探索ACS抗血小板治疗的新前景

探索ACS抗血小板治疗的新前景,内 容,抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性,1,ACS患者抗血小板治疗的新趋势,4,新型抗血小板药物: ACS患者抗血小板治疗的新方向,3,当前抗血小板治疗存在的问题,2,中国的冠心病死亡患者数位列全球第二,Avoiding Heart Attacks and Strokes. /cardiovascular_diseases/resources/avoid_heart_attack_report/en/index.html,* 2002年的冠心病死亡人数,702925,印度,中国,俄罗斯,674881,1531534,中国冠心病死亡率将以每10年约30%的增幅持续上升,Moran A, et al. BMC Public Health. 2008; 8:394-408.,目前ACS患者的5年死亡率仍超过20%,Fox KA, et al. Eur Heart J. 2010 Nov;31(22):2755-64.,抗血小板治疗是ACS的主要治疗目标,血小板激活并聚集在动脉血栓进展中起主要作用，因此在急性冠脉综合征治疗中是主要治疗目标。,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054.,Meta分析：抗血小板治疗显著改善ACS患者的预后,Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ. 2002;324(7329):71-86.,急性心肌梗死患者（平均疗程：1个月）15项研究，19288例患者,内 容,抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性,1,ACS患者抗血小板治疗的新趋势,4,新型抗血小板药物: ACS患者抗血小板治疗的新方向,3,当前抗血小板治疗存在的问题,2,抗血小板药物作用机制比较,Jennings LK, et al. Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308,氯吡格雷和普拉格雷均是前体药物，需代谢为活性代谢产物后起效,Sem Vasc Med 3:113, 2003,活性代谢产物,Sankyo Ann Report 51:1,1999,活性代谢产物,普拉格雷,氯吡格雷,母药,肝脏代谢Cytochrome P450,肝脏前代谢血液酯酶 (? 小肠),85% 非活性代谢产物血液酯酶,氯吡格雷反应存在变异性,Gurbel PA. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-96.,300 mg vs. 600 mg,氯吡格雷抵抗与心血管事件风险上升相关,Matetzky S et al. Circulation. 2004;109:3171-5.,普拉格雷 60 mg LD/10mg MD 相比 氯吡格雷 300 mg LD/ 75 mg MD,普拉格雷疗效优于氯吡格雷但增加出血风险,Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007; 357:2001-2015,TRITON-TIMI 38,普拉格雷需进一步平衡新型抗血小板药物的获益与出血风险,内 容,抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性,1,ACS患者抗血小板治疗的新趋势,4,新型抗血小板药物: ACS患者抗血小板治疗的新方向,3,当前抗血小板治疗存在的问题,2,口服抗血小板药物的发展,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm,FDA批准的口服抗血小板药物,比较不同的P2Y12 受体抑制剂,替格瑞洛：一种新型的口服P2Y12 血小板抑制剂，可逆性结合于P2Y12 受体P2Y12 抑制水平决定于血浆替格瑞洛水平，受其活性代谢产物的影响程度较小与氯吡格雷相比，起效更迅速且持久，此外失效也较快，所以，血小板功能恢复较快,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.,2011年ESC非持续性ST段抬高急性冠状动脉综合征治疗指南,* 血小板抑制程度为50%。,噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，导致结构改变，并使受体永久失活。,噻吩并吡啶与P2Y12受体不可逆性结合,Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274.,噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，导致结构改变，并使受体永久失活。,噻吩并吡啶与P2Y12受体不可逆性结合,Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274.,替格瑞洛作用机制的特点,直接发挥作用 非前体药; 不需要经代谢活化对P2Y12 受体快速产生抑制效应与氯吡格雷相比，更强效抑制血小板聚集可逆性结合抑制度反映血浆浓度较氯吡格雷更快失去效应循环中的所有血小板均可恢复功能,Expert Opin. Investig. Drugs (2007) 16(2):225-229,替格瑞洛是一种环-戊基-三唑嘧啶 (CPTP),替格瑞洛在中国尚未获得批准上市，详细试验资料备索。,非前体药物、直接作用起效更快更强IPA抑制作用,可逆性结合迅速恢复血小板功能,Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:25772585.,时间（小时）,起效 维持 失效,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,IPA %,0 .5 1 2 4 8 24 6 weeks 0 2 4 8 24 48 72 120 168 240,Onset首要分析终点 IPA 初剂后2小时 (负荷量) (20 mol/L ADP, final extent): 88% 替格瑞洛 vs. 38% 氯吡格雷, p0.0001,替格瑞洛比氯吡格雷显著降低IPA,ONSET/OFFSET研究,负荷剂量后2小时，替格瑞洛较氯吡格雷使更多的患者达到50%和70%IPA,Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:25772585,IPA=血小板聚集的抑制作用,ONSET/OFFSET研究,与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷有效者中具有更强力的血小板抑制作用,Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:11881199,RESPOND试验,患者在交叉之前和之后,继续使用同一药物的患者,*P0.0001, P0.001, P0.05.,氯吡格雷,氯吡格雷,替格瑞洛,替格瑞洛,替格瑞洛,替格瑞洛,氯吡格雷,氯吡格雷,IPA（20 mol/L ADP诱导最大聚集）（%）,IPA（20 mol/L ADP诱导最大聚集）（%）,第1天,第14天,第15天,第28天,第1天,第14天,第15天,第28天,第一时期,第二时期,第一时期,第二时期,交叉,IPA=血小板聚集抑制,内 容,抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性,1,ACS患者抗血小板治疗的新趋势,4,新型抗血小板药物: ACS患者抗血小板治疗的新方向,3,当前抗血小板治疗存在的问题,2,新发表的ACS相关指南,2011年ESC非持续性ST段抬高急性冠状动脉综合征治疗指南,2011年AHA/ACCF冠脉和其他动脉粥样硬化疾病的二级预防和风险降低指南,2011年ACCF/AHA/SCAI经皮冠脉介入指南,替格瑞洛指南推荐的抗血小板治疗新力量,Bassand JP, et al. Eur Heart J 2007;28:15981660. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-73.Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113:23632372. King SBI, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:172209.Levine GN, et al. J Am Coll Cardiol. 2011 Dec 6;58(24):e44-122.,ESC指南对P2Y12 受体抑制剂的建议,Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054.,PLATO研究设计,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,612个月治疗,PCI = 经皮冠脉介入治疗; CV = 心血管; PI = 主要研究者,UA/NSTEMI (中至高度危险) STEMI (如进行直接PCI)已接受或未接受氯吡格雷治疗;指示事件发生的24 小时内随机化 (N=18,624),主要终点: CV死亡 + MI + 脑卒中 主要安全终点: 全部严重出血,氯吡格雷如之前已服用则不需额外的负荷剂量;如初次服用,标准 300 mg负荷剂量,再予 75 mg qd 维持剂量;( PCI术前可给予额外300 mg ),替格瑞洛180 mg 负荷剂量, 再予90 mg bid 维持;(PCI术前可给予额外 90 mg）,替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者的主要终点事件,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,K-M = Kaplan-Meier; HR =危害比; CI =可信区间,风险患者数,氯吡格雷,替格瑞洛,9,291,9,333,8,521,8,628,8,362,8,460,8,124,随机化后的月数,6,743,6,743,5,096,5,161,4,047,4,147,0,2,4,6,8,10,12,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,累积发病率 (%),9.8,11.7,8,219,HR 0.84 (95% CI 0.77-0.92), P=0.0003,氯吡格雷,替格瑞洛,PLATO 研究,心肌梗死,心血管事件死亡,替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者的次要疗效终点事件,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,风险患者数,氯吡格雷,替格瑞洛,9,291,9,333,8,560,8,678,8,405,8,520,8,177,随机化后的天数,6,703,6,796,5,136,5,210,4,109,4,191,0,2,4,6,8,10,12,6,5,4,3,2,1,0,7,累积发病率 (%),氯吡格雷,替格瑞洛,5.8,6.9,8,279,HR 0.84 (95% CI 0.750.95), P=0.005,0,2,4,6,8,10,12,6,4,3,2,1,0,氯吡格雷,替格瑞洛,4.0,5.1,HR 0.79 (95% CI 0.690.91), P=0.001,7,5,9,291,9,333,8,865,8,294,8,780,8,822,8,589,随机化后的天数,7079,7119,5,441,5,482,4,364,4,419,8,626,累积发病率 (%),PLATO 研究,替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者支架内血栓发生的风险,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,PLATO研究, 包括研究过程中植入的任何冠脉支架风险出现时间从研究过程中植入第一个支架或随机化分组的日期开始计算* 应用单变量Cox模型,替格瑞洛与氯吡格雷相比不增加ACS患者的严重出血*,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,氯吡格雷,替格瑞洛,11.2,11.6,K-M 估计发生率 (%每年),* PLATO研究定义,风险患者数,氯吡格雷,替格瑞洛,9,186,9,235,7,305,7,246,6,930,6,826,6,670,5,209,5,129,3,841,3,783,3,479,3,433,0,60,120,180,240,300,360,10,5,0,15,6,545,HR 1.04 (95% CI 0.951.13), p=0.434,随机化分组后天数,PLATO 研究,替格瑞洛与氯吡格雷相比不增加ACS患者的全部严重出血事件,Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57.,严重出血或轻微出血参考TIMI标准，是对事件依据Wiviott SD等人定义的统计程序分析后获得的. NEJM 2007;357:200115; NS = 无显著性差异,NS,NS,NS,NS,NS,0,K-M 估计发生率 (%每年),PLATO严重出血,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,11,13,TIMI严重出血,需输血治疗,PLATO威胁生命/致命性出血,致命性出血,11.6,11.2,7.9,7.7,8.9,8.9,5.8,5.8,0.3,0.3,替格瑞洛氯吡格雷,PLATO研究,替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者主要终点事件的优势在30天就显现,Wallentin L et al. the PLATO trial. As presented at ESC 2009.,2011年AHA/ACCF冠脉和其他动脉粥样硬化疾病的二级预防和风险降低指南,Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-73.,指南新增替格瑞洛，是基于PLATO研究的结果,对P2Y12 受体抑制剂的建议,2011年ACCF/AHA/SCAI经皮冠脉介入指南,Levine GN, et al. J Am Coll Cardiol. 2011 Dec 6;58(24):e44-122.,对P2Y12 受体抑制剂的建议,PLATO研究设计接受心血管侵入性治疗患者的预后研究,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,612个月治疗,PCI = 经皮冠脉介入治疗; CV = 心血管; PI = 主要研究者,NSTEMI ACS (中到高危) STEMI (如果直接PCI) 患者(N=18,624)已经或未接受氯吡格雷治疗；发生指标事件24小时内进行随机化分组 13,408 例(72%)准备接受有创治疗的患者被研究者进行随机化分组,主要终点: CV相关死亡 + MI + 脑卒中 主要安全终点: 全部严重出血,氯吡格雷 (n=6,676)若已服用，无需增加剂量;若未服用，标准300mg起始剂量,然后维持75mg/日;(PCI术前允许额外300 mg),替格瑞洛 (n=6,732)180 mg初始剂量，然后维持90 mg bid;(PCI术前允许额外90 mg),替格瑞洛较氯吡格雷显著降低接受心血管侵入性治疗患者的主要终点事件,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,K-M = Kaplan-Meier; HR =危害比; CI =可信区间,PLATO-Invasive亚组研究,主要终点: CV相关死亡, MI或脑卒中,风险患者数,风险患者数,随机化分组后天数,0,60,120,180,240,300,360,8,6,4,2,0,累计发病率 (%),氯吡格雷,替格瑞洛,5.26,6.59,0,60,120,180,240,300,360,8,4,2,0,氯吡格雷,替格瑞洛,3.44,4.33,6,随机化分组后天数,心肌梗死,心血管事件死亡,累计发病率 (%),HR 0.80 (95% CI = 0.690.92), p=0.002,HR 0.82 (95% CI = 0.680.98), p=0.025,替格瑞洛较氯吡格雷显著降低接受心血管侵入性治疗患者的次要疗效终点事件,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,PLATO-Invasive 亚组研究,替格瑞洛较氯吡格雷显著降低接受心血管侵入性治疗患者的全因死亡率,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,风险患者数,PLATO-Invasive 亚组研究,替格瑞洛较氯吡格雷显著降低接受心血管侵入性治疗患者支架内血栓发生的风险,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93., 包括研究过程中植入的任何冠脉支架风险出现时间从研究过程中植入第一个支架或随机化分组的日期开始计算* 应用单变量Cox模型,PLATO-Invasive 亚组研究,替格瑞洛与氯吡格雷相比不增加接受心血管侵入性治疗患者的全部严重出血事件,Cannon CP, ,et al. Lancet. 2010 Jan 23;375(9711):283-93.,严重出血或轻微出血参考TIMI标准，是对事件依据Wiviott SD等人定义的统计程序分析后获得的. NEJM 2007;357:200115; NS = 无显著性差异,NS,0,K-M 估计发生率 (%每年),PLATO严重出血,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,12,11,13,TIMI严重出血,需输血治疗,PLATO威胁生命/致命性出血,致命性出血,11.5,11.6,8.0,8.0,8.9,8.8,6.0,5.9,0.2,0.3,替格瑞洛氯吡格雷,PLATO-Invasive 亚组研究,NS,NS,NS,NS,总 结,抗血小板治疗可显著降低ACS患者的心血管事件风险，改善预后，是ACS治疗的主要目标当前的ACS治疗存在一定的局限，需要新的、更有效且出血风险小的口服抗血小板药物包括替格瑞洛在内的新型的口服P2Y12 血小板抑制剂不断出现2011年新发表国际指南推荐氯吡格雷、普拉格雷及最新上市的替格瑞洛的用于ACS患者的相关诊治,Back up,ACS是斑块破裂、血栓形成的结果,Insull W Jr. Am J Med. 2009 Jan;122(1 Suppl):S3-S14.,血栓形成过程中血小板的作用,Yeghiazarians Y, et al. N Engl J Med. 2000; 342:101-114,血小板的粘附与聚集,Freedman JE. Circulation. 2005;112:2725-34.,ADP =二磷酸腺苷；NO =一氧化氮；R = 血小板受体；TXA2血栓素A2；vWf = von willebrand因子,破损的内皮,GPIb-IX-V,活化的GP IIb/IIIa,纤维蛋白原,TXA2 ADP,失活的GP IIb/IIIa,未活化的血小板,NO,内皮下基质,R,R,vWf,心血管死亡、心梗或卒中1年内,心血管死亡、心梗或卒中30天内,抗血小板治疗显著降低ACS患者的复合心血管事件风险,Yusuf S, et al. Circulation. 2003;107:966-972.,RRR = 相对风险降低.,CURE研究,抗血小板治疗显著降低接受PCI治疗患者的复合心血管事件风险,Mehta SR, et al. Lancet. 2001;358:527-533.,PCI-CURE 研究,阿司匹林预防心血管事件的疗效不如氯吡格雷,CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-1339.,心肌梗死/缺血性卒中或血管性死亡,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36,随访时间（月）,累积事件发生率(%),1612840,氯吡格雷325mg/d,阿司匹林 75mg/d,相对风险下降8.7%P=0.043,意向治疗人群分析,CAPRIE研究（n=19185）,任意的阿司匹林 65 23 （P.0001）,增加阿司匹林剂量不能进一步增加疗效，反而增加出血风险,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 mg 34 19,160-325 mg 19 26,75-150 mg 12 32,75 mg 3 13,抗血小板更好,抗血小板更差,阿司匹林剂量 研究数 OR*(%),Odds Ratio,0,出血发生率, 200mg 3.7%, 200mg 2.8%, 100mg 1.9%,氯吡格雷反应变异性的机理,ODonoghue M, Wiviott SD. Circulation. 2006;114:e600-e606.,GP IIb/IIIa 受体 表达,肝脏代谢细胞色素 P450 通路,依从性差给药不足吸收变异性药物相互作用,肠道吸收,P2Y12 受体(可逆性抑制),活性代谢产物,CYP酶遗传多态性(CYP3A4/5, CYP2C19, CYP1A2) 药物相互作用,P2Y12 受体遗传多态性血小板活化旁路 循环ADP释放高血小板活性,遗传多态性,当前抗血小板治疗存在的问题,预防心血管事件疗效不如氯吡格雷增加剂量不进一步增加疗效，反而增加出血风险,阿司匹林,氯吡格雷,普拉格雷,是前体药物，需代谢为活性代谢产物后起效氯吡格雷反应存在变异性氯吡格雷抵抗与心血管事件风险上升相关,是前体药物，需代谢为活性代谢产物后起效普拉格雷疗效优于氯吡格雷但增加出血风险,P2Y12 关键的血小板受体,Storey RF, et al. Platelets. 2001; 12, 197209.,剪切力,GPIIb/IIIa 激活血小板聚集,ADP,TxA2,膜 磷酸化,颗粒释放,持续激活,胶元,凝血酶,P2Y12 受体激活,ADP,促凝血 表面,凝血,TxA2,放大,放大,噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，导致结构改变，并使受体永久失活。,噻吩并吡啶与P2Y12受体不可逆性结合,Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274.,替格瑞洛与不同于ADP受体结合部位的区域可逆结合,ADP结合但不激活受体,解离后留下完整受体,替格瑞洛:一种可逆的口服 P2Y12受体拮抗剂,可逆结合 抑制水平反映血浆浓度 比氯吡格雷更快失效 所有循环血小板的功能恢复,Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274,与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷无反应者中具有更强力的血小板抑制作用,Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:11881199,*P0.0001, P0.001, P0.05.,IPA=血小板聚集抑制,RESPOND试验,起效(末次剂量后4-72 h),斜率 (IPA,%/h),- 0.29,- 0.74,- 0.48,- 1.04,-