2723,Fedorova LV, et al. AJPRP 2009; 296:F922,不同国家人群摄盐量有所不同,根据尿钠排泄量统计钠摄入量 英国 170mmol/d（约 9.9g NaCl/d） 芬兰 男 205mmol/d，女 154mmol/d 荷兰 10岁以内儿童 65101mmol/d 中国 北方人群：200mmol/d（约 12g NaCl/d） 广州：150mmol/d （约 9g NaCl/d） 湖南：200mmol/d （约 12g NaCl/d）,限制盐摄入的标准,高血压患者推荐盐摄入量为6g氯化钠/天（约为100mmol钠） 2007 ESH/ESC高血压指南 2006 AHA：预防和治疗高血压的饮食管理 2002 美国高血压教育计划盐敏感人群(CKD、肥胖、代谢综合征等) 在RASI基础上限钠至5085mmol/d进一步减少蛋白尿30%,盐对ESRD和透析病人的作用,法国de Rein Artificiel in Tassin中心的经验：限盐和长时间透析（24h/w），使高血压发生率减少至2%（未用降压药），20年存活率43%（n=445）土耳其一家中心用HD+HF（3/周，45h/次）严格控制容量（平均Kt/V 1.3），同时限制盐摄入（70mmol/d）。218例中仅9例需用降压药，死亡率2/1000病人年,Ozkahya M, et al. NDT 2006; 21: 3506,Charra B, et al. Kidney Int 1992; 41: 1286,限盐和充分透析减少高血压，提高生存率,干预内源性强心苷为治疗高血压开辟了新途径,哇巴因类似物rostafuroxin有效降低盐敏感高血压大鼠的血压，在人类高血压的前期研究中获得同样效果海蟾蜍毒素拮抗剂resibufagenin证实能有效降低实验动物的高血压,Vu H, et al. Exp Biol Med 2006; 231:215,醛固酮拮抗剂的作用,高盐摄入增加醛固酮升高血压的作用，在盐正平衡状态下，醛固酮增加心肌纤维化醛固酮增加人内皮细胞的僵硬度安体舒通有效降低无尿透析病人的血压而不明显增加高钾血症,Gross E, et al. AJKD 2005; 46: 94,Saudan P, et al. NDT 2003; 18: 2359,Hussain S, et al. NDT 2003; 18: 2364,CKD 交感活性过度增加,CKD自主神经过度活化，儿茶酚胺生成增加吞噬细胞产生儿茶酚胺，后者放大炎症反应CKD时交感活化和肾脏儿茶酚胺增加可能参与微炎症反应,Flierl MA, et al. Nature 2007; 449:721,Himmelfarb J, et al. KI 2002; 62: 1524,CKD 儿茶酚胺水平增高,肾脏生成的一种肾酶（renalase）调节循环儿茶酚胺水平，缺乏时儿茶酚胺半衰期延长儿茶酚胺 水平预示透析病人的心脏性死亡,Li G, et al. Circulation 2008; 117:1277,Zoccali C, et al. Circulation 2002; 105: 1354,-阻滞剂拮剔交感过度活化,动物实验显示-阻滞剂减轻肾衰大鼠心肌毛细血管丢失新一代-阻滞剂（卡维地洛、nevibolol）改善心功能，且对代谢的不良作用较少,Amann K, et al. Virchows Arch 2006; 449:2071,Bakris GL, et al. KI 2006; 70: 1905,CKD时的钙磷代谢紊乱,CKD 磷和维生素D代谢紊乱,血清磷水平预示CKD和非CKD 心脏病患者的CV死亡风险磷影响CVD的机制尚未阐明，可能涉及磷对活性维生素D、细胞钙调控、FGF23和Klotho 的相互作用DOPPS：血钙每增加1mg/dl，全因死亡增加12，CVD死亡率增加13,Tonelli M, et al. Circulation;112:2071,Gutierrez OM, et al. NEJM 2008; 359: 584,高磷血症的处理：限制磷的摄入,K/DOQI建议CKD 5期伴高磷血症者每日磷摄入量为8001000mg蛋白质摄入量严格控制在1.2g/Kg/d（含磷10001400mg，40病人磷摄入量1000mg/d）减少含磷高的食物摄入，磷/蛋白质比值应为1216mg磷/g蛋白质,磷结合剂含钙磷结合剂,限制饮食仍不能控制血磷水平时应用磷结合剂含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙）结合磷需要pH5.0醋酸钙是目前常用的含钙磷结合剂，其溶解度比碳酸钙大1000倍，与磷的结合力强（醋酸钙每吸收1mEq钙结合6.8mg磷，碳酸钙结合2.5mg磷）,磷结合剂含钙磷结合剂,服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应1500mg（醋酸钙含元素钙25，碳酸钙含40）iPTH30基线CACS30者CACS都进行性升高，但含钙磷结合剂组升高更快,Kidney Int 2005; 68: 1815,Renagel对血透患者冠状动脉钙化的作用,Kidney Int 2005; 68: 1815,图 平均冠状动脉钙化评分,Renagel对血透患者预后的影响（DCOR研究）,2100例维持性血透患者，观察3年，比较renagel和含钙磷结合剂对预后的影响两组患者的总死亡率无显著差异65岁以上亚组用renagel治疗者死亡率降低9，住院率降低3,Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 704,CKD 5期病人应用磷结合剂,K/DOQI建议根据病人偏爱，顺从性，合并疾病，副作用，价格，控制血磷和CaP (55mg2/dl2)以及钙摄入量综合考虑透析病人iPTH150pg/ml首先考虑renagel，因常伴有低转换骨病易发生骨外钙化高钙血症，严重血管钙化者不宜应用含钙磷结合剂,透析时间是磷清除的主要因素,法国Tassin中心报告，血透56h/次，每周3次高磷血症为18，78h/次，每周3次高磷血症为10每日透析3h亦可提高磷清除，甚至可停用磷结合剂每日夜间透析（8h）磷清除是常规血透的2倍,ADVANCE研究钙模拟剂对冠状动脉钙化的作用,伴有继发性甲旁亢的血透病人，iPTH300pg/ml，Ca8.4mg/dl，CAC积分30随机分成标准治疗组（n=165，灵活剂量的活性维生素D治疗）；西那卡塞+标准治疗（n=165）观察1年主要终点：冠状动脉钙化变化的百分比,ADVANCE研究西那卡塞对各项主要参数的影响,ADVANCE研究-CAC积分（以基线磷水平进行纠正）,ADVANCE研究治疗差异的中位数,FavorsCinacalcet Group,FavorsControl Group,Agatston Score,Volume Score,Mitral Valve,Aortic Valve,Thoracic Valve,Total Coronary Artery,Stratum-adjusted Median Treatment Difference 95% CI （% Calcification Change）,ADVANCE研究：结论,