癫痫、抗癫痫药物与女性内分泌R

,癫痫、抗癫痫药物与女性内分泌,女性癫痫患者需要系统的长程管理,儿童及青少年期,女性患者治疗应充分考虑到癫痫反复发作的特点以及长程AEDs治疗可能对患者(包括子女）造成的影响。,认知内分泌和激素水平肥胖,育龄期及哺乳期,生育及避孕胎儿发育母乳喂养,更年期及老年期,情绪问题合并用药骨代谢,1. Blanca Vazquez, et al. Epilepsy & Behavior. 2007(10): 163169. 2.成人癫痫患者长程管理共识专家协作组. 关于成人癫痫患者长程管理的专家共识. 中华神经科杂志. 2013;,46(7): 496-499.,治疗目标：控制癫痫并最小化药物不良反应,女性癫痫患者的生殖内分泌紊乱与癫痫发作本身有关，也可能与AED的治疗相关,内容提要,癫痫与女性内分泌的相互影响抗癫痫药物对女性内分泌的影响,4,癫痫发作及痫样放电可能影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致生殖内分泌功能紊乱,生殖紊乱与癫痫,癫痫发作对性激素水平的影响，主要表现,HH,在影响下丘脑和肾上腺皮质激素方面，此作用是短暂的，而癫痫发作间歇期癫痫波的发放，可以通过下丘脑-垂体系统长时间的影响性激素的释放，造成癫痫患者性激素水平的异常,生殖紊乱,PCOS,GnRH波动,激素波动异常,常见内分泌障碍有：多囊卵巢综合征,AEDs,(polycystic ovarysyndrome，PCOS),边缘发作放电,GnRH网络活动异常,神经递质功能受损,HH：低促性腺激素性腺功能减退GnRH：促性腺激素释放激素AEDs：抗癫痫药物,癫痫,传出神经受损,5,Fawley J A, et al. Epilepsy & Behavior, 2006, 8(3): 477-482,颞叶癫痫更易引起女性患者的生殖内分泌紊乱,颞叶癫痫更易引起女性患者的生殖内分泌紊乱，这是因为颞叶边缘系统，特别是癫痫的主要病灶部位杏仁核，与下丘脑解剖联系密切,下丘脑性停经发病率,月经紊乱发病率,PCOS发病率,111,4.0%2.0%0.0%,60.0%,2211,5%0%5%0%,1,0-25%,12.0%,48.0%,50.0%40.0%30.0%20.0%,86420,.0%.0%.0%.0%.0%,30.7%,4,-6%,50,%,1.5%,10.0%0.0%,正常人群,女性颞叶癫痫患者,正常人群,女性颞叶癫痫患者,正常人群,女性颞叶癫痫患者,Burnham W M I. Epilepsia, 2003, 44(12): 1494-1499.,6,未经治疗的癫痫患者同样出现生殖内分泌功能紊乱，甚至更大,26%患者被诊断为PCOS，远高于正常人群（4.0-6.7%）。卵巢功能紊乱，特别是多囊卵巢在未治疗癫痫患者高发。,1.,Bilo L, et al. Characterization of reproductive endocrine disorders in women with epilepsy. J Clin Endocrinol Metab. 2001 Jul;86(7):2950-6.,7,女性内分泌系统对癫痫的影响,卵巢是女性生殖内分泌腺，主要分泌雌激素和孕激素，对女性生殖系统的发育、成熟及周期性变化有重要影响。,雌孕激素两者均属于脂溶性类固醇激素，分子量小，可以通过血脑屏障，进人脑组织后对其结构和功能产生影响，可影响神经元的活动、功能、兴奋性及癫痫发作。,Burnham W M I. Epilepsia, 2003, 44(12): 1494-1499.,8,雌激素主要通过基因效应和膜效应影响癫痫发作,基因效应,膜效应,雌激素活性增强,影响谷氨酸脱羧酶基因表达,占据GABA A受体上的识别位点,降低1-氨基丁酸(GABA)A受体亚基及GABA的合成速率和数量,降低GABA A受体介导的抑制性功能,癫痫样放电发作增加,抑制GABA的合成,雌激素还可作用于NMDA受体介导的海马神经元的兴奋性，使神经元兴奋性增加,Burnham W M I. Epilepsia, 2003, 44(12): 1494-1499.,9,孕激素具有抗痫作用,孕激素具有抗痫作用，孕酮有减少女性癫痫发作频率的作用，孕激素和它的代谢产物别孕烯醇酮对癫痫发作有抑制作用,基因效应,膜效应,孕激素占据GABA A受体上的识别位点,增强GABA合成,升高GABAA受体亚基的数目,增加GABA A受体C1介导,减少雌激素受体数目,降低GABA受体介导的抑制性功能,升高GABA,减少癫痫发作,Rogawski M AAnnals of neurology, 2003, 53(3): 288-291.,10,月经期癫痫,月经期癫痫是指在月经周期某一时期痫性发作频率增加或程度恶化，通常发作频率增加倍或以上,2,约有3160的女性癫痫患者受月经期癫痫的影响,月经期癫痫分为3 种类型：,围月经期型（C1）：癫痫发作在月经期前后35d加重，与月经前孕激素及代谢产,物水平下降有关，是最常见的类型,排卵期型（C2）：发生于排卵期前后23d，与排卵期雌激素高峰有关,黄体功能不足型（C3）：与黄体期孕激素分泌低下有关，发生于月经周期的后半,期，多出现在无排卵性月经周期中,Reddy D S. Epilepsy Research, 2009, 85(1):130.,11,Herzog A G. Seizure the Journal of the British Epilepsy Association, 2008, 17(2):151-9.,雌孕激素的周期性变化影响月经期癫痫的发作,Craiu D. Acta Endocrinol (Buc), 2014, 10(1): 102-117.,12,月经期癫痫患者癫痫发作的易感性与血清/ P比值呈正相关,月经周期血清雌激素水平在卵泡期和黄体期有2个分泌高峰，孕激素水平在黄体期有1个高峰，因此E/P比值在月经期前后和排卵期前后达峰，导致C1和C2,Herzog A G, et al. Neurology, 2008, 70(6):486-7.,13,内容提要,癫痫与女性激素的相互影响,抗癫痫药物对女性激素水平的影响,14,抗癫痫药物可干扰下丘脑-垂体-性腺轴，影响激素水平,抗癫痫药物能改变血浆性,激素浓度，这些药物通过影响下丘脑垂体性腺轴、诱导肝酶及增加血浆性激素结合球蛋白的浓度等，使雄性激素和脱氢表雄酮的血浆浓度降低，从而造成内分泌功能的紊乱,Lagan A S, et al. Archives of gynecology and obstetrics, 2015: 1-11.,15,肝酶抑制型AEDs可影响女性生殖内分泌功能,VPA,下丘脑食欲,膜细胞(卵巢),肝脏,胆固醇,孕酮,体重增加,抑制 P450酶系统,睾酮,(,雄激素合成),高胰岛素血症胰岛素抵抗,SHBG,睾酮,抑制性激素代谢,高雄激素血症多囊卵巢,1.,Verrotti A, et al. Antiepileptic drugs, sex hormones, and PCOS. Epilepsia. 2011; 52(2): 199-211,肝酶诱导型AEDs可影响女性生殖内分泌功能,CBZ,诱导P450酶系统,CBZ、PHT、PB等肝酶诱导型AEDs，,SHBG,可提高性激素结合球蛋白(SHBG)的合成，从而降低雌二醇、睾酮和其他性激素的生物活性。,E2、T生物活性,月经紊乱,生育能力,Verrotti A, et al. Antiepileptic drugs, sex hormones, and PCOS. Epilepsia. 2011; 52(2): 199-211,抗癫痫药物对肝酶P450系统的影响,1. Asconap JJ. The selection of antiepileptic drugs for the treatment of epilepsy in children and adults.Neurol Clin. 2010; 28(4):843-52.,18,丙戊酸钠治疗，月经紊乱的发生率较高,一项研究对238例18-45岁的女性癫痫患者和51例健康女性进行了超声和内分泌检查。这些患者平均治疗时间为9年，其中29例接受VPA治疗。120例接受CBZ治疗，12例接受VPA和CBZ治疗，62例患者接受其它AEDs治疗，还有15例未治疗。研究目的是评估AED药物治疗对生殖内分泌功能的影响。结果显示，VPA较CBZ单药治疗的患者月经紊乱的比例显著增加(45%vs19%, p=0.004),N Engl J Med. 1993 Nov 4;329(19):1383-8.,20岁开始服用VPA的患者，发生PCO和/或高雄激素血症的比例更高,上述研究对41例月经周期紊乱的患者和57例月经周期正常的患者进行激素水平的检测，其中31例接受VPA单药治疗，67例接受其他药物治疗。结果显示在20岁前开始服用VPA的患者中80%都出现PCO或高雄激素血症，显著高于服用其他药物的患者（p=0.002）, 在20岁后开始服用VPA的患者出现PCO或高雄激素血症的比例为,5,6%，其他药物为20%（p=0.004）,N Engl J Med. 1993 Nov 4;329(19):1383-8.,服用卡马西平的女性癫痫患者睾酮浓度和游离雄激素指数较正常对照低,一项研究纳入了35例癫痫女性患者，评估其接受卡马西平（CBZ）和OXC（奥卡西平）治疗对生殖内分泌功能的影响，其中16例患者接受了CBZ单药治疗，19例患者接受OXC单药治疗，对照组为36例健康女性志愿者,卡马西平可使血清睾酮水平和游离雄激素指数下降,5.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50.0,4.4,CBZ对照组,P=0.006,P=0.02,2.5,2.2,1.7,T(nM),FAI,T 睾酮FAI 游离雄激素指数nM 纳摩尔,Eeva L, et al. Epilepsia, 2006, 47(9):1441-1446.,21,停用卡马西平的女性癫痫患者睾酮浓度和游离雄激素指数显著增加,一项前瞻性随机双盲研究，纳入了160例患者，随机分配至停用或不停用AEDs治疗，其中有80例女性患者完成了为期12个月的研究。其中接受卡马西平治疗的患者为47例，停用卡马西平的患者为37例,游离雄激素指数,总睾酮浓度,43.53,1111,.8.6.4.21,3,.65,1,.53,P=0.001.2,P=0.002,干预前干预后,干预前干预后,1,.25,1,1,.18,210,.52,1.82,.96,1.99,1,0000,.8.6.4.20,.51,.50,不停用,停用,不停用,停用,Lossius M I, et al. Epilepsia, 2007, 48(10): 1875-1882.,22,奥卡西平可导致生殖内分泌激素异常且PCO发生率增高,一项研究纳入了35例癫痫女性患者，评估其接受卡马西平（CBZ）和OXC（奥卡西平）治疗对生殖内分泌功能的影响，其中16例患者接受了CBZ单药治疗，19例患者接受OXC单药治疗，对照组为36例健康女性志愿者,OXC可导致血清睾酮水平、孕酮、游离雄激素指数下降,OXC治疗，PCO的发生率较对照组高,OXC,45%40%35%30%25%20%15%10%,42%,P=0.017,OXC vs. controls, P0.05,54433221100,.0,P=0.0001,对照组,4.4,4.3,.5.0.5.0.5.0.5.0.5.0,25%,P=0.007,2.7,17%,2.2,1.8,1.7,5,%,0,OXC,CBZ,对照组,FAI,T（nM）,孕酮,PCO：多囊卵巢,T 睾酮,FAI 游离雄激素指数nM 纳摩尔,Eeva L, et al. Epilepsia, 2006, 47(9):1441-1446.,动物研究显示左乙拉西坦对雌激素分泌无影响,一项动物研究评估了左乙拉西坦和丙戊酸钠对人卵巢细胞内分泌功能的影响，观察了在左乙拉西坦不同浓度（12,20,50,80g/ml）或丙戊酸钠不同浓度（75,100,0,250,350g/ml）下基础和FSH-刺激的雌激素分泌,研究结果显示左乙拉西坦对雌激素分泌无影响，而丙戊酸钠显著降低基础和FSH刺激的雌激素分泌,*,P 0.05,*P 0.01,Taubll E, et al. Epilepsia, 2009, 50(8): 1868-1874.,24,左乙拉西坦较丙戊酸钠促进卵巢细胞凋亡的程度更显著,上述动物研究评估了左乙拉西坦和丙戊酸钠对人卵巢细胞内分泌功能的影响，观察了在基础和FSH刺激下左乙拉西坦和丙戊酸对细胞凋亡的作用，研究结果显示左乙拉西坦较丙戊酸钠明显增加半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的活性，该酶是诱导卵巢细胞凋亡的关键酶。该结果的临床意义尚不明确，需要更多的临床研究证实。,*,P0.05，VPA组和LEV组比较,Taubll E, et al. Epilepsia, 2009, 50(8): 1868-1874.,25,另一些动物研究显示左乙拉西坦可影响睾酮和雌激素的分泌,一项动物研究评估了左乙拉西坦和丙戊酸钠对青春期前猪卵巢滤泡细胞的基础和促性腺激素刺激下的激素释放情况，研究结果显示，左乙拉西坦可增加基础猪卵巢滤泡细胞睾酮的释放， 高剂量下可降低雌激素分泌,*,P 0.05; *P 0.01.,*,P 0.05; *P 0.01.,Erik T, et al. Epilepsia, 2006, 47(9):15801583.,26,AEDS对P450酶系统无明显影响的常用药物,药物,作用,抑制诱导,非氨酯(FBM),加巴喷丁(GBP)拉莫三嗪(LTG)左乙拉西坦(LEV),-,弱抑制弱诱导,奥卡西平(OXC)托吡酯(TPM),弱抑制弱诱导,-,：对P450酶无影响/无明显影响,27,Shorvon, E Perucca, J Engel. The Treatment of EpilepsyM. Black Publishing Ltd. 2009: 405,目前尚无关于拉莫三嗪对生殖内分泌影响研究的报道,新型AEDS对内分泌影响的随机对照研究比较缺乏，从目前的研究看来，均没有证据证实拉莫三嗪对患者的内分泌功能有影响,Svalheim S, et al. Seizure Euro