小儿神经源性肺水肿

小儿神经源性肺水肿,富阳市人民医院 儿科谢 忠 罗,神经源性肺水肿(neurogenic pulmonary edema，NPE)是指在无原发性心、肺和肾等疾病的情况下，由颅脑损伤或中枢神经系统(central nervoussystem，CNS)其他疾病引起的突发性颅内压增高而导致的急性肺水肿 ，称中枢性肺水肿。小儿NPE较成人相对少见，许多儿科临床医生对其缺乏认识。NPE 起病急，治疗困难，病死率高(60100)，其临床过程和表现类似于急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome ARDS)。NPE还为CNS损伤后的肺部感染提供了一个易感环境，直接导致肺内氧弥散障碍，继而引起严重的低氧血症并加重脑的继发性损伤，成为影响患儿预后和导致患儿死亡的重要并发症之一。,一、 NPE概况和发病机制,1874年，Nathnagel首次谈及实验动物中枢神经系统损伤后可出现急性肺水肿。1908年Shanahan通过对11例癫痫发作患者的研究首次报道了NPE。在世界大战和越战期间人们发现NPE与颅脑外伤关系密切，尸检报告的发生率一般在1170之间，其中孤立性颅脑损伤50，癫痫80，蛛网膜下腔出血71，最常见原因为颅脑损伤和脑出血。,在小儿NPE可见于开放性和闭合性颅脑损伤、蛛网膜下腔出血、大脑出血、脑炎、癫痫持续状态、颈脊髓损伤等颅内压增高疾病及麻醉剂氯胺酮中毒等 。小儿手足口病，合并严重中枢神经系统感染而导致NPE者屡有报道，是中枢神经系统感染引起小儿NPE最常见的原因。 NPE，是导致小儿手足口病死亡的最主要原因。,NPE确切的发病机制目前尚不清楚。公认的引起NPE的理论有冲击伤(blast theory)和渗透缺陷理论(permeability defect theory)，但目前普遍为NPE是这两种损伤共同作用的结果。,冲击伤理论1975年由Theodore等提出。这一理论认为，中枢神经系统损伤后引起突然的颅内压增高，从而造成视丘下部和延髓孤束核功能紊乱，机体的应激反应导致交感神经兴奋，血中儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素等)含量显著增高（交感风暴），进而全身血管收缩，动脉血压急剧增高，体循环内大量血液进入肺循环内。一方面肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量体液潴留在肺组织间隙，从而形成肺水肿；另一方面血流冲击造成血管内皮细胞损伤，同时体内血管活性物质(如组织胺和缓激肽等)大量释放，使血管通透性增加，大量血浆蛋白外渗导致急性肺水肿进一步加重。由于这一理论将血流动力性学说和肺毛细血管通透性学说有机结合在一起，故一些学者认为这可能是NPE发生的最终决定因素。,动物实验观察到随着肺动脉压增高，肺水肿明显增加。临床试验观察到NPE患者均出现血流动力学改变，如心输出量下降，肺动脉压升高 ，因而证实了此机制的存在。Colice认为，NPE应分为两型：暴发型即上述的冲击伤循环动力学理论；非暴发型不是突然发病的，时间可达几天，也不像前者那样致命。后者机制不清，可能为颅内损伤不猛烈，导致交感神经持续兴奋，或其他因素持续作用，损伤血气屏障的完整性，引起通透性肺水肿。渗透缺陷理论认为，NPE的发生由交感神经系统介导。正常情况下，肺内a受体(主要为al受体)介导肺微血管和支气管平滑肌收缩，促进肥大细胞释放炎性介质和呼吸道腺体分泌；而 受体介导肺微血管和支气管扩张，抑制炎性介质的释放，促进型肺泡上皮细胞分泌表面活性物质，从而增加肺的顺应性，扩张周围血管，降低心脏负荷，加快肺组织液的清除。,NPE过程中，两者在交感神经兴奋时比例失调，a受体兴奋，可能通过以下几种机制介导NPE的血管通透性改变：(1)钙内流，作用于细胞骨架，使细胞收缩，内皮细胞间连接间隙扩大，使血管通透性增加；(2)中性粒细胞趋化作用增加及脱颗粒，ATP无氧酵解，氧代谢过程增强，产生相对过量氧自由基，损害肺组织；(3)内皮素增加；(4)神经肽Y释放。,而受体兴奋，可对抗肺血管渗漏，增加肺液清除。一些动物和临床实验均观察到脑外伤后血浆中去甲肾上腺素及肾上腺素明显上升，肺组织中a受体呈持续高水平，而受体则进行性下降。,另有研究发现颅脑损伤后脑脊液及脑组织液中兴奋性氨基酸含量明显升高，并伴有神经细胞损害和肺水肿。有人认为这是颅脑损伤后兴奋性氨基酸影响了CNS的兴奋状态，启动了引起NPE发生的中枢机制。总之，NPE的发生是一个复杂的病理生理过程，具体发病机制目前还不完全清楚。可能是CNS损伤后，多种生物活性物质以及神经因素通过直接或间接途径，对肺循环血液动力学和血气屏障通透性综合影响的结果。,各年龄期体液的分布（占体重）,年 龄 细胞内液 体液总量 足月新生儿 35 38 5 781岁 40 25 5 70214岁 40 20 5 65成 人 40 45 10 15 5 55 60,细胞外液,间质液 血浆,小 儿 NPE,起病更急；病情更重；治疗更困难；病死率更高。,二、 临 床 表 现,多数起病急剧，在CNS损伤后的数小时或数天内发生，轻者出现烦躁、心率增快、年长儿自觉胸闷，双肺中下野可闻及细湿哕音等；严重者可出现气促，咳白色泡沫痰，甚至血性泡沫痰、咯血，或吐咖啡样物。当仅限于间质肺水肿时可出现呼吸困难和发绀；严重的患儿可出现皮肤苍白湿冷和濒死感，双肺布满湿哕音并进行性加重，可发展至充血性肺不张、呼吸衰竭和类似于ARDS的表现。血气分析有不同程度的PaO2下降和PacO2增高；胸部x线片为肺泡性肺水肿。早期可发现轻度间质改变，如肺纹理增粗、模糊、有间隔线和透光度下降等；晚期则表现为双肺斑片状或云雾状阴影，肺门两侧呈蝴蝶状阴影。数小时或数天内有明显变化。,某院PICU 收治5例手足口病合并NPE患儿，其中合并无菌性脑膜脑炎4例，脑干脑炎1例。年龄最小18个月，最大13岁。患儿均在原发病基础上突然出现明显呼吸急促、鼻翼扇动、三凹症、发绀，并伴有面色苍白、出冷汗、心率增快、血压增高。3例先出现吐咖啡样物，5例气管插管后均有粉红色泡沫痰或血性分泌物吸出。双肺可闻及密集的湿哕音，spO2和PaO2进行性下降。3例有高血糖症、白细胞升高，胸部x线胸片均符合肺水肿的改变。,三、诊断和鉴别诊断,NPE在临床上以急性呼吸困难和进行性低氧血症为特征，类似于ARDS，但在早期仅表现为心率增快，血压升高，呼吸急促等非特异性临床表现。胸部x线检查也常无异常发现或仅有双肺纹理增粗模糊，使得早期诊断较为困难。待出现皮肤苍白湿冷和濒死感、双肺湿哕音、粉红色泡沫痰、严重低氧血症或胸部x线片见双肺大片浸润影时虽能明确诊断，却已晚期，救治成功率很低，病死率高达90。我们认为，遇有手足口病合并CNS症状、体征，脑干脑炎，颅内出血，尤其是珠网膜下腔出血，颅脑创伤，特别是重型颅脑创伤患儿应高度警惕NPE的发生。因肺水肿主要表现为 氧气弥散功能障碍，因此呼吸和动脉血气动态监测具有重要意义。,Pyeron J认为在排除心、肺原发疾病，无误吸、过快过量输液时，当发现呼吸频率进行加快，而氧合指数(PaO2F02)呈进行性下降时，临床上虽无NPE的典型表现，也应警惕NPE的发生。当Pa02Fi02300即可确诊，需及时采取有效的治疗措施。,NPE与心源性肺水肿因其临床表现和肺部听诊极为相似，应认真鉴别。其鉴别要点有：(1)心源性急性肺水肿是心脏病患儿因水钠潴留、高血压、补液过多、过快、感染、快速心律失常等因素而诱发，有明显诱因。其临床特点多表现为轻度呼吸困难，不能平卧，以双肺对称性湿哕音为主。(2)严重者可出现明显呼吸困难，端坐呼吸，鼻翼扇动，颈静脉怒张，吸气费力，呼气延长，无CNS疾患。,ARDS是重度急性肺损伤，是指由心源性以外的各种内外致病因素导致的急性、进行性、缺氧性呼吸衰竭。其病理基础是由多种炎症细胞介导的肺脏局部炎症反应和炎症反应失控所致的弥漫性肺泡毛细血管膜的损伤。其主要病理特征为由肺微血管通透性增高而导致的肺泡渗出液中富含蛋白质的透明膜形成及肺水肿。,因此，NPE与ARDS两者在发病机制和病理改变上均有相同之处，临床表现则更难以鉴别。但ARDS血痰常是非泡沫性稀血水样，肺部哕音广泛，吸氧情况下不能改善缺氧，PaO，呈进行性下降。而NPE经治疗后，短期内肺水肿可吸收好转，呼吸困难缓解，肺部哕音减少。也有学者将NPE归为ARDS的一种特殊类型，但需进一步研究探讨。,四、 治 疗,由于NPE在脑损伤后较短时间内即可发生，而且进展迅速，对疾病的预后可产生重要影响。因其系CNS病变所致，故本病表现与原发病密切相关。一旦出现肺水肿和下丘脑其他表现，应高度重视，及时干预和治疗能明显降低病死率。,目前针对NPE的主要治疗措施有：,(1)首先应保持呼吸道通畅，高流量吸氧，及时气管插管或气管切开，早期采用呼吸机辅助通气；(2)快速交替应用甘露醇和速尿以降低颅内压，有手术指征者行开颅手术，颅内血肿早诊早治，及早清除有占位效应的颅内血肿是提高疗效的有效措施；(3)合理应用糖皮质激素，如甲泼尼龙冲击治疗。因为激素既可降低肺毛细血管通透性，减轻肺水肿，也可有效防治脑水肿，阻断肺水肿 脑水肿的恶性循环；,(4)选择性应用抑制交感神经过度兴奋药物及 血管活性剂，如多巴酚丁胺等；(5)有效的抗生素防治肺部感染；(6)控制体温，减少氧耗，保护脑细胞；(7)应用胰岛素控制高血糖；(8)注意监测氧饱和度、血气、心率和呼吸的 变化。,Wang等应用磷酸二酯酶抑制剂甲晴吡酮治疗感染肠道病毒71型的肺水肿患儿，发现其通过影响交感神经的调控能力和减少IL-13的产生，显著减慢心率，降低白细胞和血小板水平，改善症状。动物实验表明，利多卡因能明显抑制颅脑损伤后交感神经过度兴奋引起的血流动力学急剧变化，并能阻止心血管功能进一步受损和NPE的发展，提高血流量而改善脑缺血、缺氧状态。因此，可适时试用利多卡因。B受体兴奋剂如特布他林等能提高II型肺泡上皮细胞Na 主动转运，从而提高肺泡内液体的清除率；角质化细胞生长因子具有促进II型肺泡上皮细胞增殖、维持肺泡结构完整性的作用，二者联合应用可起协同作用，但对NPE的预防和治疗作用尚需进一步研究。,NPE抢救成败的关键在于早期发现和早期处理。因此，对有发生NPE高危因素的患儿应加强监护；对发生者应在处理原发病的基础上迅速降低颅内压、早期采用机械通气呼吸支持，防止过快、过多输入液体，改善血液动力学等综合治疗，这是提高NPE抢救成功率的有效措施。,一、典型病例简介：,病例1： XXX男、2.5岁，。2008年5月8日起发热、T38.6，伴呕吐1次，非喷射性，口腔、手掌、臀部有红色斑丘疱疹。,次日去某医院就诊并留观，入院时T 39.4，P 144次/分，R30次/分，BP 90/60mmHg。查血常规WBC ：13.5109/L N 80.6% L 15% Hb 104g/L PL 343109/L。 当天呕吐2次，精神较软，颈抵抗（），巴氏征（），予甘露醇静滴。 第三日，精神萎靡，无呕吐，站立不稳，颈抵抗（），转住院。 第四天，精神较前更软，两肺呼吸音粗，予静丙2.5g静滴，甘露醇35ml q8h静滴。,第五天，呈嗜睡状态，颈抵抗可疑，布、克氏征可疑，双巴氏征（），查血糖6.76mmol/L，EEG轻度异常，腰穿脑脊液滴速不快，有核细胞数15106/L，余均在正常范围。当晚患儿出现神志不清，呼吸不规则，查血气分析PH 7.47 PO2 45.5mmHg PCO2 61.9mmHg SaO2 75.5%，即予呼吸机辅助呼吸，甲强龙冲击治疗（17:00时150mg 21:30时 150mg），静丙静滴（12:00 2.5g 21:30 10g）。,第六天，呼吸机辅助呼吸，2PM甲强龙225mg静滴，甘露醇、速尿、白蛋白脱水、减轻脑水肿，咪唑安定镇静，舒普森加强抗感染，静脉营养、维持水电解质酸碱平衡等治疗。 第七天，治疗基本同13日。 第八天，拔除气管插管，甲强龙按2mg/kg.d使用。 第九天，神志恢复清醒。 十天后，痊愈出院。,病例2： XXX，男， 2008年5月8日起发热，手、足