[免疫学]APC及抗原的处理与提呈课件.ppt

第十一章抗原提呈细胞与抗原的处理及提呈 Chapter11APCandAgProcessingandPresentation 1 医学交流课件 个体 免疫保护 WHYandHOW Whataretheydoing 2 医学交流课件 T细胞不能识别可溶性游离抗原 只能识别细胞表面与MHC结合的抗原肽 外源性抗原和内源性抗原都需经过不同途径的加工处理 与MHC分子结合成复合体 转移到细胞表面再提呈给T细胞 3 医学交流课件 学习重点 掌握 APC的定义 三种专职APC作用的主要特点 内源性与外源性抗原的概念 内源性和外源性抗原加工处理提呈中与MHC分子 细胞类型及与CD分子 免疫类型的对应关系 抗原加工处理的二条主要途径的基本过程及区别 4 医学交流课件 第一节抗原提呈细胞的种类及特点 树突状细胞 DC 单核 巨噬细胞 B淋巴细胞第二节抗原的处理和提呈 MHCI类分子途径 MHCII分子类途径 非经典的抗原提呈途径 脂类抗原的CD1分子提呈途径 主要内容 5 医学交流课件 抗原提呈细胞 antigenpresentingcell APC指能加工 处理抗原并将抗原信息提呈给T淋巴细胞的一类细胞 在机体免疫识别 免疫应答及免疫调节中起重要作用 APC的分类 专职APC DC M B细胞 非专职APC 大量其他细胞 第一节抗原提呈细胞的种类及特点 6 医学交流课件 通常情况下不表达MHC 分子 炎症状态下可被诱导表达MHC 和共刺激分子 具有处理和提呈抗原的能力 但是较专职APC弱 包括内皮细胞 成纤维细胞 上皮及间皮细胞等 非专职APC non professionalAPCs 既然所有有核细胞都表达MHC 类分子 则都有机会提呈抗原 因此从广义上讲 所有有核细胞都可以被归类为APC 肿瘤细胞 病毒感染的细胞也能通过MHC 类分子提呈抗原 由于它们主要激活CTL 并成为CTL杀伤的靶向 因此这类APC通常又被称为CTL的靶细胞 7 医学交流课件 专职APC professionalAPCs 组成性表达MHC 类分子及共刺激分子 具有显著的抗原摄取 加工和提呈能力 包括 树突状细胞 DC 巨噬细胞 B淋巴细胞 8 医学交流课件 一 树突状细胞 Dendriticcell DC 1973年由加拿大学者Steinman发现 具有许多树突样或伪足样突起而得名 1992年用GM CSF体外扩增获得成功 RalphSteinman 1943 俄亥俄州洛克菲勒大学2009阿尔巴尼医学中心奖 9 医学交流课件 一 树突状细胞 Dendriticcell DC DC是机体内的抗原提呈细胞 DC最大的特点是进行增殖 而M B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞 DC是T细胞免疫应答的始动者 DC表达丰富的免疫识别受体 释放大量细胞因子参与固有免疫应答 是连接固有免疫和适应性免疫的 桥梁 DC作为APC的最为重要的特点 功能最强 能够显著刺激初始T细胞 10 医学交流课件 一 树突状细胞 Dendriticcell DC 一 DC的类型和特点 1 根据来源的分类 2 根据分化成熟状态的分类 3 根据组织分布的分类 11 医学交流课件 一 DC的类型和特点 1 根据来源的分类 髓系DC 来源于髓样干细胞 是常规意义上的DC淋巴系DC 来源于淋巴样干细胞 主要指pDC 12 医学交流课件 淋巴系DC 来源于淋巴样干细胞 主要指浆细胞样DC plasmacyticDC 静息状态下形态与浆细胞类似 活化后获得DC形态 活化后释放I型IFN 参与抗病毒应答及自身免疫病 一 DC的类型和特点 曹雪涛 1964 7 19 2005年晋升为少将同年11月当选为中国工程院院士 13 医学交流课件 一 DC的类型和特点 2 根据分化成熟状态的分类 未成熟DC成熟DC 引流淋巴管 输入淋巴管 皮质 上皮组织 淋巴结 髓质 DC前体 14 医学交流课件 非成熟DC与成熟DC的特点比较 15 医学交流课件 一 DC的类型和特点 3 根据组织分布的分类 分布于脑以外的全身器官 根据分布部位的不同 可以将DC分为 1 淋巴样组织中的DC 并指状DC IDC 滤泡样DC FDC 2 非淋巴样组织中的DC 间质性DC朗格汉斯细胞 LC 3 体液中的DC 隐蔽细胞 Veiledcell 和血液DC 16 医学交流课件 并指状DC interdigitatingDC IDC 位于外周淋巴组织的T细胞区 属于成熟DC 高表达MHCI和MHCII分子 抗原提呈能力强于其他APC 在启动和活化初次免疫应答中发挥重要作用 17 医学交流课件 滤泡树突状DC FollicularDC FDC 位于淋巴结浅皮质区生发中心 不表达MHCII分子 高表达FcR和C3bR 与抗原抗体复合物有高度亲合力 能够捕获和滞留抗原 主要激发免疫激活和维持记忆 18 医学交流课件 朗格汉斯细胞 Langerhanscell LC 位于表皮和胃肠道黏膜上皮 属于未成熟DC 高表达FcR CR MHCI和MHCII分子 胞浆内含有Birbeck颗粒做为特征性细胞器 摄取和加工处理抗原的功能强 LC IDC 19 医学交流课件 抗原提呈与免疫激活 免疫调节作用 免疫耐受的维持与诱导 二 DC的功能 20 医学交流课件 DC为T细胞提供的第一信号和第二信号 21 医学交流课件 DC与免疫耐受 22 医学交流课件 二 单核 巨噬细胞 单核一吞噬细胞系统 MPS 由单核细胞和巨噬细胞组成 M 能表达数十种受体 产生数十种酶 并能分泌近百种生物活性产物 是体内功能最活跃的细胞之一 23 医学交流课件 骨髓 血液 组织 多能干细胞 髓样干细胞 单核母细胞 前单核细胞 单核细胞 单核细胞 8小时 巨噬细胞结缔组织 组织细胞肺 肺泡巨噬细胞肝 枯否细胞脾与淋巴结 游走与固定巨噬细胞浆膜腔 胸 腹腔巨噬细胞神经组织 小胶质细胞骨 破骨细胞关节 滑膜A型细胞肾脏 肾小球系膜细胞 巨噬细胞的来源及组织分布 24 医学交流课件 表达多种模式受体和酶 识别和杀伤病原体能力强 不能活化初始T细胞 静息状态下摄取 加工抗原能力强 但提呈能力弱 巨噬细胞 25 医学交流课件 巨噬细胞的功能 26 医学交流课件 三 B淋巴细胞 组成性表达MHCII 一般不表达B7等协同刺激分子 无吞噬功能 主要加工和提呈可溶性抗原 通过两种方式摄取抗原 胞饮 BCR受体介导的内吞主要参与对TD抗原的应答 特异性摄取低浓度抗原 27 医学交流课件 第二节抗原的处理和提呈 T细胞识别抗原的要求 T细胞不能识别游离抗原多肽 T细胞只能识别与MHC分子形成复合物的抗原多肽 T细胞只能识别表达于APC表面的MHC 肽复合物 CD4分子辅助TCR识别MHCII 肽复合物CD8分子辅助TCR识别MHCI 肽复合物 28 医学交流课件 抗原的加工处理 APC将抗原分子降解并加工处理成多肽片段 以抗原肽 MHC复合物的形式表达于细胞表面的过程 抗原的提呈 APC与T细胞接触的过程中 抗原肽 MHC复合物被T细胞识别 从而将抗原信息传递给T细胞的过程 第二节抗原的提呈和处理 29 医学交流课件 第二节抗原的提呈和处理 外源性抗原 exogenousantigen 来源于APC以外的抗原 内源性抗原 endogenousantigen 由细胞内合成的抗原 根据来源的不同 被提呈的抗原分为两类 30 医学交流课件 内源性抗原 endogenousantigen 细胞内合成的抗原 由病毒感染细胞合成的病毒蛋白 肿瘤细胞合成的肿瘤抗原 细胞内的自身成分等 主要被CD8 T识别 病毒在宿主细胞内的生活周期 31 医学交流课件 外源性抗原 exogenousantigen APC之外的抗原 被吞噬的细菌 细胞 蛋白质抗原等 主要由CD4 T识别 细菌 伪足 溶酶体 吞噬体 吞噬溶酶体 MHCII 肽 MHCII 降解的成分 32 医学交流课件 第二节抗原的提呈和处理 抗原加工处理的主要途径 经典的抗原提呈途径 MHCI类分子途径 内源性抗原提呈途径MHCII类分子途径 外源性抗原提呈途径非经典的抗原提呈途径 MHC分子对抗原的交叉提呈 脂类抗原CD1分子提呈途径 33 医学交流课件 Majorstepsinantigenprocessingandpresentation 抗原摄取 抗原加工处理 抗原肽转运 MHC分子的合成 MHC分子的组装 MHC 肽复合物的形成 MHC分子转运 MHC 抗原肽复合物的转运及提呈 34 医学交流课件 一 MHCI类分子途径 抗原类别 内源性抗原 如病毒 胞内菌或肿瘤 APC类型 内源性抗原的产生细胞 即所有有核细胞 提呈对象 CD8 CTL 应答类型 细胞免疫 抗原结合沟槽 35 医学交流课件 蛋白酶复合体 20S 内源性抗原在胞浆中由蛋白酶体降解为6 30aa的抗原肽 内源性抗原 蛋白酶体 肽段 1 内源性抗原的加工 处理及转运 36 医学交流课件 胞浆中产生的抗原肽与新合成的MHCI类分子被阻隔于不同的区域 以防止发生错误结合 内质网 ER 胞浆 1 内源性抗原的加工 处理及转运 37 医学交流课件 1 内源性抗原的加工 处理及转运 抗原加工相关转运物 TAP 选择性转运8 12个aa残基的肽 形成TAP1 2异二聚体 6次跨膜形成孔道 以ATP依赖的方式进行主动转运 胞浆 内质网腔 肽长度 8 12aa效率 2000个肽 分钟 38 医学交流课件 抗原加工相关转运体 TAP1 2 1 内源性抗原的加工 处理及转运 39 医学交流课件 地点 内质网组装 在伴侣蛋白的协助下折叠形成 2m异二聚体 结合于内质网孔道的内侧口 2 MHCI分子的合成与组装 抗原结合沟槽 40 医学交流课件 MHCI分子的合成与组装 内质网 伴侣蛋白首先与 链结合 直至 2m被运载到此处 2m结合后稳定MHCI分子结构 肽段与MHC形成复合物 41 医学交流课件 胞浆抗原肽被荷载至MHCI分子抗原结合槽中 内质网 3 肽 MHCI复合物的形成与多肽的提呈 运送至细胞表面供CD8 T识别 42 医学交流课件 3 肽 MHCI复合物的形成与多肽的提呈 地点 内质网组装 MHCI与抗原肽在内质网TAP1 2孔道内侧口与内源性抗原肽结合 肽 MHCI复合物的形成 肽 MHCI复合物的提呈 转运器 高尔基体提呈对象 CD8 T细胞 43 医学交流课件 44 医学交流课件 1抗原 1 抗原的摄取已经存在于细胞中 2 加工处理胞质蛋白酶体 3 抗原肽转运TAP1 2 MHCI类分子途径 summary 2MHCI类分子 1 MHCI的合成ER 2 MHCI的组装ER 3MHCI 肽复合物形成与提呈MHCI 肽复合物形成ERMHCI 肽复合物提呈经高尔基体转运至细胞表面 45 医学交流课件 MHCClassIpathway 46 医学交流课件 二 MHCII类分子途径 抗原类别 外源性抗原 如胞外菌 APC类型 专职APC 提呈对象 CD4 Th 应答类型 体液免疫 抗原结合槽 47 医学交流课件 Y Pinocytosis Phagocytosis MembraneIgreceptormediateduptake 外源性抗原的摄取途径 Complementreceptormediatedphagocytosis Fcreceptormediatedphagocytosis 通过上述摄入方式将外源性抗原导入细胞内进行加工处理 48 医学交流课件 1 外源性抗原的加工 处理 地点 细胞质的内体和溶酶体是外源性抗原加工处理的主要场所 内体 抗原被摄取后在胞内形成的膜性细胞器 内体形成酸性环境 内体膜上的蛋白酶将抗原降解为肽段 随内体转运至溶酶体或与之融合 在溶酶体中抗原被降解为适合MHCII类分子结合的10 30aa短肽 49 医学交流课件 外源性抗原的加工 处理 产生约10 30AA的肽段 内体中的抗原肽 50 医学交流课件 地点 内质网组装 首先形成 异二聚体 2 MHCII分子的合成与转运 与Ii链结合 Ii 3九聚体 Ii链 Ia分子相关恒定链 Ia associatedinvariantchain Ii 51 医学交流课件 2 MHCII分子的合成与转运 地点 内质网 Ii链的作用促进 链组装及二聚体形成 阻止MHCII与其他内源性多肽结合 促进MHCII在胞内的转运 52 医学交流课件 2 MHCII分子的合成与转运 运送地点 细胞质内体转运方式 高尔基体形成结构 MIIC MHCII类分子腔室 Ii链降解为CLIP 结合于MHCII的抗原结合沟槽 MHCII类分子相关的恒定链多肽 CLIP 53 医学交流课件 MHC HLA DM催化CLIP的解离 3 肽 MHCII复合物的形成与多肽的提呈 54 医学交流课件 细胞表面 Ii 3中的Ii链引导MHCII分子进入内体形成MIIC MHC中Ii链降解为CLIP阻止自身肽结合于MHCII分子 MHC与抗原转运泡融合形成MHCII 肽复合物 55 医学交流课件 3 肽 MHCII复合物的形成与多肽的提呈 地点 细胞质内体组装 HLA DM催化CLIP解离 荷载抗原的内体与MIIC融合 MHCII分子与抗原肽形成复合物 肽 MHCII复合物的提呈 转运器 内体提呈对象 CD4 T细胞 肽 MHCII复合物的形成 56 医学交流课件 3 肽 MHCII复合物的形成与多肽的提呈 57 医学交流课件 58 医学交流课件 1 抗原 1 抗原的摄取来自于细胞外 2 加工处理胞质溶酶体和内体 3 抗原肽转运内体和溶酶体 MHCII类分子途径 summary 2 MHCII类分子 1 MHCII的合成ER 2 MHCII的组装经高尔基体到MIIC 3 MHCII 肽复合物形成与提呈MHCII 肽复合物形成内体和溶酶体MIICMHCII 肽复合物提