GOLD2011及雾化吸入激素治疗AECOPD.-

GOLD2011及雾化吸入激素在AECOPD中的应用,肺部疾病功能性损伤：,COPD 的全球疾病负担,COPD目前已经成为全球主要的慢性疾病之一和引起死亡的主要疾病之一。许多患者长年遭受这种疾病的困扰，由于并发症而过早死亡。COPD是引起人类死亡的第四大病因，目前发病率仍在逐年升高。,Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease updated 2011.,COPD发病率随年龄增加而上升,本图显示：整个研究期间，共诊断出COPD患者579，466例，COPD发病率随着年龄增加而上升，总体发病率是5.9例/1000人/年,Gershon AS, et al. Lancet 2011;378:991-6,COPD发病风险随年龄增加而增长,本图显示：医生确诊COPD的发病终生风险是27.6%，40岁时COPD发病风险很低，之后风险呈指数级增高。,终生发病风险（%）,年龄（岁）,COPD原始定义COPD高度特异性定义,Gershon AS, et al. Lancet 2011;378:991-6,COPD: clinical course,A continuous disability attributed to decline in lung function?,ChronicBronchitis慢性支气管炎,Emphysema肺气肿,Bronchiolitis 细支气管炎Small airways disease小气道疾病,COPD加重期定义,COPD加重的后果,加重的原因和作用,Wedzicha JA, Seemungal TA.Lancet. 2007 Sep 1;370(9589):786-96.,细菌,病毒,污染,作用,COPD气道发炎,气流受限,支气管收缩,气道发炎加剧,动态性过度充气,症状加重,心血管并发症,全身炎症,COPD加重：严重性和频繁发作,Hurst JR, et al.N Engl J Med. 2010 Sep 16;363(12):1128-38.,病人比例（%）,（N=945）,（N=900）,（N=293）,Exacerbations in following year,第1年,第2年,第3年,Hurst J.R. et al ECLIPSE N Engl J Med 2010; 363:1128-1138,基于患者的风险估测,无急性加重的患者有1次急性加重的患者2次急性加重的患者,ECLIPSE研究: 急性加重病史可以更好的预测未来急性加重风险,2017/11/10,12,GOLD指南（2011）:急性加重风险成为COPD评估分级的重要因素,GOLD指南（2011） COPD的评估应基于患者的症状、急性加重风险、气流受限程度及合并症对症状和急性加重风险的个体化评估应被纳入稳定期COPD的管理策略,基于FEV1为主要评估指标的COPD管理策略更新,Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2011). Summary Handout.,治疗目标,使当前加重的危害最小化 预防随后的病情进展,治疗方法,药物治疗：支气管扩张剂：短效支气管扩张剂 （证据C）甲基黄嘌呤 （证据B）糖皮质激素（证据A） 抗生素（证据B） 呼吸支持：控制性氧疗(证据A)机械系通气（证据A）（非创伤性）（创伤性）,COPD急性加重处理流程,给予或增加支气管扩张剂，并考虑应用抗生素,数小时内进行评估,病情没有缓解或改善,症状、体征缓解或改善,继续治疗，如有可能，药物减量,考虑长期药物治疗,加用糖皮质激素,数小时内再评估,症状、体征继续恶化,住院治疗,COPD急性加重的院外治疗,COPD急性加重处理方案,根据症状、血气、X线胸片等评估病情的严重程度,控制性氧疗并于30-60分钟后复查血气,应用支气管扩张剂,加用口服或静脉糖皮质激素,考虑使用抗生素（口服或静脉）：当有细菌感染的临床表现时,整个治疗过程中应注意-监测液体平衡和营养状况-考虑使用皮下肝素注射-识别和处理相关的疾病（如心力衰竭、心律失常）-对患者情况进行密切监测,考虑应用无创机械通气,病情严重但尚不危及生命的COPD加重者在急诊或住院的治疗方案,酸中毒的患者,非酸中毒的患者,雾化吸入激素治疗可替代全身激素,雾化吸入激素替代或部分替代全身激素？,?,肺部疾病功能性损伤：,糖皮质激素作用,改善肺功能 (FEV1) 和动脉血氧不足(PaO2) (证据A)可降低早期复发风险，改善肺功能并缩短住院时间 建议口服泼尼松治疗 30-40mg/d,使用10-14d(由7-10d,改为10-14d),Gunen H et al. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137,雾化吸入激素治疗AECOPD的抗炎机制糖皮质激素的作用途径,经典作用途径：通过胞内核受体介导的经典基因组作用，通常 需要数小时甚至数天1。非经典作用途径（数分钟）膜受体介导的特异性非基因组作用1通过与细胞膜的理化交互作用发挥非特异性的非基因组作用1通过与胞膜特殊位点结合，发挥非基因性血管效应2。,1.周建等. 生理科学进展2004;35(2):143-145 2. Wanner A,et al. Proceedings of the American Thoracic Society.2004.1;235-238,经典途径糖皮质激素基因组机制,基础与临床内分泌学.2001.P72,糖皮质激素的非经典作用途径,全身性激素和吸入激素比较,全身性激素对肺以外的器官也会有显著的副作用；吸入激素全身性生物利用度几乎为零 。全身性激素在肺起效的时间为6-7h，24h时作用最大；吸入激素在第1个小时内起效，数小时后作用最大 。,Gunen H et al. Current Opinion in Pulmonary Medicine 2009,15:133137,骨：骨质疏松和骨折眼：白内障和青光眼代谢：肥胖、糖代谢紊乱皮肤：痤疮、多毛、紫纹、色素沉着循环系统：高血压内分泌系统：库欣综合征、抑制HPA轴性功能异常易发感染精神症状,全身激素治疗的主要不良反应,全身激素治疗的不良反应骨密度降低和骨折,一项研究调查 117 例口服糖皮质激素的COPD患者58%患者有骨质疏松症，61%有椎骨骨折在使用中位剂量为30mg泼尼松龙的治疗亚组，患者发生椎骨骨折的风险增高近 2倍(OR=1.94)。泼尼松龙可降低骨矿物质密度（BMD），但骨折风险增加并不依赖于其对骨密度的降低作用,Walsh LJ, et al. AJRCCM. 2002;166:691-695,1.94,3.38,1.24,1.0,泼尼松龙累计使用剂量是发生椎骨骨折的强相关危险因子。,全身激素治疗的不良反应高血糖症,一项对10项随机、对照试验的Meta分析，研究口服和 静脉皮质激素对COPD急性发作患者的疗效和安全性1口服和静脉皮质激素(相对于安慰剂): 危险性药物相关副作用 (OR: 2.29)1高血糖症 (OR: 5.48)1体重增加2食欲增加2失眠2,1. Wood-Baker et al. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005;1:CD0012882. Aaron SD, et al. N Engl J Med. 2003;2618-25.,可导致咳嗽、声音嘶哑及咽部刺激感；可能口腔咽喉部白色念珠菌感染；,吸入激素治疗的主要不良反应,雾化吸入糖皮质激素的优势,雾化吸入糖皮质激素作用迅速，安全性高效 使其成为治疗AECOPD的理想选择,直接进入 支气管和肺部,减少了全身药物的用量,使用安全可靠,迅速发挥作用,副作用小,无需特殊吸入技巧,雾化吸入糖皮质激素,布地奈德 -高气道选择性的吸入性糖皮质激素,CH2OH,C = O,O,O,C,H,C3H7,17,16,HO,O,AstraZeneca, data on file,布地奈德特殊的分子结构奠定了药理学基础,高气道选择性全身效应低,长效抗炎,16/17位亲脂性乙酰基团,C21位游离羟基,高受体亲和力高气道滞留率,肝脏首过灭活作用强,独特的酯化作用，延长在气道的滞留时间,Brattsand R. et al., Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41,布地奈德独特的酯化作用，延长药物在气道的停留时间，确保长效抗炎作用,Brattsand R, Miller-Larsson A.et al. The role of intracellular esterification in budesonide once-daily dosing and airway selectivity. Clin Ther, 2003, 25(Suppl C):C28-C41.,长链脂肪酸,布地奈德是唯一雾化糖皮质激素,GOLD 推荐雾化吸入布地奈德可以替代口服糖皮质激素1循证医学支持，雾化吸入糖皮质激素和全身性激素一样，能有效减少急性加重, 减缓肺功能的下降2,1.GOLD 20112.Yang IA,et al.Cochrane Database Syst Rev. 2007 Apr 18;(2):CD002991.,雾化吸入糖皮质激素有效治疗COPD急性加重,Eur Respir J 2007; 29: 660667,一项为期10天包括159例COPD急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。,*,*与支气管扩张剂组相比P=0.004,雾化吸入糖皮质激素治疗COPD急性加重安全性更好,Eur Respir J 2007; 29: 660667,一项为期10天包括159例COPD急性加重患者的随机、对照研究，比较了标准支气管扩张剂治疗联合雾化吸入布地奈德或全身激素治疗的疗效。,*,*,*与其余两组相比，P0.05,雾化吸入常规剂量及低剂量布地奈德均不影响AECOPD患者血糖水平,入院第7天和第10天泼尼松龙组血糖明显升高（P0.05），而BUD 1mg组、BUD 2mg组和对照组血糖变化不大，且呈逐渐下降趋势,钱朝霞，何艳，方陈等.不同剂量布地奈德雾化吸入和泼尼松龙静脉用药治疗AECOPD的对比研究.临床肺科杂志.2010；15（4）：488-490,布地奈德不增加糖尿病/高血糖风险,Cox 相对危险回归模型分析糖尿病发生风险或者高血糖相关不良事件(AE)和严重不良事件(SAE),Paul OByrne etc. Abstract of ERS 2011,布地奈德不增加糖尿病/高血糖风险,主要研究数据,糖尿病或高血糖相关AEs比较,糖尿病或高血糖相关SAEs比较,补充研究数据：整体患者群中糖尿病或高血糖相关AEs 和 SAEs发生率分别为0.19% 和 0.03%，和主要研究数据中的安慰剂组没有统计学差异。在更高剂量的布地奈德使用患者中也并没有发现相关风险的增加。,发生率（%）,发生率（%）,相对风险 (HR) 0.98 95% CI: 0.382.50 p=0.96,Paul OByrne etc. Abstract of ERS 2011,与全身激素相比，布地奈德安全性高,陈怡等.临床急诊杂志.2007,8(4):201-202,研究入选96例AECOPD患者，随机分组：48例患者接受普米克令舒4 mg雾化吸入，每天2次，共10d；48例患者接受静脉甲强龙40mg，每天3次，共3d，后改为每天1次共7d。,全身激素与雾化吸入激素等效剂量换算,雾化吸入激素疗效相近，安全性更佳！,全身用激素疗效肯定，但不良反应常见！,泼尼松 龙40 mg 雾化吸入布地奈德 ? mg,雾化吸入激素治疗AECOPD的研究,BUD 4mg/d（2mg bid 雾化吸入）vs 口服泼尼松龙 30mg/d（30mg qd po） Morice AH et al, Clinical Pharmacology & Therapeutics.1996,60,675-678.BUD 8mg/d（2mg q6h 雾化吸入）vs 口服泼尼松龙 60mg/d（30mg q12h po） Maltais et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:698-703.BUD 8mg/d（4mg bid 雾化吸入） vs 静脉泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd） Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.BUD 6mg/d（1500ug qid 雾化吸入） vs 静脉泼尼松龙 40mg/d（40mg iv qd） Gunen H, et al. Eur Respir J. 2007, 29: 660-667.,全身用激素与雾化吸入激素等效剂量换算,一项随机对照研究随机分组和给药方案*研究结果：静脉用激素和雾化吸入激素均能显著改善患者的肺功能，且两者之间无统计学差异,Mirici et al. Clin Drug Invest. 2003;23:55-62.,*该研究比较了静脉用激素和雾化吸入激素的治疗44例AECOPD患者的疗效,雾化吸入布地奈德8mg/d静脉应用泼尼松龙40mg/d,全身用糖皮质激素等效剂量换算,常用吸入型糖皮质激素的每日剂量高低与互换关系,气动雾化器常用类型,呼吸同步雾化器,常规持续气流雾化器,药物被直接送到呼吸道和肺部，作用于局部受体或位点，起效快。可同时吸入多种药物，常用激素与2激动剂合用。无需患者主动吸气配合，特别适用于婴幼儿、年老体弱或急性加重的患者。,射流雾化吸入激素,普米克令舒布地奈德雾化混悬液PulmicortRespules成人：1mg/次, 2次/日儿童：0.5mg/次,2次/日,雾化吸入激素方法,将待吸入的药物放入贮液罐将贮液罐中的药物以NS稀释至2ml-6ml调节驱动气源的流量（常用68L/ min），一般患者使用氧气或喷射雾化专用空气压缩机均可，但对于