特发性低促性腺激素性性腺功能减退课件

特发性低促性腺激素性性腺功能减退小榄人民医院内分泌科濮先明 概述 GnRHLH FSHT E2 GnRH的结构 合成 分泌和释放 1971年 Schally和Guillemin分别从下丘脑提取了能刺激腺垂体释放LH和FSH的活性物质 称黄体生成素释放激素 luteinizinghormonereleasinghormone LHRH 或促性腺激素释放激素 gonadotropin releasinghormone GnRH GnRH由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的GnRH细胞合成 转运到正中隆起 进入垂体门静脉 到达腺垂体 作用到促性腺细胞 使之分泌 合成LH和FSH RogerGuillemin 吉尔曼 AndrewV Schally 沙利 1971年从猪和羊的下丘脑分离提取黄体生成素释放激素 10肽 1977年获诺贝尔生理学和医学奖 一 GnRH的结构 焦谷 组 色 丝 酪 甘 亮 精 脯 甘酰肽 活性部位 结合部位 B B B C A A 焦谷氨酸肽酶B 中性肽链内切酶C 脯氨酸后碳链裂解酶 GnRH合成与分泌的调节 GnRH的调节 长反馈调节 生殖腺分泌产物 性激素 短反馈调节 垂体分泌产物 LH FSH 中枢神经系统调节 多种神经递质 NE 神经肽Y DA和内啡肽 促性腺激素释放激素分泌特点 部位 下丘脑弓形神经原分泌模式 脉冲式90分钟一次月经周期频率不一快速促LH卵泡中 后期慢速促FSH黄体 卵泡期转化1 90 120分排卵后1 3 5h 脉冲式释放GnRH是下丘脑对腺垂体促性腺细胞的适宜刺激 持续给予GnRH 在初始阶段会增加促性腺细胞释放LH FSH 随后对LH FSH的产生呈负调节 减少其分泌 这主要是由促性腺细胞膜GnRH R减少所致 GnRH脉冲释放的频率对维持适当的血浆LH和FSH水平起决定作用 GnRH脉冲释放频率过低或过频 连续释放时导致循环中的促性腺激素水平下降 连续灌注GnRH LH释放呈双向反应 初次释放30分钟达峰值 90分钟后开始第二次上升 持续4小时 提示 人垂体中有2个LH池 GnRH作用 使第1LH池快速释放LH 第2池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗粒 释放LH 雌激素可促进此相分泌 青春期的启动 GABA对GnRH脉冲发生器的抑制减弱 刺激性神经递质 性激素参与下 再活化 GnRH脉冲分泌的幅度和频率升高最初是以夜间睡眠时优势逐渐到每90min一次的成人模式 同时促性腺激素对GnRH刺激的敏感性增加 性腺对FSH和LH的反应性增加 青春期延迟类型 体质性 低促性腺激素性 高促性腺激素GnRH脉冲式分泌异常 腺垂体 性腺疾病 定义 特发性低促性腺激素性性腺功能减退 idiopathiehypogonadotropichypogonadism IHH 是下丘脑促性腺激素释放激素 GnRH 缺乏引起的性腺发育不全 可伴有嗅觉缺失或减退 又称Kallmann综合征 性腺功能减退的流行病学 欠详细统计原发性腺功能减退男 女继发性性腺功能减退男 女相当不同病种有差异Klinefelter1 1000 2 1000IHH男 女 6 1无特定发病年龄青少年就诊多 分类及临床表现 遗传方式的多样性 常染色体显性遗常染色体隐性遗传X 连锁遗传表达的不均一性 同一家系具有不同的表型 X 连锁型卡尔曼综合征KAL1基因长约1 5Mb编码1个680氨基酸的糖蛋白 在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性可能是GnRH神经元从胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白 KAL1基因存在大的或小的缺失点突变和各种无义突变 至于常染色体显性和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少 是否在某条常染色体中存在着和KAL1相似的基因 还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关 单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因起着关键的作用 GnRH受体 GnRH R 基因突变 临床表现 男性类宦官体型身材过高四肢长躯干短第二性征不发育声音高尖胡须少或缺喉结小或缺阴腋毛少或缺肌肉不发达生殖器阴茎短小 睾丸小或隐睾 女性体型身材高四肢长躯干短第二性征无乳房发育阴毛稀少生殖器原发闭经外生殖器幼稚子宫和宫颈小卵巢和附件欠发育 约90 的患者的喉结小 阴毛和腋毛缺如 少数患者可有少量阴毛生长 Tanner阴毛 期 80 的患者骨龄落后于实际年龄40 有嗅觉缺失或嗅觉减退 20 有男子乳腺增生可有小阴茎 隐睾和输精管缺如 伴发其他躯体或器官异常如面颅中线畸形 兔唇腭裂 腭弓高尖 神经系统异常 神经性耳聋 眼球运动或视力异常红绿色盲 小脑共济失调 手足连带运动和癫痫肌肉骨骼系统异常 骨质疏松 肋骨融合第4掌骨短 指骨过长其他系统异常 皮肤牛奶咖啡斑 肾发育不全或畸形先天性心脏病身高一般正常少数患者身材矮 肥胖 智力一般正常 诊断 IHH患者在青春期前如无小阴茎隐睾或其他器官或躯体异常一般不易发现 大多数患者是因为到了青春期年龄无性发育而求医少数患者有过青春期启动但是中途发生停滞 性成熟过程未能如期完成这些患者的睾丸容积较大 可达到青春期 期或 期的水平 诊断 病史 发育 了解宫内和幼年生长发育的情况是否存在生长停滞 家族史体格检查 特殊体型测定血中LH FSH水平原发性性腺功能减退LH FSH升继发性性腺功能减退LH FSH降低儿童 青少年较难诊断儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水平相似家族史很重要考虑器质性病变时做MRI 诊断与鉴别 女性继发性性腺功能减退临床诊断血清FSH血清LH低促性腺激素性40mIU mL 25mIU mL WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32 2003 593 612 性腺功能减退儿童促性腺激素水平 特征血清FSH miu ml 血清LH miu ml 男孩低促性腺激素性0 7 1 00 3 0 4高促性腺激素性49 9 27 021 4 11 3女孩低促性腺激素性1 3 1 40 6 0 6高促性腺激素性104 2 61 332 3 20 9 WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32 2003 593 612 诊断与鉴别 其他垂体激素骨龄测定GnRH试验首次刺激后连续静脉输注5 7天 再重复LH脉冲分析5 10分钟采血1次 连续24小时 诊断与鉴别 明确病因原发性性腺功能减退染色体Klinefelter syndromeTurner syndrome等组织病理学检查继发性性腺功能减退影像学检查脉冲分析家族史 继发性性腺功能减退 原因 下丘脑性GnRH分泌异常垂体合成LH FSH正常垂体性GnRH分泌正常垂体合成 分泌LH FSH异常下丘脑 垂体 继发性性腺功能减退 原因 下丘脑病变下丘脑性闭经运动神经性厌食心理性服避孕药后肿瘤神经胶质瘤其他下丘脑肿瘤 继发性性腺功能减退 原因 下丘脑病变浸润性疾病劳伦斯 莫恩 拜达尔 Laurence Moonsyndrome 综合征帕瑞达 威利 Prader Willi 综合征Bardet Biedlsyndrome脑外伤慢性 急性系统性疾病颅脑照射连续应用GnRH类似物药物 继发性性腺功能减退 原因 下丘脑病变孤立性GnRH缺乏特发性低促性腺激素性性腺功能减退 IHH Kallmann综合征先天性肾上腺发育不良 AHC 男性表型 1 TSH T4 PRL2 Testosterone FSH LH 性腺功能减退 根据FSH LH重复 高低或正常 高促性腺激素性性腺功能减退 低促性腺激素性性腺功能减退 染色体检查 MRI 正常 异常 正常 异常 46 XY 47 XXY46 XX45 X 46 XY 下丘脑性 垂体瘤或占位 进食失调 应激 运动 CDPIHH 染色体检查 LaymanLEndocrinolMetabClinNAm36 2007 283 296 性发育异常 1 TSH T4 PRL正常2 Testosterone FSH LH 性腺功能减退 根据FSH LH重复 低 低促性腺激素性性腺功能减退 MRI 正常 下丘脑性 进食失调 应激 运动 CDPIHH 不同运动项目运动员月经不规律的患病率项目研究者及年代运动员人数患病率 总体人群Petterson197318622Singh19819005体重限制项目芭蕾Abraham19822979Brooks Gunn19875359Feicht19781286 43Glass19786734径赛 跑步 Shangold198239424Sanborn198223726非体重限制项目自行车Sanborn19823312游泳Sanborn198219712 运动致继发性性腺功能减退 体脂含量 22 正常月经周期需一定体内脂肪运动应激皮质激素抑制体重限制能量丢失LeptinGnRH WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32 2003 593 612 继发性性腺功能减退 原因 垂体性垂体部位病变泌乳素瘤颅咽管瘤其他垂体肿瘤其他良性肿瘤和囊肿垂体卒中浸润性疾病颅脑照射 WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32 2003 593 612 关于IHH与体质性青春期延迟的鉴别 氯丙嗪兴奋PRL试验 理论基础 是氯丙嗪具有拮抗下丘脑多巴胺能神经元释放多巴胺的作用因而解除了多巴胺对垂体泌乳素细胞的抑制使PRL分泌增多IHH患者往往不是单一的GnRH分泌缺陷可能亦存在下丘脑其他方面 包括PRL分泌的调节 的功能异常此外性激素可以改变垂体泌乳素细胞对多巴胺抑制作用的反应性 促进PRL的合成和释放试验宜在上午8 9时进行 氯丙嗪剂量0 33mg kg肌内注射 于 15015 30 45 60和90min分别在前臂静脉采血测定PRL 结果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都 15 g L 未经治疗的IHH患者 5 g L 经过HCG或睾酮治疗6个月的IHH患者的PRL峰值达到了正常成年男子水平 36hGnRH脉冲治疗前后GnRH兴奋试验 GnRH100 g单次静脉推注于 15 0 15 30 45 60和90min分别采血测定LH和 或 FSH特发性青春期延迟的LH反应峰高高于IHH 但是45 有重叠 FSH峰值两组无差异 接着通过脉冲泵每90min皮下注射GnRH5 g 连续36h 然后重复GnRH100 g单剂兴奋试验结果第2次兴奋试验LH峰值在特发性青春期延迟组比IHH组高5倍 峰高的绝对值在特发性青春期延迟组 3U L IHH组 3U L FSH LH比值特发性青春期延迟组0 5 GnRH激动剂兴奋试验 试验第1天晨8时前臂采血测定LH FSH和睾酮次日凌晨4时皮下注射曲普瑞林 tryptorelin 0 1 g ml24h后 第2天晨8时 再次采血测定LHFSH和睾酮特发性青春期延迟组LH峰值升高20U L FSH升高10U L睾酮升高3倍 IHH组LH峰值升高3U L FSH升高2U L 睾酮无变化 GnRH兴奋试验 去氢表雄酮 DHEA 及其硫酸盐 DHEAS 测定 DHEA和DHEAS是肾上腺皮质功能初现的标记物正常儿童在青春期启动前约2年 约在年龄6 8岁时 血浆DHEA和DHEAS开始升高 而其他肾上腺皮质类固醇的水平无变化 称为肾上腺皮质功能初现DHEA和DHEAS水平的升高在20 30岁达到高峰此后逐渐下降特发性青春期延迟患儿的肾上腺皮质功能初现延迟发生而IHH患者如期发生如果患儿年龄超过6岁通过测定血浆DHEA和DHEAS水平 有可能将这2种情况鉴别开来 即IHH患者的DHEA和DHEAS水平显著高于特发性青春期延迟 睾酮测定 如果上午8时的睾酮水平 0 7nmol L 提示睾丸在15个月内开始增大 4ml 预示着青春期启动将发生 患者很可能是特发性青春期延迟 治疗 模拟生理性GnRH分泌 尽可能恢复生育能力最佳方案 GnRH脉冲治疗一般方案 hCG hMG补充性激素维持第二性征 治疗 一般方案 hCG hMG男性hCG2000Uim2 3次 周3 6月后hCG2000U hMG75 150Uim2 3次 周女性hMG150Uim2次 3 周hMG150U hCG2000Uim促排卵 治疗目的 促进第二性征的发育和维持性功能原则是模拟正常的青春期过程正常的青春期一般历时4 5年 因此替代治疗的性激素剂量要从小量开始 以避免骨骺过早闭合导致矮身材 约在1年后增量至成人常规剂量 持续3 4年 睾酮替代治疗 男孩的睾酮替代治疗一般在14岁开始 可供选择的睾酮制剂包括口服剂肌内注射剂和皮肤贴剂 十一酸睾酮 TU 化学结构为3 氧雄烷 4烯 17 一酸 有较强的嗜脂性口服剂避免了其他口服睾酮制剂在肝脏被灭活 首过效应 和肝毒性的 但口服后血浆达峰时间有明显的个体差异平均约为4h 连续服用后 血浆睾酮水平逐渐升高在2 3周后达到平高 并长期保持稳定注射剂单剂肌内注射后血浆睾酮达峰时间约在第7天第21天后恢复到注射前水平 替代治疗开始剂量为口服剂40mg d 9 12个月后逐渐增加剂量至120 160mg d 分2次口服 肌注剂每4周50 100mg 9 12个月后逐渐增加剂量200mg 每2 3周肌注1次持续3 4年此后可适当减少剂量以维持第二性征和性功能达到或接近正常为原则 庚酸睾酮 testoseroneenanthate 化学结构为3 氧雄烷 4烯 17 庚酸 只有肌注剂 肌注后的吸收 分布和降解代谢和十一酸睾酮注射剂相似 替代治疗剂量开始每4周肌注50 100mg9 12个月后增量到200mg 每2 3周肌注1次连续3 4年睾酮皮肤贴剂 每贴每天释出睾酮4 6mg每天一贴贴于阴囊或其他部位皮肤可以获得比肌注剂更符合正常生理的血浆睾酮浓度 但费用较高 睾酮长期替代治疗不良反应 痤疮或原有的痤疮加重 膀胱刺激症状 尿频 男子乳腺增生 乳腺痛性欲亢进 痛性勃起 与剂量过大有关 非特异性附睾炎 阴囊或腹股沟部疼痛寒战 下肢水肿 体重增加 红细胞增多 头晕腹痛 腹泻便秘 过敏反应 皮疹 哮喘神经血管性水肿 注射局部反应 瘙痒 发红 疼痛 肝功能异常 免疫力减退 继发真菌感染或其他细菌感染 脂质代谢紊乱和精神障碍 欣快感注意力不集中 烦躁 情绪不稳定 失眠和暴力倾向 雌激素替代治 女孩的雌激素替代治疗在13岁开始 目的是获得接近正常的第二性征发育和撤退出血炔雌醇 乙炔雌二醇 的化学结构为19去甲孕 135 三烯 20炔 317 二醇 是一种强效的口服雌激素 结合雌激素是从妊娠马尿中提取出来的复合成分雌激素开始剂量 炔雌醇5 g d或结合雌激素0 3mg d口服4 6个月或出现阴道出血后改为周期治疗 炔雌醇或结合雌激素 剂量同前 每月连服20天 后10天同服甲羟孕酮10mg d 雌激素的剂量可根据治疗反应适当增加 炔雌醇可增量至10 20 g d 结合雌激素可增量至0 625 1 25mg d持续2 3年以后以最小有效剂量维持第二性征 撤退出血和预防骨质疏松 雌激素的不良反应 胃肠道反应 恶心呕吐腹胀 腹痛胆汁郁积性黄疸 胆石症和胰腺炎 泌尿生殖系统反应 阴道不规则出血 子宫肌瘤增大和阴道分泌物增加 乳腺增大胀痛和触痛皮肤反应 黄褐斑或黑斑病多形性红斑结节红斑出血性皮疹 头发脱落和多毛等 中枢神经系统反应 头痛 偏头痛 头晕郁抑和舞蹈病 诱发恶性肿瘤 已有报道长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高在雌激素替代治疗期间应定期检查乳腺 此外 子宫内膜癌的发病率增加4倍 在停药后10年内仍有这种危险 心血管系统反应 心肌梗死 肺梗死和血栓性静脉炎的发病率增加 和血压增高 体重增加水肿高血钙糖耐量减低和加重卟啉病等 促性腺激素治疗 绒促性素 HCG 和尿促性素 HMG 人绝经后尿促性腺激素 联合治疗 先注射绒促性素 HCG 男性IHH患者的绒促性素 HCG 常用剂量为2000U 每周肌注3次 当血清睾酮达到正常范围时 加用尿促性素 HMG每瓶含FSH75U和LH75U每次1瓶 每周注射3次 剂量应个别化 有些患者可能需要较大剂量 而另一些患者 每次肌注常规量的1 3 1 2即能有效地促进睾丸生长和诱导精子发