CYP450酶与药物相互作用.ppt

细胞色素P450酶系与药物代谢 一 药物代谢简述 1 1药物代谢是指药物在生物体内吸收 分布 生物转化和排泄的过程 即药物分子被机体吸收后化学结构的转化 1 2肝脏是生物转化作用的主要器官 在肝细胞微粒体 胞液 线粒体等部位均存在相关酶类 其它组织如肾 胃肠道 肺 皮肤及胎盘等也可进行一定的生物转化 1 3药物生物转化反应I相生物转化 官能团化反应 包括氧化 还原 水解反应 这些反应涉及暴露或引入一个功能基团 如 OH CH3 NH2 SH等 II相生物转化 结合反应 包括葡萄糖醛酸化 硫酸化 乙酰化 甲基化 与谷胱甘肽以及与氨基酸结合 氧化酶系 CYP450s FMO MAO DAO等 还原酶系 醇脱氢酶 醛酮还原酶等 水解酶系 酯酶 酰胺酶 环氧化物水解酶等 结合酶系 UGTs MT NAT 磺基转移酶 谷胱甘肽转移酶等 1 4常见生物转化酶系 2 1细胞色素P450细胞色素P450 cytochromeP450 为一类亚铁血红素 硫醇盐蛋白的超家族 其主要成分包括血红素蛋白 黄素蛋白和磷脂 细胞色素P450最初是在肝脏微粒体中被发现 在体内分布极广 哺乳动物几乎所有组织内都有细胞色素P450 二 细胞色素P450酶 2 2CYP450的命名细胞色素P450酶在还原状态下可与CO结合 并且在450nm波长处有一特征性强吸收峰 细胞色素P450酶系根据氨基酸同源性按家族 40 亚族 55 单个酶的顺序具体命名 例如CYP3A4 2 3CYP450的氧化机制DH NADPH H O2 DOH H2O NADP 2 4CYP450酶的特性 2 4 1种属差异 动物 人 2 4 2多态性 EM PM 以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型 2 4 3可诱导和可抑制性影响药物自身代谢 药物相互作用 2 5 1酶的底物2 5 2抑制剂 占代谢性相互作用的70 抑制机制 竞争性抑制 非选择性抑制和机制基础抑制 2 5 3诱导剂 占代谢性相互作用的23 诱导机制 基因转录水平的提高和mRNA CYP酶蛋白稳定性的提高 2 5药物与CYP450的关系 2 6药物代谢相关CYP450 现在已确定的细胞色素P450酶系有18个家族 44个亚族 参与药物代谢的CYP450主要有CYP3A4 CYP2D6 CYP2C9 CYP2C19 CYP1A2等 约占人体内CYP450s总量的95 在药物代谢中 约有60 的处方药是经过CYP450s代谢的 CYP3A4 约占全部药物代谢的50 CYP2D6 约占全部药物代谢的30 CYP2C9 约占全部药物代谢的10 CYP1A2 约占全部药物代谢的4 CYP2C19 约占全部药物代谢的2 2 6 1CYP3A4 CYP3A基因亚族占人体内P450酶总量的30 是机体最重要的一种P450酶系 约有50 的药物代谢由其催化反应 是药物之间发生相互作用的重要原因 参与口服药物首过效应的主要酶系 CYP3A4酶的作用底物众多 其中对剂量要求较严格的有 阿托伐他汀 辛伐他汀等 肝毒性 环孢素A 他克莫司等 免疫抑制 CYP3A4酶的诱导剂有 利福平 苯妥英 卡马西平 地塞米松 利福喷丁 利福布丁诱导作用较弱 CYP3A4酶的抑制剂 强抑制剂 大环内酯类抗生素 红霉素 克拉霉素 蛋白抑制剂类抗病毒药 沙奎那韦 咪唑类抗真菌药 伊曲康唑 酮康唑 Ca2 拮抗剂 米贝拉地尔 等 中抑制剂 乙酰螺旋霉素 葡萄柚汁等 弱抑制剂 阿奇霉素 西咪替丁等 2 6 2CYP2D6 CYP2D6是人类体内唯一有活性的CYP2D亚族酶 占CYP总量的4 但其参与代谢的药物却占总CYP代谢药物的30 CYP2D6的活性不能被化学物质诱导 但是在妊娠的快代谢妇女体内 美托洛尔 可待因的代谢速度加快 提示CYP2D6可被生理因素诱导 CYP2D6主要底物 抗精神病药 三环类抗抑郁药 镇痛药 可待因 曲马多 R阻滞剂 美托洛尔 卡维地洛 抗心失药 普罗帕酮 美西律 等 CYP2D6抑制剂 奎尼丁 氟伐他汀 氟伏沙明 西咪替丁等 2 6 3CYP2C 在P450超家族中 CYP2是最大的家族 有15个亚家族 CYP2C是最大的亚家族 其中CYP2C9和CYP2C19与药物代谢的关系最为密切 CYP2C具有显著的基因多态性 而基因突变会导致酶活性的降低 是导致药物代谢个体差异的主要原因 2 6 3CYP2C9 CYP2C9底物 抗心失药 胺碘酮 降压药 氯沙坦 厄贝沙坦 水溶性他汀药 氟伐他汀 瑞舒伐他汀 抗凝药 S 华法林 等 CYP2C9抑制剂 胺碘酮 氟伐他汀 西咪替丁 氟康唑 异烟肼等 CYP2C9诱导剂 非选择性诱导剂 利福平 巴比妥 卡马西平 乙醇 戒酒 等 2 6 3CYP2C19 底物 普萘洛尔 瑞舒伐他汀 华法林 奥美 泮托 兰索 埃索美拉唑 伏立康唑等 抑制剂 伏立康唑 奥美拉唑 氟伏沙明等 诱导剂 利福平 苯妥英钠等 注 利福平与伏立康唑绝对禁止联用 奥美拉唑与氯吡格雷合用疗效降低 2 6 4CYP1A2 CYP1A2 13 参与二十多种药物的代谢 内源性激素的羟基化反应以及多种前致癌物 黄曲霉毒素 真菌毒素 亚硝胺 的体内活化 是药物毒理学的重要指标 CYP1A2活性差异较大 易受烟酒饮食影响 烟 烤肉 酶数量增多 药代加快 肝硬化 妊娠 酶合成减少 活性降低 CYP1A2底物 茶碱 咖啡因 华法林等 CYP1A2抑制剂 抗抑郁药 氟伏沙明 喹诺酮类抗生素 诺氟 环丙沙星 非选择性抑制剂 西咪替丁 等 CYP1A2诱导剂 非选择性诱导剂 利福平 苯妥英