AD患者的优化管理--贾建军

AD患者的优化管理 -基于疗效与安全性的考虑,解放军总医院贾建军,主要内容,概念AD患者的管理现状AD患者的优化管理,2010年EFNS AD的诊断与治疗指南指出AD患者的管理包括：定期随访监测痴呆的严重程度改变合并症的重新评估定期随访监测疗效定期随访监测不良反应,Hort J, et al. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48.,AD患者的管理,EFNS：欧洲神经病学会联盟,药物的选择：权衡利弊,权威指南中对于AD药物选择的推荐：APA（2007）： 充分讨论药物治疗的潜在风险和获益ACP（2008）： 临床医师选择药物应基于药物的耐受性、 不良反应谱、易用性和药物成本EFNS（2010）：需考虑药物预期获益和潜在的安全性问题,1. Am J Psychiatry. 1997 May;154(5 Suppl):1-39.2. Qaseem A, et al. Ann Intern Med. 2008 Mar 4;148(5):370-8. 3.Hort J, et al. Eur J Neurol. 2010 Oct;17(10):1236-48.,APA：美国精神病学会ACP：美国临床医师协会EFNS：欧洲神经病学会联盟,AD患者的优化管理：疗效和安全性的共赢,疗效,安全性,Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.,充分合理的药物剂量,充分合理的药物剂量下安全耐受,国外AD药物治疗情况,Thies W, Bleiler L. Alzheimers Dement. 2013 Mar;9(2):208-45.Brewer L, et al. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Jul;69(7):1467-75.,国外AD服用有效剂量药物的比例高*1,我国AD药物使用情况,袁晓斌 李芸. 中国新药杂志2010年 第5期 449-452.,药物选择随意性大服药时间短剂量不足药物副作用认识不够药物之间相互作用重视不够主要原因：医患双方对疾病管理方面的认识不足,美国神经科学会AAN欧洲神经科联盟EFNS中国痴呆与认知障碍诊治指南,国内外权威指南推荐 （A级推荐，一级证据）,R.S. Doody, et al.NEUROLOGY 2001;56:11541166J. Hort et al. EFNS guidelines for Alzheimers disease,2010贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月,中国痴呆诊治指南A级推荐,* 其他药物#：尼麦角林、尼莫地平、吡拉西坦或奥拉西坦、维生素E等,贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月,易倍申在AD各领域的获益源于20mg标准剂量,Winblad et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2007; 24: 2027,认知,总体,功能,行为,Cohen效应量,支持易倍申,支持安慰剂,标准剂量的美金刚治疗AD疗效更佳,研究目的：探讨美金刚10mg或20mg治疗日本中重度AD患者24周的疗效及明确其推荐剂量研究方法：一项多中心安慰剂对照双盲研究共纳入314例AD患者，分为3组：L组（n=107，10mg），H组（n=100，20mg）和P组（n=107，安慰剂）结论美金刚20mg显著减少认知功能减退美金刚对临床医师访视印象变化量表评分改善呈剂量依赖性美金刚10mg，20mg和安慰剂组的SAE，AE和ADR发生率相当,北村伸等，老年精神医学杂志(日本), 2011, 22(4): 453-463,美金刚20mg/天对认知功能改善优于10mg/天,北村伸等，老年精神医学杂志(日本), 2011, 22(4): 453-463,对照组10mg/天组20mg/天组,用药后的时间（周）,改善,恶化,与基线相比SIB-J评分的改变,与基线相比SIB-J评分的改变（FAS:OC和LOCF）,与基线相比CIBICS-J的评分改变(FAS:OC和LOCF),与基线相比CIBICS-J的评分改变,改善,恶化,对照组10mg/天组20mg/天组,用药后的时间（周）,北村伸等，老年精神医学杂志(日本), 2011, 22(4): 453-463,美金刚20mg/天在整体功能评价优于10mg/天,多奈哌齐10mg相比5mg在改善认知方面不具优势：统计学不具显著性,Source: Aricept label May 2012 revised,双盲对照24周研究，入组473例患者，分别接受多奈哌齐5mg、10mg及安慰剂治疗，5mg和10mg多奈哌齐剂量组的ADAS-cog的评分改变分别为2.8和3.1分，两组之间无显著统计学意义,本地数据表明：（PMS）美金刚良好疗效与足够剂量的治疗密切相关,0,上市后研究(PMS)，入组患者（共4986例痴呆患者）的治疗平均剂量达到或接近治疗标准剂量20mg/日，临床评估表明较基线时患者呈显著改善,AD治疗药物不良反应发生率高,痴呆患者的药物不良反应发生率为5%。在痴呆患者的药物不良反应中，胃肠不良反应占23.2%，中枢神经系统不良反应占17.4%，精神障碍占8.7%。其中31.9%为严重不良反应，47.8%的不良反应可以预防常见引起不良反应的药物中，抗痴呆药物占28.9%，精神类药物占26.4%药物不良反应可加重痴呆患者的认知损伤,Laroche ML, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2013 Sep;22(9):952-60.,AD药物的不良事件,Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.,ChEI类药物的AE总体发生率显著高于安慰剂,至少1次AE的发生率（%）,Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.,一项包含12项研究的荟萃分析结果显示：ChEI的AE总体发生率 （至少一次）显著高于安慰剂,美金刚治疗28周各类AE发生率基本与安慰剂相当,发生率（%）,Ott BR, et al. J Neurol. 2007 Mar;254(3):351-8.,一项为期28周的双盲安慰剂对照研究纳入314例轻中度AD患者研究显示：美金刚治疗轻中度患者28周各类AE发生率与安慰剂相当,欧盟安全性数据评估表明美金刚的AE总体发生率与安慰剂相当,发生率（%）,2006年欧洲药物评审局（EMEA）对美金刚安全性评估2006年EMEA结果显示：美金刚的总体治疗引起的AE发生率与安慰剂相当，均约为70%，而且美金刚的SAE发生率略低于安慰剂组,Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.EMA Ebixa EPAR 2010,美金刚耐受性良好：治疗退出率与安慰剂相当,综述的数据显示：美金刚的治疗退出率略低于安慰剂组而ChEI类药物的治疗退出率明显高于安慰剂组,Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.,治疗退出率（%）,治疗退出率（%）,荟萃分析结果：由于AE导致停药的可能性美金刚与安慰剂相当,Yang Z, et al. J Alzheimers Dis. 2013 Jan 1;36(3):445-58.,一项包含12项研究的荟萃分析，包括6项轻中度AD研究和6项中重度研究美金刚组患者2054例，安慰剂组患者1877例研究显示：美金刚组患者AE停药率与安慰剂组相当,中国大样本上市后数据验证美金刚治疗AD安全性和耐受性佳,非干预、开放、12周、自然状态下的观察性研究评估盐酸美金刚治疗中国AD患者（共入组4986例痴呆患者）研究者对易倍申治疗的安全和耐受性评价，评价非常好和好者占96.61%,“优化易倍申临床治疗策略”研究报告,美金刚具备良好安全性和耐受性,易倍申作用机制独特，是唯一的NMDA受体拮抗剂，对于神经退行性疾病有潜在的神经保护作用药代动力学具备优势，起效快速，不经过CYP450系统代谢，主要以原形形式存在，血浆蛋白结合率适中，药物间相互作用少可单独使用，也可以与ChEI合并使用，与ChEI合并使用有协同效应，且能减少ChEI消化道的不良反应发生率安全性和耐受性佳，不良事件发生率与安慰剂类似，更适合老年人服用,Memantine SmPC,美金刚药物间相互作用风险小,Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.,AD以65岁以上老年人多发，老年群体常常合并其他伴随疾病，同时服用多种治疗药物，带来药物合并使用时的风险,美金刚与ChEI类药物禁忌或慎用的对比,Jones RW. Int J Geriatr Psychiatry. 2010 Jun;25(6):547-53.,美金刚在特殊人群中的使用,对于轻中度肾功能损伤的患者无需调整剂量，对于重度肾功能损伤的患者（肌酐清除率529ml/min）推荐美金刚5 mg/d每天2次轻度至中度肝功能不全患者（肝功能分级为Child-Pugh A 和 Child-Pugh B）无需调整剂量。,Periclou A, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006 Jan;79(1):134-43.,ChEI类可显著增加老年AD患者的心血管风险,Gill SS, et al. Arch Intern Med. 2009 May 11;169(9):867-73.Pariente A, et al. Arch Intern Med. 2012 Apr 23;172(8):648-53.,校正风险比,一项人群队列研究研究AChEI与晕厥相关预后之间的关系共纳入19803名AChEI治疗的痴呆老年患者，61499例未接受AChEI治疗的对照患者研究结果显示：使用AChEI可使老年AD患者的晕厥心动过缓永久性起搏器植入和臀部骨折风险分别增加76%69%49%和18%,另一项研究结果显示：应用AChEI治疗的AD患者，加用抗精神病药物治疗后的前30天内心肌梗死的风险升至2.19倍,美金刚长期治疗较ChEI延长AD患者生存期：药物安全性的提示,Lazzeroni LC, et al, et al. J Alzheimers Dis. 2013 Jan 1;36(4):791-8.,一项大样本回顾性队列研究，共纳入1255例AD男性退伍军人研究显示：接受美金刚治疗组患者的生存率显著高于多奈哌齐单药治疗组和多奈哌齐联合美金刚治疗组。美金刚单药治疗的中位生存期约为多奈哌齐的两倍（8.9年 vs 4.6年）,美金刚处方率持续增长：疗效和安全性的提示,一项来自爱尔兰健康服务执行初