达比加群临床用药建议2014

达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结 内源性凝血内源性凝血 途径途径 外源性凝血途径外源性凝血途径VIIa 组织因子组织因子XaIXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白XIa利伐沙班阿哌沙班Edoxaban达比加群 酯 ：全新 的 直接凝血酶抑制剂达比加群达比加群酯为 全新的直接凝血酶抑制剂（ DTI） ,以浓度依赖的方式 特异性阻断凝血酶 (游离型或血栓结合型 )而发挥强效抗血栓 作用这是继华法林之后 50年来上市的首个新型口服抗凝血药物 ，具有里程碑意义达比加群酯口服给药后，迅速在胃和小肠被吸收，并通过 非特异性酶的 蛋白水解作用变成活性产物 达比加群 而发挥药理作用达比加群酯 药物 特点 线性药代动力学，药效可预测 口服 2小时内起效，不依赖 P450 药物浓度和抗凝效果密切相关 药物间相互作用 少 无药物食物相互作用 无需进行常规抗凝监测PD = 药效学 ; PK = 药代动力学 ; VTE =静脉血栓栓塞RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结*存在严重心瓣膜疾病，筛查前 14天内曾发生卒中或 6个月内发生严重卒中，出血风险升高的疾病，肌酐清除率 200 ng/ml 谷浓度 *高于正常上限 3倍谷浓度 *高于正常上限 2倍*谷浓度： 在临近服用下次药物前测定的浓度INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性14停用华法林，待 INR2.0，即起始达比加群酯二者合用，待 INR达到目标范围停达比加群酯，但应用 VKA的最初一月应多次监测 INRVKAs 达比加群达比加群 VKAs达比加群酯末次给药 12小时后开始 下一次治疗时间前 2小时内服用达比加群酯 （持续静脉肝素） 停药时服用达比加群酯达比加群 肠外抗凝肠外抗凝 达比加群与其他抗凝药物的替换使用达比加群酯患者的随访专业医护人员应定期对服用达比加群酯的患者进行随访，包括 用药依从性 密切观察和注意提示全身性、脑部和肺部栓塞的任何征象 任何不良事件尤其是出血事件 合并用药情况，包括处方药和非处方药 定期复查血红蛋白、肝功能和肾功能RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结 老年和肾功能不全患者的用药建议高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议患者群 建议剂量年 龄 75岁 110mg bid中度 肾 功能不全（ CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度 肾 功能不全（ CrCl 50 30 50 4天前 2-3天前（ 48小 时）RE-LY研究：围手术期达比加群 150 mg 或 110 mg 与华法林的出血事件无差异CI = confidence interval; D110 = dabigatran 110 mg twice daily; D150 = dabigatran 150 mg twice daily; RBC = red blood cell; RR = relative riskHealey JS et al. Circulation 2011;124:A12041% patients D110 vs. warfarin D150 vs. warfarinD110n=1487D150n=1546Warfarinn=1558RR (95% CI)P valueRR (95% CI)P value大出血 3.8 5.1 4.6 0.83(0.591.17)0.28 1.09(0.801.49)0.58致命性出血 0.2 0.1 0.1 1.57(0.269.39)0.62 1.01 (0.147.15)0.99再次手 术 0.6 1.4 1.0 0.59(0.261.33)0.20 1.39(0.732.63)0.32输 血 3.3 3.5 4.0 0.81(0.561.18)0.27 0.86(0.601.23)0.42小出血 8.1 9.0 7.8 1.03 (0.811.31)0.81 1.15(0.911.45)0.24 在房颤复律治疗中的用药建议达比加群酯可作为华法林的替代抗凝药物。在复律前至少 3周和之后 4周使用。根据患者的卒中 /出血风险，选择 150 mg或 110 mg。RE-LY研究：心脏复律亚组卒中或全身性栓塞BID = twice daily; CI = confidence interval; RR = relative riskNagarakanti R et al. Circulation 2011;123:1316Events/number: 5/647 2/672 4/664Dabigatran110 mg BIDDabigatran150 mg BID卒中/全身性栓塞(%)Warfarin00.30.60.91.21.51.80.770.300.60RR 0.49 (95% CI 0.092.69)RR 1.28 (95% CI 0.354.76)P=0.71P=0.40 在合并急性冠脉综合征中的用药建议当房颤患者合并急性冠脉综合征或接受 PCI术后，常需三联抗栓治疗。此时需遵循以下原则： 房颤患者需 PCI治疗时，应尽可能选择金属裸支架，以 减少对三联抗血栓 的需求 房颤合并 ACS或择期 PCI术后应进行一定时间的三联抗栓治疗 三联抗栓治疗时，达比加群剂量应为 110 mg bid置入 BMS支架后 4周或置入 DES后 3-6个月内，可使用双联抗血小板治疗加用达比加群；此后可停用一种抗血小板药物直至满 1年1年后可停用抗血小板药物单用达比加群治疗，血栓栓塞高危患者也可合用一种抗血小板药物 三联抗栓治疗时。可联用质子泵抑制剂或 H2受体拮抗剂，以减少消化道不适或出血 出现急性缺血性卒中时的应用建议1. 服用抗凝药后出现急性卒中，不推荐溶栓治疗2. 如考虑溶栓，需综合评估获益 /出血（风险加大）3. 如果 dTT、 ECT或 aPTT不超过正常上限，可考虑溶栓治疗-RE-LY研究中，未入选 14天内的急性卒中或 6个月内的严重致残性卒中患者 ，在此类患者中缺乏研究数据的支持。 房颤射频消融围手术期的应用建议达比加群酯可作为导管消融围手术期的备选抗凝药物术前术 中术 后1224小时停用达比加群酯（术前停服 1-2次）根据 ACT值给予肝素拔鞘管后 次日早晨恢复使用，部分高危患者当晚 恢复消融后应使用达比加群酯至少 2个月达比加群酯在射频消融围术期的抗凝应用对 14项射频消融围手术期的对照试验的荟萃分析结果，共包括 4782例阵发性和持续性房颤患者，其中 1823例接受达比加群治疗， 2959例接受华法林治疗。Providencia R, et al. Heart. 2013 Jul 22. Epub ahead of print卒中或血栓栓塞大出血0.01 0.1 1 10 1000.260.86P 值达比加群酯更优达比加群酯（ n=1823）华法林（ n=2959)0.55% 0.17%1.48% 1.35%华法林更优RE-LY研究达比加群酯概述达比加群酯的临床应用特殊人群的临床应用常见问题的处理小结 达比加群酯遗漏服药的处理如果距下次用药不足 6小时，直接服用下一次剂量。不必为补漏服剂量而服用双倍剂量。D150 D150D150上次服药时间下次服药时间补服漏服6小时使用达比加群酯过量及出血时的应对30服达比加群酯时出血轻 微出血 中度 出血 危及生命的 出血 延迟或者暂时停药 重新评估合并用药 对症治疗 物理压迫止血 外科治疗 补液和血管活性药物 血液制品输注 口服活性炭（距离服用达比加群 2小时内） 血液透析 考虑 rFa 或 PCC 活性炭滤过PCC = 凝血酶原复合体浓缩物 (非激活或激活 ); rFVIIa = 重组活化 VII因子 消化道不良反应的处理研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为 暂时性 ，且 程度较轻 。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或 H2受体拮抗剂治疗。药物相互作用32 达比加群不通过细胞色素 P450代谢，而且对人细胞色素 P450酶无体外作用 ；作为外流转体 P-gp的底物， 联用 强效 P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用显著增加达比加群血药浓度强效 P糖蛋白抑制剂如 全身性酮康唑，决奈达隆预期类似作用： 依曲康唑、他克莫司、环孢菌素血药浓度增加 胺碘酮，奎尼丁，维拉帕米和克拉霉素血药浓度下降 利福平、卡马西平或苯妥英增加出血风险 非甾体消炎药禁忌合用 需要注意 无显著影响