阿司可咖胶囊镇痛作用的临床研究

阿司可咖胶囊镇痛作用的临床研究

阿斯沙诺卡胶囊是一种含有可待因的复方制剂，由常州四药有限公司生产，新型镇痛药。经国家药品监督管理局批准(批准文号1999XL-14)进行临床等效性研究,旨在考察其临床镇痛效果及不良反应。于1999年9月至2000年7月由北京大学中国药物依赖性研究所、北京大学第一医院、江苏省肿瘤医院和皖南医学院附属医院参加,共同完成有效病例134例,其中阿司可咖胶囊67例;对照药氨酚待因2号片67例。1.学习方法1.1试验设计采用多中心随机盲法对照试验。1.2合成氨酚类物溶剂试验药:阿司可咖胶囊(简称:阿司可咖),每粒含磷酸可待因15mg,阿司匹林375mg,咖啡因15mg,常州四药制药有限公司提供,批号990902。对照药:氨酚待因2号片(商品名:安度芬),每片含磷酸可待因15mg,扑热息痛300mg,北京中顺制药厂生产,批号990306。模拟药:与上述二种药外观完全一致的安慰剂。1.3试验前签署的资料手术后中度疼痛或晚期癌症伴有慢性持续性中度疼痛住院患者,年龄18～70岁,癌症疼痛患者一般状况良好的可适当放宽。性别不限。试验前签署受试者知情同意书。下列情况不入选:手术麻醉期未过,尚未出现中度疼痛患者;4小时内用过镇痛药或12小时内口服过缓释镇痛药患者;正在接受化疗或放疗患者;呼吸抑制,呼吸道阻塞,缺氧患者;心动过缓或心肝肾功能不全患者;患胃溃疡或十二指肠溃疡患者;患血液病或有出血倾向的患者;脑功能障碍患者;对阿片类镇痛药或阿司匹林过敏者;孕妇或哺乳期妇女;腹泻患者。1.4试验给药、分组单次给药:用于术后疼痛。试验药:阿司可咖2粒,安度芬模拟药2片;对照药:安度芬2片,阿司可咖模拟药2粒;将试验药和对照药进行分段双盲随机。1周给药:用于晚期癌痛。试验药:阿司可咖1～2粒,每日3～4次;对照药:安度芬1～2片,每日3～4次;采用滴定法,调整剂量至24h无痛或基本不痛。1.5疼痛缓解度疼痛强度(PI):采用0～10数字疼痛强度分级法记录,由患者将其疼痛程度在相应数字上划圈。疼痛缓解度(PAR):由医务人员将病人疼痛缓解程度、睡眠、生活状况进行综合判断,按下列分级标准予以记录:0度为未缓解(疼痛未减轻);1度为轻度缓解(疼痛减轻约1/4);2度为中度缓解(疼痛减轻约1/2);3度为明显缓解(疼痛减轻约3/4以上);4度为完全缓解(疼痛消失)。1.6疗效评价标准疼痛强度差(PID);疼痛缓解率;有效率:显效率=完全缓解率+明显缓解率;有效率=中度缓解率;部分有效率=轻度缓解率;无效率=未缓解率;总有效率=显效+有效。1.7不良反应发生率统计对临床出现的不良反应按其严重程度(即无、轻、中、重)记录,并按无关、可能有关、很可能有关、肯定有关判定与受试药的相关性和不良反应发生率,注明处理及归转情况。1.8数据的统计处理应用SAS软件进行统计处理,计量资料采用均值±s表示,统计学检验用t检验,计数资料用χ2检验,综合疗效采用秩和检验。2.研究结果2.1病例对照试验本试验完成134例,其中单次给药对照试验用于手术后疼痛入组60例,合格病例54例,试验组和对照组各27例,剔除6例,剔除原因为受试者年龄不符合入选标准。1周给药对照试验用于癌性疼痛入组81例,剔除1例,剔除原因为入选不符合标准1例(轻度疼痛),无因不良反应退出试验者,实际参加疗效评定试验组40例,对照组40例。单次给药和1周给药的对照试验中,试验组和对照组的年龄、性别、体重经统计学分析,两组间的差异无显著性,见表1。2.2单次给药后两组pid比较单次给药用于手术后疼痛,试验组和对照组用药前的PI经t检验其差异无显著性,具有可比性。用药后两组各时点的PID逐渐增加,并以服药后2小时内增加最为明显,于3小时后渐减小。试验组各时点的PID及SPID与对照组比较,其差异无显著性(P>0.05),见表2。两组均在用药后0.5小时出现镇痛效果,以1～3小时为最佳效果。用药后2小时试验组的中度以上疼痛缓解率为66.6%,对照组的为74.0%。3小时后两个组中度以上疼痛缓解率开始缓慢下降,6小时的中度以上疼痛缓解率分别为25.9%和44.4%。经统计学分析两组各时点的中度以上疼痛缓解率差异无显著性。1周给药用于癌症疼痛,两组用药前的PI经t检验其差异无显著性,具有可比性。首次服药后两组的PID逐渐增加,用药1日后增加明显,第1～4日剂量调整,第5～7日PID值稳定,试验组晚间PID达4.00以上,对照组持续在3.00以上,均达到24h基本不痛。两组各时间点PID值除个别点外,差异无显著性,见表3。试验组用药第1日晚间中度缓解率为12.5%,明显缓解率为22.5%,完全缓解率为0%,中度以上缓解率达35.0%,自第3日试验组中度以上缓解率在80%以上,镇痛效果稳定。对照组用药第1日晚间中度缓解率为15.0%,明显缓解率为15.0%,完全缓解率为0%,中度以上缓解率达30.0%,第4～7日对照组晚间中度以上缓解率在70.0%以上,镇痛效果稳定。中度以上疼痛缓解率除少数时间点外,大多数时间点两组差异无显著性(P>0.05)。两组每日用药剂量基本接近,从第2天开始日剂量平均在6粒左右。2.3效率低下用于术后疼痛和癌性疼痛临床镇痛有效率组间差异均无显著性,见表4。2.4周给药后不良反应发生情况无因不良反应中途停药退出试验者。单次给药,阿司可咖组未出现与药物相关的不良反应,安度芬组有2例受试者发生与药物可能有关的恶心(2例)、胃不适(1例),均为轻度。未经特殊处理,服药后2小时症状消失。1周给药,试验组与对照组出现的不良反应有头晕、头痛、嗜睡、失眠、心慌、胃不适、恶心、呕吐、便秘、多汗和皮肤瘙痒,大多为轻中程度,发生率差异无显著性。不良反应总发生率试验组为55.0%,对照组为57.5%,见表5。阿司可咖和安度芬对呼吸、血压、脉搏均无明显影响,1周给药两组试验前后血、尿常规,肝、肾功能自身对照检查,前后差距不大,无临床意义。试验前后大便潜血、心电图检查无异常改变。3.阿司可咖胶囊的应用目前国外可待因复方制剂品种很多,其每片药物可待因含量从8.4～30mg不等,多用于各种类型的中度疼痛。近年来,我国陆续研究开发了类似的镇痛药。已经上市的有氨酚待因片、氨酚待因2号片、氯酚待因片、萘普待因片等。以上均为两种成分组成的复方制剂。本品组方为三种成分,与氨酚待因2号片组方比较,可待因含量未变(每片15mg),将安度芬内扑热息痛300mg改为阿司匹林375mg,辅加了咖啡因15mg。本试验选择的病种包括急性疼痛和慢性疼痛。试验结果显示,阿司可咖胶囊对临床常见的中度疼痛,如手术后疼痛和癌性疼痛有满意的镇痛效果,其镇痛强度与国内常用的氨酚待因2号片基本一致。1周给药用于治疗癌痛,按照《癌症三阶梯止痛指导原则》制定的按阶梯给药、按时给药、剂量个体化原则,采取单盲随机对照方法,进行剂量个体滴定,使其有效率明显提高。但受其组分中非甾类抗炎药的最大日剂量限制,对已达最大剂量而镇痛效果仍不满意的患者,应改用其它药物较好。由于该类药物的不良反应,如对胃肠、血液、肝脏和肾脏的毒性,不同药物稍有差异,可根据病人的具体情况选择不同复方制剂,或在长期连续使用较大剂量时,与其它品种的镇痛药交替使用。研究表明,阿司可咖胶囊可以有效地缓解中度疼痛。可用于各种手术后疼痛、癌性疼痛等。每次1～2片,每日3～4次。为疼痛二阶梯用药。单次给