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类风湿性关节炎药物选择（网上搜集，感谢同行） 类风湿关节炎的常用药物分为四大类：即非甾类抗炎药、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节炎症和破坏仍可发生或进展。类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。推荐首选常用的如甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹。视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。一般对单用一种DMARDs疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg 25mg/周和柳氮磺吡啶1.03.0g/日。目前常用的联合方案有： MTX+柳氮磺吡啶； MTX+羟氯喹（或氯喹）； MTX+青霉胺； MTX+金诺芬； MTX+硫唑嘌呤；柳氮磺吡啶+羟氯喹国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs。 NSAIDs 通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于NSAIDs使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。应强调，NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。 DMARDs 该类药物较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的作用。目前尚不清楚类风湿关节炎的治疗首选何种DMARDs。从疗效和费用等考虑，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物。 甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.525mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。 柳氮磺吡啶（sulfasalazine, SSZ）一般服用48周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。 来氟米特（leflunomide, LEF）：剂量为1020mg/日治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，故孕妇禁服。由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增殖，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。 抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种。该药起效慢，服用后34个月疗效达高峰，至少连服6个月后才宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg /日，羟氯喹200400mg /日。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。 青霉胺：250500mg /日，口服，见效后可逐渐减至维持量25mg /日。青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。 金诺芬（auranofin）：为口服金制剂，初始剂量为3mg/日，2周后增至6mg/日维持治疗。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：口服后50%吸收。常用剂量12 mg/公斤/日，一般100mg/日，维持量为50mg/日。不良反应有脱发，皮疹，骨髓抑制（包括血小板减少、贫血），胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，致畸，长期应用致癌。 环孢素（cyclosporin，Cs）：与其他免疫制剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症类风湿关节炎。常用剂量35mg/公斤/日，维持量是23mg/公斤/日。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。 环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）：较少用于类风湿关节炎，在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下，可酌情试用。 皮质激素 能迅速减轻关节疼痛、肿胀，在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素（每日泼尼松10mg或等效其他激素）可缓解多数患者的症状，并作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或NSAIDs疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用激素治疗类风湿关节炎的倾向，用激素时应同时服用DMARDs。在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松。 植物药制剂 雷公藤多甙：3060mg /日，分3次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，导致精子生成减少男性不育和女性闭经。雷公藤还可以引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可有骨髓抑制作用，出现贫血、白细胞及血小板减少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头疼、失眠等。 白芍总甙：常用剂量为600mg，每日23次。毒副作用小，其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。肾病综合征患者常用免疫抑制剂角灿武 药理学 濮阳市人民医院药剂科免疫抑制剂大部分来源于具有细胞毒作用的抗肿瘤药物。 （1）皮质激素类，如强的松、强的松龙 （2）微生物代谢产物，如环孢菌素A、他克莫司、霉酚酸酯 （3）抗代谢物，如硫唑嘌呤、甲氨喋呤 （4）烷化剂类，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥等，主要是破坏DNA的结构，阻断其复制，导致细胞死亡，在烷化剂中，环磷酰胺的毒性较小，应用最广。 （5）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体 主要药物及应用1、 皮质激素类药物根据其血浆半衰期分短、中、长效三类。短效激素包括：氢化可的松、可的松；中效激素包括：强的松、强的松龙、甲基强的松龙；长效激素包括：地塞米松等。自身免疫性疾病主要是选用中效激素。作用机制糖皮质激素通过弥散作用进入靶细胞内，与其细胞内受体相结合形成类固醇-受体复合物，然后以二聚体的活性形式作为基因转录的激活因子，与DNA上特异序列（激素应答元件）相结合，发挥其调控基因转录作用，增加mRNA的生成，合成相应的蛋白质（绝大多数是活性酶蛋白），生理剂量时可影响机体的物质代谢过程，参与调节糖、蛋白质、脂肪、核酸的代谢，并有一定的盐皮质激素样作用，能够保钠排钾，但作用较弱；大剂量或超生理水平时，则产生药理作用：1、抗炎作用：GCS有快速、强大而非特异性的抗炎作用，能抑制感染性、物理性、化学性、免疫性及无菌性炎症。GCS可降低毛细血管渗透性，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。2、免疫抑制作用：其作用可能与诱导淋巴细胞DNA降解，影响淋巴细胞的物质代谢，诱导淋巴细胞的凋亡，抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理，使血中淋巴细胞减少，移行至其他组织 ，小剂量主要抑制细胞免疫；大剂量，干扰体液免疫，抗体生成减少；3、抗毒素作用。4、抗休克作用。5、其它作用：刺激骨髓的造血功能，使红细胞和血红蛋白含量增加，大剂量时可使血小板增多，并提高凝血因子I的浓度，从而缩短凝血时间。另外，糖皮质激素还具有减轻结缔组织的病理性增生，提高中枢神经系统的兴奋性，促进胃酸和胃蛋白酶的分泌等作用。计量换算（mg）： 可的松25=氢化可的松20=强的松5=强的松龙5=甲强龙4=地塞米松0.75常用药物 （一）、强的松（泼尼松）【药动学】本药为人工合成中效类糖皮质激素，需在肝脏内代谢转化为强的松龙才有药理活性。【应用】 主要应用于过敏性疾病及自身免疫性疾病。【相互作用】1、 与维生素E或维生素K合用，可增强本药的抗炎效应，减轻停药后的反跳现象；与维生素C合用可防治本类药物引起的皮下出血反应；与维生素A合用可消除本类药物所致的创面愈合迟缓，但也影响本类药物的抗炎效应。2、 与制酸药合用，可减少强的松或地塞米松的吸收。 （二）、泼尼松龙【应用】主要应用于过敏性疾病、自身免疫性及炎症性疾病。【药动学】为人工合成中效类糖皮质激素，口服极易吸收，肌内注射时其磷酸盐易吸收而醋酸酯混悬液吸收缓慢。【给药说明】本药可直接发挥药理作用，无需经肝脏转化，可用于肝功能不全的患者。2、 烷化剂类（氮芥类）（1） 环磷酰胺 环磷酰胺是一种抗肿瘤药，在体内转化为活性代谢产物，性质类似于氮芥，具有显著的免疫抑制作用，是目前应用的各种免疫抑制剂中作用最强的药物之一。【临床应用】1、广谱抗肿瘤药物；2、作为免疫抑制剂，用于自身免疫性疾病。 1.使用皮质激素联合环磷酰胺可以治疗一些类型的肾小球肾病；2.肾病综合症的儿童口服环磷酰胺每日23mg/kg，连服8周，联合一周期的皮质激素治疗，用于复发疾病；3.在皮质激素疗法中联合环磷酰胺，可缓解局部肾小球硬化症的进展和稳定；4.口服环磷酰胺有助于膜性肾病患者进展性疾病的稳定。而且有可能比苯丁酸氮芥有更好的耐受性；5.环磷酰胺联合甲泼尼松龙用于进展性肾小球肾炎；6.还可应用于对其它药物反应失败的严重类风湿性关节炎；6.通过抑制B细胞功能，环磷酰胺对于控制血管炎这类疾病的抗体介导的全身性并发症最有价值。【药理作用】1、抗肿瘤：本药具有细胞周期非特异性，进入体内后，先在肝脏转化为醛磷酰胺，醛磷酰胺进入肿瘤细胞内再分解为磷酰胺氮芥和丙烯醛，磷酰胺氮芥对肿瘤细胞有细胞毒作用，可干扰DNA和RNA ,尤其是DNA的影响更大，与DNA发生交叉联接，抑制DNA合成， 2、作为免疫抑制剂，本药可抑制细胞的增殖，非特异性的杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞；在抗原刺激后给药最有效，本药对受抗原刺激进入分裂期的B细胞核T细胞有相等的作用，因此对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。此外，本药尚有直接的抗炎作用。【药动学】口服吸收完全，肿瘤组织中较正常组织中浓度高，脏器中以肝脏中浓度较高。【不良反应】（1）骨髓抑制为最常见的毒性，白细胞往往在给药后1014天最低，多在第21天恢复正常，血小板减少比其他烷化剂少见；（2）环磷酰胺的代谢产物丙烯醛可产生出血性膀胱炎、大量补充液体可避免，可同时给予呋塞米以防止水中毒，与其他烷化剂抗癌药相比，本品的肾毒性相对较低。（4）常规剂量的环磷酰胺不产生心脏毒性，但当高剂量时可产生心肌坏死。（5）可引起生殖系统毒性，（6）本品代谢物丙烯醛可剂量依赖性的引起肝损伤，并伴随氨基转移酶升高。（7）皮肤、粘膜：不论是单独使用或与其他药物合并使用，本品均影响毛囊细胞的分裂，对头发、毛囊均有明显毒性。用药后引起脱发的程度是剂量相关的，停药后可逐渐长出新发。由于本品可以抑制口腔粘膜的快速增殖，引起口腔炎，也可引起药物性皮炎，与其他药物合并使用，也偶见指甲脱落和色素沉着。【给药说明】1.本药口服制剂一般应在早晨空腹服用，如发生胃部不适，可分次服用或进食时服用。【剂量】作为免疫抑制剂使用时，口服给药：每日24mg/kg, 连服46周，一个疗程总量1015g。（二）、苯丁酸氮芥、盐酸氮芥【药理作用】本药为烷化剂，具有双功能烷化剂作用，是细胞周期非特异性抗肿瘤药物，可与DNA发生交叉联接，干扰DNA和RNA的功能，产生细胞毒作用，作用出现较慢，骨髓抑制的出现及恢复也较慢，其免疫抑制诱导时间明显长于环磷酰胺，但较少引起骨髓抑制。低剂量时选择性地抑制淋巴细胞，使淋巴组织萎缩，抑制抗体的合成，较大剂量时可致各类白细胞减少，造成严重的骨髓抑制。苯丁酸氮芥主要作用于淋巴细胞，对中性粒细胞及血小板影响较小，苯丁酸氮芥的耐受好于盐酸氮芥，且正常剂量时一般不会出现严重的骨髓抑制。苯丁酸氮芥用于治疗某些肾小球肾病。微小病变肾病中，由于担心毒性，细胞毒药物通常保留用于严重病例，一般认为环磷酰胺耐受性优于苯丁酸氮芥，因为环磷酰胺承担的风险较小。苯丁酸氮芥联合皮质激素治疗膜性肾病患者，但也认为环磷酰胺耐受性可能优于苯丁酸氮芥；盐酸氮芥极毒，使用一定伴有不良反应，不同剂量的给药能引起不同程度的骨髓抑制，盐酸氮芥对皮肤和黏膜有强烈的腐蚀性，应谨慎使用。【临床应用】 1、抗肿瘤药物；2、作为免疫抑制剂，用于自身免疫性疾病。【不良反应】1.血液系统.最常见的不良反应为骨髓抑制，主要为淋巴细胞减少，对中性粒细胞剂血小板抑制较轻。2.消化系统.可减轻度食欲缺乏、恶心、腹泻及口腔溃疡。3.神经系统.肌张力增加，共济失调。3.呼吸系统. 少见肺纤维化，长期或高剂量使用可见肺间质纤维化。4. 泌尿系统. 少见膀胱炎。【给药说明】1.为防止给药期间出现尿酸性肾病或高尿酸血症，可大量补液或碱化尿液，但应防水中毒。2.间歇给药的骨髓毒性较每日小剂量维持给药方案低，且在两个疗程之间一般可恢复。3.本药需三周左右方可在临床上显效，4.本药连续服用300mg以上时，易出现药物积蓄。【剂量用法】免疫抑制：一日36mg，于早饭前1小时或晚饭后2小时服用，连服数周，待出现疗效或骨髓抑制时减量，总量一般为300500mg。2、 雷公藤多甙【药理作用】免疫抑制剂，是迄今为止免疫抑制作用最可靠的中药之一，已经作为基本免疫抑制药物，广泛应用于各种原发性和继发性肾炎包括慢性肾小球肾炎、肾病综合征、过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎等病的治疗。由于其制剂质量的限制，口服粗提物疗效缓慢，又无血药浓度测定的条件，因此难以应用于重型免疫性肾脏病的诱导治疗。但对于处于维持治疗阶段的病例，或是作为诱导治疗的辅助药物，雷公藤都不失为一种疗效肯定、适应症广的免疫抑制剂。【临床应用】1.原发性肾小球疾病：在原发性肾小球肾炎中，常常用于治疗难治性肾病综合征，在激素治疗的基础上，加用雷公藤多甙，可以减轻对激素的依赖，有助于激素的减撤。从病理类型上看，雷公藤多甙对于微小病变、系膜增生性肾小球肾炎、膜增生性肾小球肾炎总有效率明显高于其他病理类型，膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化有可能效果不佳。另外对于表现为单纯蛋白尿伴少量血尿的IgA肾病、某些内皮细胞增生性肾炎均能对雷公藤治疗有效。2紫癜性肾炎：雷公藤对紫癜性肾炎的效果明显，与激素相比较，虽然不如后者效果迅速，但减少血尿的作用可能更明显。3.狼疮性肾炎：雷公藤对狼疮性肾炎的治疗，既有免疫抑制作用，也有干预雌激素的作用。由于雷公藤制剂的限制，不能快速发挥效应。因而一般不作为诱导缓解治疗，而在维持治疗中却可以发挥很好的作用。4. 对自身免疫性疾病引起的白细胞及血小板下降亦有效，优适用于对激素禁忌、耐药、依赖以及停用皮质激素后复发的病例。【不良反应】由于雷公藤多甙制剂不规范，不良反应发生率报道不一。1.生殖系统：雷公藤多甙对生殖系统有明显的影响，低于三个月的持续用药，一般不致影响性腺功能，时间过长就有可能产生月经紊乱以至停经。因此对于正处在发育期的儿童及少年或尚未生育的妇女，疗程一般不宜超过三个月，除非病情确有此需要。2.消化系统：腹痛腹泻、食欲减退等。3. 皮肤：皮肤黏膜反应较多见，表现为色素沉着、口腔溃疡、皮肤瘙痒、指甲变软等。【剂量用法】一次1020mg，一日3次，病情控制后可减量维持或间隔给药。疗程一般16月。【给药说明】首剂足量，病情控制后应减量、间歇治疗或停药，用药可以骤停，无反跳现象，出现复发较晚，复发后再用仍有效。3、 来氟米特【临床应用】主要用于成人类风湿性关节炎。临床研究已证实来氟米特治疗类风湿性关节炎效果显著，近年来已有研究把来氟米特的应用领域扩展至肾脏疾病的治疗。来氟米特对活动性增殖型狼疮性肾炎治疗在诱导缓解期的有效率达80%，完全缓解率达40%，与环磷酰胺疗效相当；而且在对既往接受过激素和环磷酰胺治疗后复发的患者，来氟米特仍可使相当一部分患者取得临床缓解。【药理作用】本药为异噁唑类免疫抑制剂，其活性代谢产物通过抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成；抑制酪氨酸激酶的活性，阻断炎症细胞信号传导，阻断炎症细胞因子的表达；抑制抗体的产生和分泌；抑制细胞黏附。【给药说明】1.由于活性初级代谢产物半衰期长，为迅速达到稳态血药浓度，建议治疗的最初3日给予负荷剂量，即一次50mg（国外100mg），每日一次，随后给予维持剂量，对于类风湿性关节炎，维持剂量为每日一次1020mg，在使用本药治疗期间，可继续使用非甾体类抗炎药或低剂量的皮质激素。2.用药期间肝脏转氨酶升高的患者药物剂量调整如下：（1）ALT值不高于正常值的2倍时，可不调整剂量，（2）ALT高于正常值23倍时，药物剂量减半，若减量后ALT仍没有下降，则应停药。（3）ALT高于正常值3倍，应停药观察，如ALT恢复则可继续用药。3. 用药期间白细胞下降时剂量调整如下：（1）白细胞数不低于3x109/L时，可不调整剂量，（2）当白细胞数为（23）x109/L时则剂量减半，（3）若白细胞数低于2x109/L时应停药。【药动学】口服吸收迅速，在胃肠粘膜及肝脏转化为活性代谢产物，经胆汁和肾脏双途径排泄，存在肝肠循环，消除半衰期约1014天。由于来氟米特半衰期较长，建议间隔24小时给药。【不良反应】转氨酶升高10%，腹泻27%，恶心13%、消化不良10%、腹痛6%，呼吸道感染21%、皮疹12%、脱发9%，口腔溃疡5%，由于半衰期长，治疗结束或停药后，不良反应仍可能持续，欲怀孕妇女需在中断治疗2年后方可怀孕，如果患者出现了严重不良反应、或者必须换用其他有肝毒性或血液毒性的抗风湿药物如甲氨蝶呤时，需要进行药物洗脱，洗脱方法：口服考来烯胺8g，一日3次，或者口服活性炭50g，一日4次，正常疗程为连服11天。4、 吗替麦考酚酯（霉酚酸酯）（骁悉）【药理作用】免疫抑制剂，霉酚酸对淋巴细胞有高度选择性，在体内迅速水解为霉酚酸而发挥作用；霉酚酸为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，通过阻断嘌呤的从头合成途径而合成而抑制T、B淋巴细胞的生成和增殖，并抑制B淋巴细胞形成抗体；此外，霉酚酸酯还可抑制巨噬细胞、血管平滑肌细胞、系膜细胞增殖，而对中性粒细胞影响较小。【药动学】口服吸收迅速，食物可降低其吸收速度但不影响其吸收程度，在胃肠道、肝脏和肾脏转化为无活性葡萄糖醛酸结合物排出体外，霉酚酸可形成肝肠循环，代谢产物主要经肾脏排泄，因原形排泄1，故肾脏毒性相对较小。【临床应用】1.主要应用于预防器官排斥反应；2.也用于自身免疫性疾病，对银屑病、类风湿关节炎有较好的疗效，也有助于治疗各种肾小球疾病，据报道霉酚酸酯治疗肾病综合征患儿，可产生明显的皮质激素减量效果，降低复发率，益于肾功能恢复。3. 近年来的研究表明，霉酚酸酯可有效地控制系统性红斑狼疮的临床活动指标，可显著减轻狼疮性肾炎的病理变化，对于经CTX等免疫抑制剂冲击无效或复发的顽固性狼疮性肾炎和难治性肾病综合征也取得了较好的疗效。对于重症湿疹、银屑病、各种肾小球肾病、类风湿性关节炎（有效抑制滑液炎症）、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症、炎性肠病、多发性肌炎和皮肌炎、系统性红斑狼疮、慢性活动性肝炎、血管炎综合征、器官组织移植等均取得了较好的疗效。 （1）狼疮性肾炎：研究均证实霉酚酸酯联合糖皮质激素适用于狼疮性肾炎有肾脏活动性病变者，其中合并血管病变如血管炎者，其疗效与环磷酰胺相似，但副作用相对较轻。 （2）原发性小血管炎肾损害：可用于经 环磷酰胺诱导治疗后（如半年左右）缓解期的维持治疗。（3）难治性肾病综合征：是指微小病变及系膜增生性肾炎中激素依赖或抵抗型以及膜性肾病、局灶节段肾小球硬化、膜增生性肾炎中激素抵抗型。观察性研究证实，对于难治性原发性肾病综合征中微小病变和系膜增生性肾炎表现为激素依赖或激素抵抗者，MMF联合糖皮质激素有肯定疗效，可用于环磷酰胺等药物无效或有严重副作用时。 （4）IgA肾病：IgA肾病缓慢进展型、快速进展型或表现为肾病综合征者（病理表现以系膜轻、中度增生为主），霉酚酸酯可能有效，但对于单纯性血尿或蛋白尿（病理程度较轻，蛋白尿90%）经胆汁排泻，其中仅不到1%以原型排泄，生物半衰期约为14-27小时。由于CsA药物治疗窗相对较窄，加之药物吸收、代谢变异度较大。为保证免疫抑制效果，同时避免药物过量或过度免疫抑制带来的毒副作用，应定期进行血药浓度监测。【临床应用】1.器官移植、骨髓抑制 2. 活动性和难治性类风湿性关节炎，可以改善关节炎临床症状 3. 系统性红斑狼疮合并大量蛋白尿的狼疮性肾炎、难治性肾病肾病综合症等自身免疫性疾病；若其它免疫抑制药不能控制者可选用本药。【注意事项】环孢素A的治疗窗很窄，生物利用度个体差异很大，因此应通过定期监测的血药浓度，调整环孢素A的用量，发挥最大作用；CsA谷值浓度 1个月内为300ng/ml左右，13个月内为250300ng/ml，36个月内为250ng/ml左右，612个月内200250ng/ml，12个月以后 维持在150200ng/ml左右。峰值浓度：6个月10001200ng/ml，612个月600800ng/ml，12个月以后小于800ng/ml；【不良反应】1. 肾毒性：是最常见的副作用，个体差异大，临床表现不典型，发生肾损害时，血药浓度可能正常，甚至偏低。 2、接近半数的患者会出现肝脏毒性，其发生率与用药量密切相关。 3、其他并发症的发生率：高血压41%82%，高胆固醇血症37%，高尿酸血症35%52%，高钾血症55%，震颤12%39%，牙龈增生7%43%，糖尿病2%13%，多毛症29%44%。六、他克莫司（FK506）【药理作用】为一种从链霉菌属发酵物中提取的大环内酯类抗生素，是继环孢素A之后应用于临床的一种效力更强的新型免疫抑制剂，作用机制和环孢素A相同，都属于钙调神经素抑制剂，但作用较环孢素A强10100倍， FK506与CsA的作用机制有相似之处，二者都是主要作用在T淋巴细胞激活的早期阶段，都是通过与T淋巴细胞表面的受体结合，通过阻断钙离子介导的信号传导通路，抑制辅助性T淋巴细胞的增殖与活化，也可抑制白细胞介素-2、白细胞介素-3等淋巴因子的生成以及白细胞介素-2 受体的表达。与CsA相比，FK506有如下特点：该药的免疫抑制作用无论在体外还是在体内试验都是环孢素的数十倍到数百倍。对已发生排异反应的抑制作用也比CsA好。以往以环孢素为基础的免疫抑制方案中，不可逆的慢性排斥反应问题依然如旧，增加剂量虽然有进一步效果，但是带来严重的不良反应，而FK506对难治性排斥反应，也有一定的疗效。应用FK506的患者，细菌和病毒感染率也较环孢素治疗者低，FK506有较强的亲肝性，对肝移植的功效比环孢素A高100倍，大大降低了临床使用剂量，可降低原治疗费用1/31/2，同时不良反应也明显降低。【药动学】本药口服吸收不规则，个体差异显著；口服后主要在胃肠道上部吸收，口服后有些患者吸收迅速，在0.5小时内达峰，在某些患者，药物似乎是在一较长时间内连续吸收，或多或少地呈现出平台吸收效应。食物种类和进餐时间可影响他克莫司的生物利用度，食物尤其高脂饮食可使其生物利用度明显降低，故推荐服用他克莫司应空腹服用或于进餐前1h或于进餐后23h服用。局部使用他克莫司后系统暴露量很少或几乎没有，静脉给药后广泛分布与各组织中，本药在肝脏中经CYP3A4代谢，从胆汁中排泄，很少量1%随尿液排出，因此从药代动力学观点来看，肾衰患者或肾透析的患者并不需要调整剂量。【临床应用】（1）器官与组织移植：他克莫司已用于初期免疫抑制治疗，其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。（2）狼疮性肾炎：南京军区总医院前瞻性研究FK506联合激素治疗及型狼疮性肾炎，结果表明，治疗可有效控制系统性红斑狼疮活动，使型狼疮性肾炎肾损害得以迅速缓解，也能有效降低型狼疮性肾炎患者尿蛋白，提高血清白蛋白。（3）原发性肾小球疾病：研究表明，对部分难治性肾病综合征或应用其他免疫抑制剂治疗无效的肾病综合症患者，FK506治疗可能有效，而且在小剂量应用时，并未发现严重副作用，有较好的耐受性。对于标准治疗无效的原发性局灶性肾小球硬化症患者，他克莫司合用皮质激素可诱导蛋白尿持续缓解。目前不主张FK506作为肾脏疾病治疗中作为免疫抑制剂的一线用药，在其他免疫抑制治疗无效的肾小球疾病患者，可试用FK506。（4）类风湿性关节炎，在一项大规模对照试验研究中，甲氨喋呤耐药的类风湿性关节炎患者服用他克莫司治疗后，活动性疾病得到改善，与之类似，一向开放式、多中心研究中，80名活动性疾病患者单用甲氨喋呤反应不佳，甲氨蝶呤治疗加用他克莫司每日3mg口服，可使临床疗效提高一半，他克莫司在一些国家已批准治疗难治性类风湿性关节炎，剂量为3mg每日一次口服，老年患者剂量为1.5mg，每日一次口服。（5）湿疹，一项荟萃分析得出结论，治疗湿疹，局部应用0.03%或0.1%他克莫司软膏与局部应用强效皮质激素疗效相当甚至更佳，间歇使用他克莫司软膏可逆转局部用皮质激素诱导的皮肤萎缩现象，但考虑到他克莫司潜在的致癌性，总体来说应避免长期应用。【不良反应】（1）感染 与其它免疫抑制剂类似，患者用本品后增加了对病毒、细菌、真菌和/或原虫感染的易感性，已有的感染性疾病可能还会加重，既有全身感染，也有局部感染，如脓肿，肺炎。（2）高血糖和糖尿病。（3）神经系统有震颤、