急重症患者的抗生素选择凌

急重症患者的抗生素选择,院内感染常见的致病菌Richards MJ et al. Crit Care Med 1999; 887-892.,1. 铜绿假单胞菌 2. 金黄色葡萄球菌 3. 肠杆菌属 4. 肺炎克雷伯菌 5. 不动杆菌属,当前面临的严峻问题是，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等细菌产生-内酰胺酶特别是超广谱-内酰胺酶（ESBL）及肠杆菌属细菌产AmpC酶（头孢菌素酶），造成对常用抗菌药产生多重耐药（MDR）的结果。,背 景,据国内多方面报道，近年来细菌产ESBL的发生率上升迅速。目前国内大肠埃希菌的ESBL产生率为10.646.8，肺炎克雷伯菌的产ESBL发生率为1437，1999年分离自上海华山医院的肺炎克雷伯菌产ESBL高达51。上述数据高于多数欧美国家。,常 见 抗 生 素,头孢菌素类抗生素 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 碳青霉烯类抗生素 喹诺酮类抗菌药,各类抗菌药物的适应证和注意事项见打印版,常 见 抗 生 素,青霉素类抗生素氨基糖苷类抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素 氯霉素,林可霉素和克林霉素磷霉素 甲硝唑和替硝唑 磺胺类药 万古霉素和去甲万古霉素,各类抗菌药物的适应证和注意事项见打印版,头孢菌素类抗生素, 头孢菌素类抗生素 ,第一代头孢菌素 G+ G- 肾毒性 第二代头孢菌素 G+ G- 肾毒性 第三代头孢菌素 G+ G- 肾毒性 第四代头孢菌素 G+ G- * 肾毒性 , 头孢菌素类抗生素 ,第一代头孢菌素 (口服剂)头孢拉定、头孢氨苄和头孢羟氨苄 等 （注射剂)头孢唑林、头孢噻吩、头孢拉定等 G+ G- 肾毒性 ,第二代头孢菌素 (口服剂)头孢克洛、头孢呋辛酯和头孢丙 烯等 , (注射剂)头孢呋辛、头孢替安等 G+ ； G- ；肾毒性 , 头孢菌素类抗生素 , 头孢菌素类抗生素 ,第三代头孢菌素(口服剂)头孢克肟和头孢泊肟酯等(注射剂)头孢噻肟、头孢曲松、头孢他 啶、头孢哌酮等 G+ ； G- ；肾毒性 , 头孢菌素类抗生素 ,第四代头孢菌素头孢吡肟、头孢匹罗 对肠杆菌科细菌作用与第三代头孢菌素大致相仿，其中对阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、柠檬酸菌属等的部分菌株作用优于第三代头孢菌素，对铜绿假单胞菌的作用与头孢他啶相仿，对金葡菌等的作用较第三代头孢菌素略强。G+ ； G- * ；肾毒性 , 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 , 内酰胺类/内酰胺酶抑制剂 ,目前临床应用者有阿莫西林/克拉维酸、替卡西林/克拉维酸、氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮舒巴坦和哌拉西林三唑巴坦。G+ ； G- ；肾毒性 ,细 菌 耐 药 灭活酶的产生,一个临床医师无法回避的问题,质粒介导的超广谱内酰胺(ESBLs) 染色体介导的I型酶(AmpC酶) 质粒介导的AmpC酶(SSBL),高度耐药细菌所产主要-内酰胺酶,在我国产ESBL呈上升趋势32个医院/1994-2001年根据全国性革兰阴性菌的耐药性监测（NPRS）大肠杆菌及肺炎克雷伯菌产生ESBLs百分率,避免用：青霉素、头孢菌素和氨曲南可以用：碳青酶烯类抗生素-内酰胺/酶抑制剂头霉素类抗生素氨基糖苷类抗生素,对于产ESBLs菌的治疗原则,避免用：青霉素、13代头孢菌素和氨曲南、头霉素类、 -内酰胺/酶抑制剂可以用：碳青酶烯类抗生素第4代头孢菌素,对于产AmpC菌的治疗原则,ESBLs与高产AmpC的菌株耐药,ESBLs 高产AmpC 耐药谱 多重 多重 三代头孢 耐药 耐药 四代头孢 部分敏感 敏感 棒酸 敏感 不敏感哌酮/舒巴坦 多敏感 耐药哌拉西林/他唑巴坦 多敏感 耐药碳青霉烯类 敏感 敏感,超级内酰胺酶耐药(SSBL) Super Spectrum Beta Lactamases,高产AmpC酶ESBLs位于同一细菌或细菌质粒,SSBL-24株阴沟肠杆菌的耐药情况,酶型 株数 三嗪 他啶 吡肟 亚胺培南AmpC+ 14 14 14 0 0ESBL+ 4 4 2 4 0AmpC+ESBL+ 5 5 5 2 0From PUMC hospital,体外敏感的头孢菌素能否用于治疗产ESBLs细菌感染？,2003年NCCLS规定明确指出：凡是实验室分离到的产ESBLs的细菌，即使体外试验对头孢菌素（包括四代头孢菌素）或氨曲南敏感，临床上必须报告耐药。,第三代和第四代头孢菌素,即使体外试验“敏感”，头孢菌素对肺炎克雷伯菌仍然可能无效。许多实验室不能检测产生ESBL的肺炎克雷伯菌。应用第三代和第四代头孢菌素治疗产生ESBL的致病菌，临床疗效不佳。,产生ESBL致病菌的治疗预后, 碳青霉烯类抗生素 ,1.碳青霉烯简介 2.碳青霉烯新进展 3.第二代碳青霉烯对比,一. 碳青霉烯类简介,（注射剂）亚胺培南/西司他丁、美罗培南、帕尼培南/倍他米隆和厄他培南。对各种G+球菌、G-杆菌（包括铜绿假单胞菌）和多数厌氧菌具强大抗菌活性，对多数内酰胺酶高度稳定，但对甲氧西林耐药葡萄球菌和嗜麦芽窄食单胞菌等抗菌作用差。 G+ * ；G- ；肾毒性 ,二.碳青霉烯新进展,碳青霉烯类的研发历程,噻烯霉素 (1970) (洋兰链霉菌)亚胺培南 (N-亚胺甲基) (1977) 1988上市美罗培南 (1984) 1997上市厄他培南 (1989) 2002上市,碳青霉烯类药物的分类,碳青霉烯类的化学结构,美罗培南,1b-甲基延缓肾脏水解,反式羟乙基-内酰胺酶稳定性,苯甲酸酯改变分子的整体电荷状态，使其具有高蛋白结合率，延长半衰期,厄他培南,三.第二类碳青霉烯对比,亚胺培南 vs 美罗培南 Similar but different !,亚胺培南 vs 美罗培南(抗菌谱）,革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌,亚胺培南,美罗培南,相似,相似,MIC低于美罗培南 MIC略高于美罗培南 粪肠球菌敏感 不动杆菌例外,MIC高于亚胺培南 MIC略低于亚胺培南 粪肠球菌不敏感 不动杆菌却相反,美罗培南对不动杆菌的MIC90是亚胺培南的2-4倍,不动杆菌是ICU病人，尤其是用呼吸机的患者的重要致病菌,碳青霉烯耐绿脓的主要机制 Resistance mechanisms to carbapenems,亚胺培南 vs 美罗培南(耐药机制）,Loss of porin （蛋白孔道的丢失） D2Efflux pumps （外排泵） MexAB-OprM 亚胺培南,美罗培南,耐药机制: 假单胞菌 和外排泵,外排泵系统(Mex B),亚胺培南和美罗培南在此进入,美罗培南被外排泵排出，而亚胺培南未被排出,外排泵系统排出通道(OprM),外膜,连接体脂蛋白(Mex A),细胞质膜,膜孔蛋白,外周胞质,亚胺培南仅选择OprD缺失菌株仅选择对碳青霉烯类抗生素耐药的菌株,美罗培南选择OprD缺失菌株和表达ABM外排泵的菌株ABM: 多重耐药表型,增加2-64倍 青霉烯头孢烯美罗培南氟喹诺酮四环素大环内酯氯霉素甲氧苄啶/磺胺甲异恶唑利福平褐霉素酸,在患者中也观察到这一现象,底物谱,体外研究：细菌对碳青霉烯类抗生素的耐药选择,亚胺培南 vs 美罗培南（疗效）同其他药物相比，泰能退热更为迅速,美罗培南,P=0.046,1.83,2.46,亚胺培南/西司他丁钠盐,0,1,2,3,退热天数,杀菌速度不同,一项研究显示:对于绿脓杆菌,美罗培南虽然最终可以达到和亚胺培南相同的杀菌速度, 但在最初的5小时内,亚胺培南杀菌速度明显高于前者.Comparative in vitro killing activity of meropenem versus imipenem against multiresistant nosocomial Pseudomonas aeruginosa. J Chemother 1995 Jun;7(3):179-83,2004热病手册推荐肾功能正常病人剂量 2005 ATS指南建议0.5g/q6h 最大剂量4g/d，或 50mg/kg/d,美罗培南 1g/q8h 相当于3g/d,亚胺培南 vs 美罗培南（剂量）,亚胺培南 0.5g/q6h, 相当于2g/d, 喹诺酮类抗菌药 , 喹诺酮类抗菌药 ,氟喹诺酮类，有诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星等。近年来研制的新品种对肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性球菌的抗菌作用增强，对衣原体属、支原体属、军团菌等细胞内病原或厌氧菌的作用亦有增强，已用于临床者有左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星等。,喹喏酮和碳青霉烯的交叉耐药机制,发表的资料证实: 氟喹喏酮类(而不是碳青霉烯类)选择的铜绿假单胞菌nfxc (mexT) 突变株具备以下特点: (1) MexEF-OprN 外排泵上调 (2) OprD (通透性下降)下调氟喹喏酮的使用同时导致对氟喹喏酮和碳青霉烯的耐药,2005 ATS 指南MDR引起HAP、HCAP和VAP的危险因素,先前90d内接受过抗菌药物住院5d在社区或特殊医院病房中存在高频率耐药HCAP存在危险因素 最近90d内住院2次 居住在护理之家或扩大护理机构 家庭静脉治疗（包括抗菌素药物） 30d内慢性透析治疗 家庭伤口护理 家庭成员携带、MDR病原体免疫抑制性疾病和/或治疗,小 结 （一）,1.在优先选用哪种抗生素进行治疗时,我们还要考虑到： 控制感染的同时抗菌药物本身引起细菌选择产生耐药性的能力是不同的。,小 结 （二）,2.第三代头孢菌素容易选择产生VRE、ESBL和耐药鲍曼不动杆菌等;3.氟喹诺酮类的广泛使用容易选择产生MRSA、耐喹诺酮革兰阴性菌和耐亚胺培南铜绿假单胞菌;,4.美罗培南可以选择产生有多重耐药外排泵的铜绿假单胞菌，不仅诱导产生孔道蛋白缺失,而且还诱导产生外排泵耐药机制,从而使更多抗菌药物受到影响。5 使用亚胺培南只诱导铜绿假单胞菌选择产生孔道蛋白缺失,这只影响铜绿假单胞菌对亚胺培南的敏感性基于这种耐药性选择危险,法国、瑞士等多个欧洲国家在医疗保险用药目录中仅保留使用亚胺培南。,小 结 （三）,起始适当治疗能够降低危重患者的病死率如:HAP VAP 血行性感染 重度社区获得性肺炎 脑膜炎起始适当治疗:对于病原未明的严重感染,治疗初始就选择应用广