急性脑梗塞溶栓治疗课件

急性脑梗塞溶栓治疗 1 医药交流课件 提要 一 缺血性脑卒中的概论及溶栓理论依据二 溶栓的适应症 禁忌症及治疗药物的选择三 溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐四 筛选溶栓治疗患者的策略五 溶栓的风险管理六 溶栓经典病例七 小结和展望 2 一 缺血性脑卒中的概论 脑卒中 Stroke 又称脑中风或脑血管意外 是一组由脑部血液循环障碍引起的 以局灶性神经功能缺失为共同特征的急性脑血管疾病 脑卒中年发病率为185 219 10万人 估计每年有200万人新发脑卒中 每年死于脑血管病150万人 存活的脑卒中700万人 脑血管病是我国人口总死亡第二位原因 脑卒中2 3的人致死或致残 给国家和家庭造成巨大的社会经济负担 估计每年脑卒中费用约120亿元人民币 3 临床上常按病理过程的后果区分为缺血性卒中和出血性卒中 其中缺血性卒中占整个卒中的70 以上 是临床上常见的急症 时间对卒中诊疗的重要性 缺血性卒中每小时丢失1亿2千万神经元 8300亿突触和447英里髓鞘 4 脑血栓形成的病理生理学 缺血半暗带的形成 演变和临床意义急性脑梗死病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带 ischemicPenumbra 组成 急性脑梗死发生后 在中心坏死区的周围形成缺血半暗带 缺血半暗带内仍有侧支循环存在 可获得部分血液供给 尚有大量可存活的神经元 如果血流迅速恢复 损伤是可逆的 脑代谢障碍可恢复 神经细胞仍可存活并恢复功能 保护缺血半暗带区的神经元是急性脑梗死治疗成功的关键 5 脑缺血的病理生理学 中心缺血区与缺血半暗带 坏死区域核心 半暗带 起病后1小时 缺血与时间的关系 低灌注区 6 缺血半暗带 溶栓治疗的基础 起病后3小时 7 3 挽救梗死组织周边存在的半暗带是缺血性卒中现代治疗的基础 梗死中心 缺血半暗带 血凝块 8 急性缺血性脑梗死的处理 溶栓治疗是建立再灌注的有效治疗手段 9 缺血性卒中的处理 溶栓治疗 10 卒中生存链 卒中生存链 急性卒中后治疗时间窗很窄 及时评价和诊断至关重要 医院急诊科必须建立快捷高效的鉴别和评价渠道 卒中生存链 被认为是鉴别 评价和治疗的标准模式 卒中早期综合管理 卒中早期综合干预可改善卒中预后 建立卒中单元 血糖 血压 体温 补氧 11 缺血性卒中分期 按照病理生理演变过程 临床上将缺血性卒中分为 超早期 为发病的 小时内 早期 为发病的6 72小时内 急性后期 为发病的72小时 1周内 恢复期 发病的一周后 12 对缺血性卒中为何采取溶栓治疗 缺血性卒中溶栓治疗的理由 早期恢复供血 缩短缺血损害的时间 缩小梗死体积 使可逆性损害的缺血组织恢复 改善神经损害 13 二 溶栓的适应症 禁忌症及治疗药物的选择 14 溶栓的适应症 禁忌症 适应症1 发病4 5小时以内 rtPA 或6小时内 尿激酶 2 脑功能损害的体征持续存在超过1小时 且比较严重 NIHSS评分4 25分 3 头部CT已排除颅内出血 且无早期大面积脑梗死影像学改变 4 18 80岁 5 患者或者家属签署知情同意书 15 不可用于有高危出血倾向者 如 已知出血体质 口服抗凝血药 INR大于1 5 目前或近期有严重的或危险的出血 已知有颅内出血史或疑有颅内出血 疑有蛛网膜下腔出血或处于因动脉瘤而导致蛛网膜下腔出血状态 近3个月内有脑梗死或心肌梗死病史 最近 10天内 曾进行有创的心外按压 分娩或非压力性血管穿刺 严重的未得到控制的动脉高血压 细菌性心内膜炎或心包炎 急性胰腺炎 最近3个月有胃肠溃疡史 食管静脉曲张 动脉瘤或动脉 静脉畸形史 出血倾向的肿瘤 严重的肝病 包括肝功能衰竭 肝硬变 门静脉高压 食管静脉曲张 及活动性肝炎 最近3个月内有严重的创伤或大手术 禁忌症 16 治疗急性缺血性脑卒中时的补充禁忌 缺血性脑卒中症状发作无法确知症状发作时间 开始静脉滴注治疗前神经学指征不足或症状迅速改善 经临床 NIHSS 25 和 或影像学检查评定为严重脑卒中 脑卒中发作时伴随癫痫发作 CT扫描显示有颅内出血迹象 尽管CT扫描未显示异常 仍怀疑蛛网膜下腔出血 48小时内曾使用肝素且凝血酶原时间高于实验室正常值上限 有脑卒中史并伴有糖尿病 近3个月内有脑卒中发作 血小板计数低于100 109 L 收缩压高于185毫米汞柱或舒张压高于110毫米汞柱 或需要强力 静脉内用药 治疗手段以控制血压 血糖低于2 8mmol L 50mg dl 或高于22 2mmol L 400mg dl 补充禁忌症 17 溶栓药物选择 溶栓药物选择rt PA美国 欧盟 加拿大 澳大利亚 中国等以A级推荐的首选溶栓药物 链激酶高的出血并发症和不良预后被国际上摒弃 尿激酶只有中国批准使用尿激酶用于缺血性脑卒中的溶栓治疗 不过中国卒中指南仍首先推荐使用rtPA 2007美国缺血性卒中早期治疗指南不推荐临床试验之外使用瑞替普酶 去氨普酶 替奈普酶 安克洛酶 尿激酶等溶栓治疗 III类建议 证据水平C 中国脑血管病防治指南经过严格选择的 3H的AIS 应积极采用溶栓治疗 首选rtPA 在无条件采用rtPA时可采用尿激酶替代 18 药物的选择 药物的选择 链激酶streptokinaseSK第一代 尿激酶urokinaseUK第一代 沙芦普酶saruplaseorscu PA第二代 阿尼普酶anistreplaseorAPSAC第二代 阿替普酶alteplase第二代 西替普酶silteplase第二代 那替普酶nalteplase第二代 雷特普酶reteplase 19 rt PA化学结构 特征 1 与人体内源性的t PA完全一致 安全高效2 纤维蛋白特异性针对血栓 不影响正常凝血系统3 半衰期短 4 5 起效快 体内无蓄积 指状结构 生长因子 Kringle结构域1 Kringle结构域2 蛋白酶 20 rt PA 药物作用机理 1 rt PA 与血栓上的网状纤维蛋白结合 2 rt PA 将纤溶酶原活化成纤溶酶 3 纤溶酶将血栓上的纤维蛋白网打断 血栓崩解 4 作用完成后纤溶酶与 抗纤溶酶结合 失去活性 21 rt PA的作用机理 rt PA的作用机理 一种存在于血管内皮的丝氨酸蛋白酶 有相对的血栓纤维蛋白亲和性和选择性 静脉应用时 在循环系统中呈相对非活性状态 22 rt PA对凝血系统的影响到底有多大 23 rt PA对凝血系统的影响到底有多大 正常用量 只有少数患者出现明显的较长时间的循环纤维蛋白原水平下降 药物过量 如发生严重的出血 建议输入新鲜冻干血浆或新鲜全血 如有必要可使用合成的抗纤维蛋白溶解剂 24 rt PA的代谢 周边室的残留量 其 半衰期约为40分钟 25 rt PA总体利益 风险比例分析 总的来说 NINDS研究表明 在0 9mg kg的剂量下使用rt PA治疗90天后 获得良好的功能恢复的病人比安慰剂组多11 13 所以 在每1000个使用爱通立 治疗缺血性脑卒中的病人中 会有大约130个病人获得独立生活能力 但是 这1000个病人中 发生症状性颅内出血的病人比安慰剂组多30人 但是 使用爱通立 进行溶栓带来的较高的颅内出血并没有导致高的死亡和高的不良预后 26 rt PA药代动力学 rt PA血药浓度曲线 100 50 25 5 10 20 血浆浓度 时间 SeifriedE TanswellP EllbruckD etal Pharmacokineticsandhaemostaticstatusduringconsecutiveinfusionsofrecombinanttissue typeplasminogenactivatorinpatientswithacutemyocardialinfarction ThrombHaemost 1989Jun30 61 3 497 501 27 rt PA 脑梗死用法与用量 推荐剂量为0 9毫克 公斤体重 最大剂量为90毫克 总剂量的10 先从静脉推入 剩余剂量在随后60分钟持续静脉滴注 治疗应在症状发作后的3小时内开始 28 在症状发生的最初24小时内 rt PA与肝素和阿司匹林合用的安全性和有效性尚未进行系统研究 在使用rt PA的24小时以内应避免使用阿司匹林或静脉给予肝素 若给予肝素以防治其它症状 如防止深静脉栓塞发生 则剂量不得超过10 000国际单位 并由皮下注射给药 rt PA 脑梗辅助治疗 29 rt PA临床研究表明 与溶栓治疗相关的出血可分成二种类型 表面出血 常为穿刺部位或血管损伤处出血内出血 为胃肠道 泌尿生殖道 后腹膜 中枢神经系统或实质脏器出血 rt PA 不良反应 详情请见产品说明书 30 如果有潜在的出血危险尤其是脑出血 则应停止溶栓治疗 因本品的半衰期短 对凝血系统影响轻微 所以一般不必给予凝血因子 大多数出血患者 可经中断溶栓和抗凝治疗 扩容及人工压迫损伤血管来控制出血 如在出血发生的4小时内已使用肝素 则应考虑使用鱼精蛋白 对于少数使用保守治疗无效的患者 可输注血制品 包括冷沉淀物 新鲜冻干血浆和血小板 每次使用后应做临床及实验室的再次评估 纤维蛋白原水平为1克 升时可输注冷沉淀物 抗纤维蛋白溶解剂可作为最后一种治疗选择 rt PA 不良反应处理方法 31 显著改善3个月时的神经功能 rt PA 安慰剂 NINDSrt PA研究 治疗3个月时NIHSS评分良好转归的患者比例1 50403020100 NINDS Part1 n 144n 147 NINDS Part2 n 168n 165 NIHSS评分良好转归的患者比例 38 21 31 20 P 0 002 P 0 033 NIHSS评分良好转归 1分 rt PA的疗效与安全性 32 NINDSrt PA研究 发病后3小时内注射rt PA 的患者在各时间段的生存率1 rt PA的疗效与安全性降低3个月内的患者死亡率 33 rt PA 小结 rt PA的特性 对中风患者的临床益处 半衰期4 5min抗原性无过敏反应无 代谢快 降低不良反应不产生自身抗体安全 34 美国FDA 于1996年6月推荐静脉内使用rt PA0 9mg kg 总量 90mg 为缺血性卒中发病3小时内 无禁忌症患者的溶栓治疗方案 欧盟2002年批准rt PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案 SFDA于2002年8月批准rt PA用于缺血性卒中的溶栓治疗方案 确切的疗效与安全性使rt PA 获得FDA 欧盟和SFDA批准上市 rt PA使用批准 35 三 溶栓治疗的循证医学证据及指南推荐 36 NINDS 美国 1995 2008 ECASS 欧洲 ECASSII 欧洲 大洋洲 ATLANTIS 美国 2005 SITS MOST 欧盟 2007 ECASSIII 欧洲 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2006 美国FDA批准 加拿大批准 德国批准 全欧洲EMEA批准 STARS 美国 CASES 加拿大 PoolanalysisofNINDS ECASS ATLANTIS ReviewofThrombolysisforAIS EPITHET 澳大利亚 SITS ISTR 欧盟 静脉溶栓的疗效及安全性 rt PA溶栓研究回顾 上市前研究 适应症先后获得欧美批准 荟萃分析 上市后观察 时间窗的扩大 37 NINDS研究 美国 疗效结果 504030 P 0 21 NIHSS中位数812 n 168 n 165 P 0 05 0 1 95 100 0 1 1 OR 1 7 rt PA显著改善早期及3个月时的神经功能 38 NINDS研究 美国 疗效及安全性结果 36小时内发生ICH P 0 001 NIHSSpriortoRx 患者获得良好预后比率 3个月mRS0 1评分 3个月后良好预后 不同的亚组分析均显示rt PA的有效性 随访证实这样的益处可持续达1年 症状性颅内出血比例稍高 但无症状性颅内出血相似 39 slide40 SITS MOST研究与汇总随机对照研究的比较基线数据 DatafromWahlgrenNetal Lancet2007 369 275 282 40 Wahlgrenetal Lancet2007 369 275 282 SITS MOST研究与汇总随机对照研究的比较疗效及安全性结果 上市后治疗的疗效及安全性与临床试验的结果接近 SICH在不同的试验中规定是不一样的 为统一起见 我们仅特指症状性脑实质出血2型 41 52 slide42 SITS MOST研究与汇总对照研究的结果比较有经验中心与新中心 SITS MOST新中心 汇总的随机对照研究 RCTs SITS MOST有经验中心 Proportion WahlgrenNetal Lancet2007 369 826 0 18 20 16 14 12 10 8 6 4 2 60 58 56 54 50 48 46 44 研究显示 有经验的中心与新中心相比 不论是症状性颅内出血的发生率还是3个月功能自理的程度均无明显差异 42 slide43 SITS MOST研究3个月功能独立结果rt PA组显著优于安慰剂组 汇总随机对照研究安慰剂组0 3小时 n 465 汇总随机对照研究rt PA组0 3小时 n 463 SITS MOST n 6 136 WahlgrenNetal Lancet2007 369 275 282 SITS MOST研究显示 可以再将功能独立的患者比例增加5 39 49 55 汇总随机对照研究证明 与安慰剂相比 应用rt PA溶栓治疗可以使3个月功能独立的患者增加10 43 rt PA全球第一个也是唯一一个被循证医学证明和批准用于缺血性卒中急性期治疗的溶栓药物 44 rt PA被各国指南均以A级推荐在急性缺血性脑卒中早期患者首选静脉溶栓治疗 美国卒中协会 ASA 2003 2005 2007年 加拿大2006年 澳大利亚2007年的指南均指出应在3小时内溶栓 2009年 月欧洲卒中组织 ESO 对静脉溶栓治疗的最新更新推荐在缺血性卒中症状发作3小时内给予静脉rt PA 0 9毫克 公斤体重 最大剂量90毫克 其中10 静脉注射 剩余药物60分钟静脉点滴 I级推荐 A级证据 推荐在缺血性卒中症状发作4 5小时内给予静脉rt PA 0 9毫克 公斤体重 最大剂量90毫克 其中10 静脉注射 剩余药物60分钟静脉点滴 I级推荐 A级证据 尽管3 4 5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围 45 欧洲卒中协会 ESO 2008年指南 发病3 4 5小时的急性缺血性卒中患者静脉使用rtPA溶栓可能是有益的 I级推荐 B级证据 但不推荐为常规临床实践 多模式影像检查标准对于溶栓治疗的患者选择可能有帮助 但不推荐为常规 III级推荐 C级证据 卒中导致的癫痫若确定神经功能缺损与急性脑缺血有关 推荐静脉使用rtPA IV级推荐 GCP 在经过选择的18岁以下或80岁以上患者中也可用 III级推荐 C级证据 46 四 筛选溶栓治疗患者的策略 溶栓方法 静脉溶栓 动脉溶栓 颈动脉联合溶栓 机械取栓 抽吸 47 静脉溶栓 NINDS试验 rt PA3小时内静脉溶栓 更多患者获得良好的预后 mRS 0 1 48 NINDS试验 静脉溶栓的里程碑 试验证实 静脉rt PA溶栓尽管增加了出血风险 症状性颅内出血率 rt PA6 4 安慰剂0 6 但是3月时整体死亡率并没有相应增加 rt PA17 安慰剂21 并且3月时预后良好的比例显著增加 rt PA39 安慰剂26 发病3小时内静脉溶栓是一种安全可靠的治疗方法 49 汇总分析证实 静脉溶栓治疗时间越早 患者获益的可能越高包括NINDS的六个试验汇总分析 包括2775个接受溶栓治疗的缺血性卒中病人 研究显示在如果3 4 5小时应用rt PA溶栓治疗 与安慰剂组对比 获得良好预后的患者OR值为1 4 50 扩大时间窗溶栓 19952008扩大时间窗溶栓 急性卒中治疗13年来最大的进步欧洲协作性急性卒中研究 3 ECASS3 51 ECASS 3试验 ECASS 3试验的意义和启示 ECASS3试验是自1995年NINDS试验后急性卒中治疗领域中最大的进步 强调必须停止对溶栓治疗仍保持迟疑态度 以避免使大量患者丧失有效治疗机会 ECASS3试验最重要的信息就是肯定溶栓有效 应改变治疗策略 救治过程 将能够获益的患者及时转送到有资质的医疗中心 推动医疗中心对患者的及时识别和正确处理 52 SITS ISTR试验 SITS ISTR最新分析 扩大溶栓时间窗挽救更多患者 欧洲学者的一项研究表明 2008年9月以来 卒中发病后3 4 5小时内接受溶栓治疗的患者人数迅速增加 入院至治疗时间也并未延长 3小时后治疗的安全性和功能转归稍逊于3小时内 但扩大时间窗为无法接受早期治疗的患者提供了溶栓机会 Lancet 2010 53 中国溶栓治疗 中国溶栓治疗 九五 公关课题协作组52个医疗单位观察UK治疗急性脑梗死 发病6小时内 多中心随机双盲安慰剂对照临床研究 A组155例 接受UK150万IU B组162例 接受UK100万IU C组148例 接受安慰剂 采用欧洲卒中量表 ESS Barthel指数 BI 及改良Rankin量表 MRS 评价神经功能状况 54 中国溶栓治疗 90天的致残率及恢复率3组有明显差异 A组 B组优于C组 A组与B组之间无明显差异 总死亡率3组之间无明显差异 脑内出血发生率无明显差异 结论认为静脉应用UK对急性脑梗死有效且相对安全 国家 九五 公关课题协作组 急性脑梗死六小时以内的静脉溶栓治疗 中华神经科杂志2002 35 210 213 55 国外指南 2007ASA AHA发病3小时内缺血性卒中患者 静脉应用rt PA 0 9mg kg 最大剂量90mg 其10 剂量推注 余量持续60分钟输注完 I类证据 A级推荐 2008ESO推荐在缺血性卒中症状发作4 5小时内给予静脉rt PA 0 9毫克 公斤体重 最大剂量90毫克 其中10 静脉注射 剩余物60分钟静脉点滴 I级推荐 A级证据 尽管3 4 5小时的使用超出目前欧洲适应症的使用范围 56 各国指南 2009ASA AHA卒中后3 4 5小时内用rt PA溶栓治疗应该在合适的病人中实施 update I类建议 B级证据 2010中国指南对缺血性脑卒中发病3h内 I级推荐 A级证据 和3 4 5h I级推荐 B级证据 的患者 应根据适应症严格筛选患者 尽快静脉给予rt PA溶栓治疗 57 静脉溶栓的优势和劣势 静脉溶栓的优势和劣势优势劣势 方法简单 使用方便 治疗时间窗较窄 可以快速启动溶栓 更多溶栓药物用量 不需要特殊的介入设备 无需血管造影 更多影响全身纤溶系统 经过培训后 多数医院都可以开展 开通血管疗效确切 可以改善预后 拥有充分 坚实 可靠的循症医学证据 费用相对动脉溶栓便宜 58 动脉溶栓 由于缺少设计良好的具有足够效能的前瞻性随机试验 动脉溶栓在改善患者临床转归方面的价值仍然存在争议 目前的证据大多来自病例系列研究 即使对于残疾和死亡风险极高的基底动脉闭塞 动脉溶栓也存在争议 Circulation 2009 119 2235 2249 59 动脉溶栓相关临床试验 1998年 PROACTI 26例前尿激酶 14例安慰剂 症状发作的中位时间5 5小时 结果 血管再通与前尿激酶的使用相关 出血转化导致症状在24小时内恶化的比例前尿激酶组 15 4 高于安慰剂组 7 1 出血和血管再通都受肝素剂量的影响 结论 尽管增加了出血风险 应用前尿激酶和肝素增加了血管的再通 60 1999年 PROACTII 应用了脑血管造影对NIHSS评分4 30分 中位数17 的患者筛选 大脑中动脉 MCA 闭塞的患者 121例发病6小时内 动脉尿激酶原 9mg 和小剂量肝素 59例仅肝素 结果 3月时预后良好 mRS0 2 的患者动脉溶栓组 40 显著高于肝素组 25 两组病死率无差异 24 VS27 但是血管再通率显著高于肝素组 66 VS18 P 0 001 61 2005年 一项小样本多中心试验 发病6小时内 尿激酶静脉溶栓 14例 与动脉溶栓 13例 比较 由于7例 26 死亡 静脉组4例 动脉组3例 被提前终止 2005年 J MUSIC 日本 91例患者 发病4 5小时内 尿激酶动脉溶栓 182例不接受尿激酶动脉溶栓 结果 尿激酶组转归良好 mRS0 2 显著高于对照组 51 VS34 P 0 0124 死亡率无差别 11 VS13 3 2005年 发病24小时内 经脑血管造影证实后循环闭塞的患者 16例随机分为尿激酶动脉溶栓或保守治疗 动脉溶栓组良好转归率50 4 8 对照组12 5 1 8 62 动脉溶栓的临床使用状况 1999 2001全美出院调查数据 共有超过179万的缺血性脑卒中住院患者 其中动脉溶栓0 07 静脉溶栓0 6 GreatBuffaloandEricCountrystrokestudy 1590例患者 静脉溶栓1 4 动脉溶栓0 3 动脉溶栓一般用于超过3小时静脉溶栓时间窗的患者 但是也有的将其用作3小时内的首选治疗或作为静脉溶栓后的补救措施 动脉溶栓的同时 还可以进行机械碎栓或取栓1 Neurosurgery 2005 57 647 6542 Neuroepidemiology 2004 23 289 298 63 关于动脉溶栓的血管再通率 动脉溶栓的再通率可达63 2 静脉溶栓的血管再通率46 2 从现有的试验结果看 尽管动脉溶栓血管再通率高 但是这种增高并没有从根本上转化为临床转归的改善 1 在有效的再灌注时间内恢复血管再通很重要 动脉溶栓存在治疗时间的延误 这消弱了动脉溶栓的优势2 研究发现 血管再通后 临床转归截然不同 包括显著改善 部分改善 恶化 死亡Stroke 2007 38 967 973Stroke 2007 38 2191 2195 64 基底动脉闭塞的动脉溶栓 lindsberg和Mattle汇总分析了3项静脉溶栓 76例 和10项动脉溶栓 344例 结果再通率 动脉溶栓组65 静脉溶栓组53 P 0 050 存活率 45 VS50 和良好预后 24 VS22 的比例均无统计学差异 再通率高没有转化为临床获益的原因在于动脉溶栓的时间延误 Smith汇总分析了动脉溶栓的研究 316例 血管再通亚组201例 死亡78例 病死率39 17 67 也就是说 即使血管再通也不能保证预后良好 病理学证实 基底动脉闭塞多为血栓形成 且有血管狭窄和斑块形成 即使动脉溶栓后 再发闭塞风险仍高Stroke 2006 377 922 928 Stroke 2007 38 701 703 Brain 1973 96 133 135 65 PROACTII 备受推崇的PROACTII 其结果的代表意义还需要斟酌 从该试验的筛选记录看 共筛选了12323例患者 而有血管造影资料的474例患者最终仅有180例进入随机分组 其治疗率不足1 5 这种对病例的高度选择性 导致其结果与静脉溶栓的比较并不真实 66 目前对动脉溶栓观点 动脉溶栓不具有令人满意的成本效益比 风险效益优势尚待确定 Cochrane汇总分析 动脉溶栓成本效益比和风险效益比评价中的可信区间过宽 显著增加了风险效益比的不确定性 动脉溶栓并未使得出血风险降低 静脉溶栓是治疗缺血性卒中行之有效的治疗手段 目前在全世界 静脉溶栓率尚较低 尚待进一步推广和普及 在这种情况下 盲目开展更加昂贵和复杂的动脉溶栓无异于浪费医疗资源 67 动脉溶栓优势和劣势 优势 用药剂量小 血管开通率高 局部药物浓度高 对全身纤溶系统影响小 治疗时间窗长 68 劣势 时间延误 诊断性的血管造影和输送导管到合适的位置必然花费大量时间 延误溶栓的启动 血管壁损伤 在脑血管内操作导管 会损伤血管壁 增加出血风险 使用肝素 在操作中需要使用肝素来防止导管诱导的血栓形成 潜在增加出血风险 只有部分开展血管内介入治疗的中心才能实施 需要有昂贵的仪器 专业的介入医师和团队 费用更加昂贵CerebrovasDis 2009 27 162 167 69 动脉溶栓的指南推荐 指南推荐2008ESO 6小时时间窗内大脑中动脉闭塞的患者 动脉内治疗可以作为一个治疗选择 II类证据 B级推荐 符合筛选标准的急性基底动脉闭塞的患者 可以应用动脉内溶栓治疗 III类证据 B级推荐 即使超过3小时 仍可应用静脉溶栓治疗 III类证据 B级推荐 70 2007AHA ASA 发病6小时内 不适合rt PA静脉溶栓的大脑中动脉闭塞的患者 动脉溶栓是一种可供选择的治疗方法 I类建议 证据水平B 动脉溶栓治疗适合有静脉溶栓禁忌的患者 如近期手术 IIa类 证据水平C 如果患者适合静脉rt PA溶栓治疗 动脉溶栓一般不应妨碍其进行 III类 证据水平C 71 2010中国指南 发病6小时内由于大脑中动脉闭塞引起的严重急性脑卒中且不适合静脉溶栓的患者 经过严格选择后可以在有条件的医院进行动脉溶栓 II级推荐 B级证据 发病24小时内由于后循环闭塞导致的严重脑卒中且不适合静脉溶栓的患者 经过严格选择后可以在有条件的单位进行动脉溶栓 III级证据 C级推荐 72 美国心脏协会心血管放射学和介入委员会 卒中委员会 心血管外科和麻醉委员会等联合学术声明目前进行动脉溶栓的适应症 动脉溶栓适用于经过选择的发病6小时内的由MCA闭塞引起的重度卒中患者 I级推荐 B级证据 动脉溶栓适用于对静脉溶栓有禁忌证的患者 如近期有手术史 IIa级推荐 C级证据 Circulation 2009 119 2235 2249 73 如具备动脉溶栓的条件 对于其他方面符合静脉溶栓标准的患者 不应以此为由拒绝rt PA静脉溶栓 I级推荐 A级证据 动脉溶栓治疗要求患者入住经验丰富的卒中治疗中心 能立即进行脑血管造影 并有合格的介入治疗医生 医疗机构应该制定能实施动脉溶栓的医生资格认证标准 I级推荐 C级证据 74 血管内治疗 机械碎栓和血栓抽吸 MERCI 2005年stroke杂志对Merci取栓器治疗急性缺血性卒中的可行性和有效性进行了研究 141例大脑中动脉 颈内动脉 基底动脉闭塞患者在发病8小时内入组 经脑血管造影和静脉肝素抗凝 使用Merci取栓器 结果 血管再通率48 颅内出血率7 8 装置相关并发症7 1 血管再通的患者90天mRS 2分比例显著高于未通患者 46 VS10 P 0 0001 病死率也显著降低 32 VS54 P 0 001 75 PPST PenumbraPivotalStrokeTrial PPST 125例符合条件的患者在经过Penumbra系统血管再通治疗后 血管再通率 TIMI2 3级 高达81 6 但是临床转归良好的患者 mRS0 2 仅25 即使在血管成功再通的患者亚组中也仅有29 76 高再通率没有转化为临床获益 机械取栓装置为卒中提供了新的治疗方法 高血管再通率是其特点 但是高血管再通率并没有转化为神经功能转归的显著改善 EPITHET试验的一项二次分析提示 血管再通能否对临床转归产生有益影响 完全取决于闭塞动脉供血区能否实现再灌注 77 动脉早期再通但是缺少再灌注的原因 栓塞部位下游的多支血管的栓塞 近端动脉血栓清除后的残余碎片可以进入远端 由于 无回流现象 导致的微循环闭塞 在血管再通之前缺血坏死组织的快速形成导致无营养性的再灌注 在一些病例 突然的组织再灌注可能是有害的 会导致血脑屏障的破坏和出血转化或者由于所谓的 再灌注损伤 导致大面积脑水肿Stroke 2009 40 2872 2874 CerebrovascularDisease 2009 27 162 167 78 动脉溶栓联合血管内治疗 机械碎栓和血栓抽吸 由于只有美国批准MERCI可以在临床应用 且其安全性和有效性尚待进一步确定 所以目前还是局限于临床试验中使用 2007AHA ASA血管内治疗的指南推荐 1 尽管MERCI取栓器用于小心选择的病人中去除动脉内血栓是一种合理的器械 但是委员会也认识到这种器械的使用在改善卒中的预后方面还不清楚 IIb推荐 B级证据 2 其他血管内治疗器械的有用性还没有确立 这些设备应该只能在临床试验中使用 IIb推荐 C级证据 79 2010年中国指南 2008ESO欧洲卒中指南没有关于机械取栓装置在AIS中的推荐 动脉溶栓联合机械碎栓的试验数据有限 尚待探索 且无指南推荐 所以目前也应局限于临床试验中使用 80 动静脉联合溶栓 动静脉联合溶栓治疗 即先静脉溶栓治疗 同时做好动脉溶栓治疗的准备 然后行脑血管造影 如果存在残余血栓 再行动脉溶栓治疗 动静脉联合溶栓同时具备动脉溶栓和静脉溶栓的优点 81 动静脉联合溶栓与动脉溶栓的比较 再通率 一项汇总分析发现 动静脉联合溶栓与动脉溶栓无差异 67 5 VS63 2 Wolf等研究发病6小时内AIS患者 动静脉联合溶栓 rt PAIV0 6mg kg 最大剂量60mg 然后0 3mg kgIA 最大剂量30mg 平均剂量17 5mg 与单纯动脉溶栓 rt PA平均剂量22 8mg 结果 血管再通率64 和48 两组病死率分别为20 和16 出血发生率均为12 神经功能转归良好的比例 mRS0 2 显著高于动脉溶栓组 OR 1 6 Stroke 2007 38 967 973 JStrokeCerebrovascDis 2008 17 121 128 82 指南推荐 2007AHA ASA指南推荐 该指南探讨了联合治疗方案 动静脉联合溶栓IMS IIMS II 溶栓 神经保护治疗 溶栓 血小板糖蛋白IIb IIIa受体拮抗剂 给出了III级推荐 在目前 用于恢复再灌注的联合干预治疗不能使用于临床试验之外 III级推荐 B级证据 2008年ESO指南没有对联合干预治疗作出推荐 2010年中国卒中指南没有对动静脉联合溶栓作出描述和推荐 83 急性脑梗死诊断程序 突发神经功能缺损 临床特点 头部影像学检查 确定卒中的性质 部位 严重程度 同时鉴别诊断 病因诊断 对因治疗 84 1 isitastroke 2 Whatpathologicaltypeofstroke 3 Whereisthelesion 4 Whatcausedit 85 急性卒中患者急诊诊断项目 1 脑的影像学 CT或MRI2 ECG3 实验室检查 血常规 凝血功能 包括INR 血电解质 血糖 肝肾功能 C 反应蛋白 血沉等 86 类卒中样疾病 鉴别诊断 1 慢性硬模下血肿 2 脑肿瘤3 低血糖4 代谢性脑病 5 癫痫发作后的神经功能障碍PJHand etal Stroke37 2006 pp 769 775 87 对急性脑卒中病人的快速评估 评估时间 分 内科医师评估10 卒中小组评估15 头颅CT检查25 头颅CT出结果45 用药 针剂 60 监护床180 88 筛选溶栓治疗患者的策略 根据发病时间和普通CT MRI 用多模式影像来选择超时间窗的患者进行再灌注治疗 根据临床 弥散不匹配选择患者 89 确定卒中发生时间 卒中发作时间为病人最后尚正常的时间 因为病人常常不能提供清楚的病史 也可能发作时无旁观者 或者病人睡眠醒来时已出现脑血管病症状 家属或护理人员提供的发作时间往往错误 最常见错误包括 1 按睡醒时间计算 2 家人最初发现脑血管病体征时间 3 症状加重时间 这些患者怎么办 90 确定病理生理时间窗的方法 多模式影像学 多模式核磁 PWI DWI MRA T2 等 多模式CT NCCT CTP CTA 临床 影像学mismatch 临床 DWI PET SPECT 91 对溶栓治疗的顾虑 1 时间窗太短 2 公众的知晓率和卒中症状的知识太少 3 少数卒中中心能够在24小时做溶栓治疗 4 对出血性并发症的过度恐惧 92 缺血性卒中非溶栓治疗HT的风险因素 1 卒中的严重度2 老年3 第一次CT扫描存在早期缺血迹象4 梗死区的大小5 心源性卒中6 高血糖 糖尿病 93 五 溶栓的风险管理 94 主要内容 溶栓继发脑出血的分类和影响因素使用rtPA溶栓的利益和风险降低溶栓后出血和常见症状恶化的相关处理 95 与溶栓相关的继发出血的分类 表面出血 很常见 常为穿刺部位或血管损伤处出血 内出血为胃肠道 常见 泌尿生殖道 常见 后腹膜 不常见 中枢神经系统 常见 或实质脏器出血 罕见 96 97 症状性颅内出血是有害的 颅内出血的分类 症状性颅内出血 SICH 可以出现新的神经功能缺损表现 病情加重 住院时间延长 导致残疾和死亡 无症状性颅内出血 aSICH 颅内出血无明显不良影响 不影响患者预后状况 98 症状性颅内出血和无症状性颅内出血 ECASSI试验中的出血定义 HII型 梗塞区域的边界处有小的瘀点样出血 无占位效应HIII型 在梗塞区域内有聚集性的瘀点样出血 无占位效应PHI型 不超过梗塞面积的30 的团块样出血 有轻度的占位效应PHII型 超过梗塞面积的30 的较浓密的团块样出血 有显著的占位效应 99 HT Type1 研究显示 仅PH2型与溶栓后24小时病情恶化和3月时死亡呈显著相关 100 脑梗塞病人发生自发性脑出血的特点 时间 多出现在梗塞发生的5天以后 脑栓塞 ECI 继发自发性HI是在一周 二周 性状 多为斑点状或片状 多为梗塞后期 少数为血肿型 多为梗塞早期 发生率 自发性出血转化约为5 101 脑梗塞病人发生自发性脑出血的可能原因 闭塞血管再通 ECI患者20天时血管自然再通率达到94 9 第3 7 14天是再通率35 60 77 早在1951年Fisher发现 栓塞比血栓形成更宜形成再通 侧枝循环形成 可能的解释 脑梗塞 特别是大面积脑梗塞 以及脑水肿 使得梗塞周围毛细血管血管受压 缺血坏死 血管内皮细胞损伤 梗塞组织内的血管也有类似表现 待水肿消退 侧枝循环开放 闭塞血管再通 发生再灌注 已经发生坏死的血管暴露于正常的血压下 就会破裂出血 其他 梗塞的面积 部位 残存血流量 血压升高 高血糖 102 应用溶栓剂后 继发颅内出血风险增加的潜在因素 血糖升高糖尿病病史 22 2mmol l 基线症状严重高龄治疗时间延迟既往有阿司匹林服药史既往有充血性心力衰竭病史纤溶酶原激活物抑制剂活性降低违背了NINDS协议强调所有因素都不能抵消rtPA的整体益处 2008年欧洲缺血性卒中及短暂性脑缺血发作治疗指南 103 继发性脑出血相关因素 NIHSS评分高 病情严重 25 血小板计数低22 2mmol lKidwellCS etal Stroke 2002 33 717 724 104 继发性脑出血相关因素 治疗前早期CT检查已经有低密度改变的1高血压2 SBP 180mmHg或DBP 100mmHg年龄1 75岁 症状性脑出血随年龄增加而增加 年龄每增加10岁 危险性增加1 6倍 说明书上是80岁 高血糖3 血糖增高1mmol l 出血转化发生率增加7 1 TanneD etal Circulation 2002 105 1679 16852 WahlgrenN etal Stroke 2008 39 3316 33223 HackeW etal Lancet 2004 363 768 774 105 继发性脑出血相关因素 溶栓药物选择 106 继发性脑出血相关因素 3 6h6h6 8h出血率 10 25 53 剂量 0 95mg kg 并发严重脑出血的危险较低 随剂量增加 出血率增加 说明书上是0 9mg kg计算用量 LevyDE etal Stroke 1994 25 291 297 rtPA的溶栓时间和剂量 107 rtPA溶栓会增加出血吗 所有的溶栓治疗都会增加出血的风险 抗凝治疗也是如此 rtPA的出血风险要低于尿激酶4 22 18 链激酶尽管rtPA比安慰剂有更多的症状性出血率 但是没有增加病死率 同时恢复良好的比率要高于安慰剂组 108 109 所有的继发性脑出血都和rtPA有关吗 溶栓继发的症状型颅内出血多发生在最初的4小时内溶栓36小时后 继发溶栓出血的可能极低 ECASSIII显示SICH大多发生在12 36小时 自发性出血转化 各个大型临床试验 2007美国成人缺血性卒中早期治疗指南 110 rtPA溶栓中的继发性脑出血比率 NINDSCHSICHmortalityrtPA10 58 6 4 17 Placebo3 53 0 64 21 SITS mostCHSICHmortalityrtPA 8 5 15 5 Rct 8 6 17 3 SITS most按试验方案的定义SICH为1 7 Cochrane NINDS定义 7天时SICH7 3 ECASSIIICHSICHmortalityrtPA27 0 2 4 7 7 Placebo17 6 0 2 8 4 111 rtPA溶栓中的继发性脑出血比率 STARS试验 美国57个医疗中心 389名患者 SICH 3 3 CASES试验 加拿大60个医学中心 1132名患者 SICH 4 6 2008年美国缺血性卒中的抗栓治疗和溶栓治疗 关于临床实践中使用tPA的最大的多中心报告指出 用前瞻性和回顾性调查分析1205名患者的症状性颅内出血发生率为6 中华神经科杂志 2006 39卷 10期 679 683CHSICHmortalityrtPA0 9mg kg10 29 1 47 11 76 rtPA0 7mg kg7 79 2 60 10 39 Placebo0018 03 112 以TCD监测血管再通情况 以TIBI标准评价血管再通 评价时间为130 40min 发现应用rtPA溶栓的患者 血管完全再通4 113 3 5 和部分再通4 109 4 的症状性颅内出血发生率比不通18 135 13 的患者少 TIBI共0 5分 0 1表示无血流 微小血流 对应于MCA主干完全的梗阻 2 3 表示园钝型 衰减型 对应于MI MCA远端的梗阻 4 表示狭窄型 在远期再通中的狭窄 5 表示正常血流 M saqqur etal SymptomaticintracerebralhemorrhageandrecanalizationAfterIVrtPA Neurology 2008 71 17 1304 1321 多元回归统计分析显示 早期和完全的血管再通患者有着低的症状型脑出血发生率 113 如何减少继发性脑出血 血液学检查 凝血功能 血常规 血小板计数正常 肝功能 肾功能 血糖病情严重程度评价 NHISS 25分或昏迷为禁忌年龄应该 75岁剂量不能超过0 9mg kg称体重 准确计算所需药量溶栓后24小时内不用抗血小板药物和抗凝药物 114 询问相关病史 排除ACT禁忌症 一 出血性药物服用史 如华法林 肝素严重的肝 肾病史 包括肝功能衰竭 肝硬变 门静脉高压 食管静脉曲张 及活动性肝炎出血性疾病史 目前或近期有严重的或危险的出血 已知出血体质 脑出血史 蛛网膜下腔出血史 最近3个月有胃肠溃疡史 食管静脉曲张 动脉瘤或动脉 静脉畸形史 出血倾向的肿瘤 中枢神经系统病变史 如肿瘤 动脉瘤 尽管CT扫描未显示异常 仍怀疑蛛网膜下腔出血 泌尿道出血史 出血 115 出血性视网膜炎外伤 手术 动脉穿刺史 颅内或椎管内手术 最近 10天内 曾进行有创的心外按压 分娩或非压力性血管穿刺 如锁骨下或颈静脉穿刺 最近3个月内有严重的创伤或大手术炎症性疾病史 急性胰腺炎 细菌性心内膜炎 心包炎 活动性肝炎脑卒中情况 脑卒中发作时伴随癫痫发作 有脑卒中史并伴有糖尿病 近3个月内有脑卒中发作 116 询问相关病史 排除ACT禁忌症 二 实验室检查 血小板计数低于100 109 L SBP 185mmHg或DBP110mmHg 或需要强力 静脉内用药 治疗手段以控制血压 血糖低于2 8mmol L 50mg dl 或高于22 2mmol L 400mg dl CT扫描显示有颅内出血迹象