NSCLC精准靶向治疗进展ALKmet靶点

2016 NSCLC精准靶向治疗新进展（ALK，MET为核心的靶点）,2017年3月11日 南昌,方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科,越来越多的肺癌新靶点被发现，肺癌的治疗越来越精准,ALK: Crizotinib, Ceritinib, Alectinib, AP26113, PF-06463922EGFR: Gefitinib, Icotinib, Erlotinib, Afatinib, AZD9291 DacomitinibROS1: CrizotinibRET: CabozantinibMET: Crizotinib, CabozantinibBRAF: DabrafenibHER2: Dacomitinib, AfatinibKRAS: Selumetinib,ASCO 2014, Education BookExpert Opin Biol Ther. 2013 Oct;13(10):1401-12,分子检测结合精准靶向治疗带来NSCLC的生存获益,Effect of expanded genomic testing in lung adenocarcinoma (LUCA) on survival benefit: The Lung Cancer Mutation Consortium II (LCMC II) experience,ASCO 2016, Abstract 11510,精准靶向治疗带来生存获益,内容：,ALK靶点的治疗进展MET靶点的治疗进展,后续ALK抑制剂的研发,Pall G. Current Opinion in Oncology 2015,Alectinib versus Crizotinib in ALK Inhibitor Naive ALK Positive Non- Samll Lung Cancer: Primary Results from the J-ALEX Study.,Alectinib对比克唑替尼在ALK阳性且既往未经ALK抑制剂治疗的非小细胞肺癌患者：J-ALEX研究主要终点结果,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,研究背景,Anaplastic lymphoma kinase激酶（ALK）基因重排在高加索和亚裔晚期NSCLC患者的发生率约为45%ALK抑制剂克唑替尼是目前ALK阳性患者的标准一线治疗方案，在ALK抑制剂初治患者中，克唑替尼治疗PFS获益为10.9个月克唑替尼是第一个获批的ALK抑制剂，所有患者在治疗后会因为ALK通路二次突变/扩增或中枢神经系统转移而出现疾病进展,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,Alectinib：有效的，高选择性，中枢神经系统活性ALK抑制剂,对ALK耐药突变也有活性,激酶抑制活性,在小鼠模型对颅内ALK阳性肿瘤的活性,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,AF-001JP：I/II期研究评估Alectinib在未经ALK抑制剂治疗患者中的疗效,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,J-ALEX III期研究设计,分层因素：临床分期（IIIb/IV期 vs. 复发）既往化疗疗程（0 vs. 1）ECOG PS评分（0/1 vs. 2）,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,统计考量,事件计算基于优效性假设预设PFS HR=0.643（中位PFS Alectinib 14月 vs. 克唑替尼 9月）双边显著性检验 0.05，power 80%需要164事件样本量计算和中期分析样本量要求：200例患者 for 164事件3次有效性中期分析：33%、50%和75%事件发生（OBrien-Fleming type alpha spending function used）统计假设和hierarchical阶层检验步骤先进行非劣效性检验（HR1.2）基于非劣效性假设成立，再进行优效性检验,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,研究概况,数据收集期：20.5月（2013.11.18-2015.8.4）经独立数据监察委员会建议，根据第2次中期分析结果进行了主要终点分析数据截止日期：2015.12.3发生PFS事件数（IRF）：83（要求PFS事件的50.6%）双边显著性检验水平：0.003174中位随访时间Alectinib：12.0月（1.2 - 23.0）克唑替尼：12.2月（0.0 - 20.3）,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,基线特征,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,*分层因素,总体安全性,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,常见不良事件，各组发生率20%,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,肿瘤客观缓解率ORR,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,主要终点：独立委员会评估PFS（ITT人群）,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,独立委员会评估PFS亚组,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,研究结论,在预设的中期分析时，J-ALEX研究达到主要研究终点，证实在既往未经ALK抑制剂治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者中，Alecitnib疗效优于克唑替尼Alectinib vs. 克唑替尼 PFS HR=0.34Alectinib组中位PFS尚未达到(95% 20.3NR)克唑替尼组PFS和ORR结果在预期范围Alectinib耐受性良好，不良事件安全可控因AE导致药物终止或暂停少于克唑替尼组两组无治疗相关死亡事件发生Alectinib未来可能成为ALK阳性NSCLC一线治疗新的标准方案。,Presented by: Hiroshi Nokihara. Abs 9008 ASCO 2016.,内容：,ALK靶点的治疗进展MET靶点的治疗进展,2015年：MET 外显子 14 变异的总发生率,C-MET 过表达诊断,方法：用免疫组化技术（IHC）检测晚期NSCLC患者de novoc-Met表达情况，FISH技术检测基因拷贝数变化。c-Met阳性为有50%以上肿瘤细胞中高强度染色,MET Abstracts at ASCO 2016,Efficacy and safety of crizotinib in patients (pts) with advanced MET exon 14-altered non-small cell lung cancer (NSCLC),MET 14外显子剪接突变,ASCO 2016, Abstract 108,PROFILE 1001 MET 14外显