结直肠癌的药物治疗修正课件

结直肠癌的内科治疗 内容 结直肠癌治疗的主要药物及作用机制结直肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗分子靶向药物用于结直肠癌辅助治疗结直肠癌的新辅助治疗可以切除直肠癌新辅助治疗转移性结直肠癌的转化性治疗晚期或复发结直肠癌的治疗晚期或复发结直肠癌的化疗晚期或复发结直肠癌的分子靶向治疗 内容 结直肠癌治疗的主要药物及作用机制结直肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗分子靶向药物用于结直肠癌辅助治疗结直肠癌的新辅助治疗可以切除直肠癌新辅助治疗转移性结直肠癌的转化性治疗晚期或复发结直肠癌的治疗晚期或复发结直肠癌的化疗晚期或复发结直肠癌的分子靶向治疗 1980 1985 1990 1995 2000 2005 治疗手段 姑息化疗 辅助化疗 新辅助化疗 卡培他滨 奥沙利铂 西妥昔单抗 贝伐单抗 伊立替康 5 氟脲嘧啶 大肠癌内科治疗历史进展 S 1 二氢嘧啶脱氢酶 DihydropyrimidineDehydrogenase DPD 胸苷磷酸化酶 Thymidinephosphorylase 尿嘧啶核苷磷酸化酶 Uridinephosphorylase 半衰期非常短 10 15min 神经毒性心脏毒性手足综合征 骨髓抑制胃肠道毒性 80 90 无活性代谢物氟 丙氨酸 Fluoro alanine 10 活性代谢物三磷酸氟尿啶 FUTP 单磷酸脱氧氟尿嘧啶 FdUMP 三磷酸脱氧氟尿啶 FdUTP 5 FU的作用机制及毒副作用 肠胃道 肠胃道内FUMP 肠胃道毒性 腹泻 恶心 呕吐 FBAL 手足综合症 神经毒性 心脏毒性 肝脏 肿瘤内FdUMP 抗肿瘤能力 骨髓内FdUMP 骨髓抑制 5 FU 吉美嘧啶 替加氟 奥替拉西钾 爱斯万 叶酸结合位 爱斯万作用机制及毒副作用 小肠 肝脏 5 DFCR 5 DFUR CyD 5 DFCR 5 DFUR 5 FU 肿瘤 卡培他滨 CyD 5 DFCR 5 脱氧氟胞苷 5 DFUR 5 脱氧氟脲苷 CyD 胞苷脱氨酶 CE 羧酸酯酶 CE 卡培他滨作用机制及毒副作用 肿瘤血管生成因子 胸苷磷酸化酶 TP 卡培他滨 伊立替康的作用机制及主要毒副作用 1 伊立替康是半合成喜树碱的衍生物 是能特异性抑制DNA拓扑异构酶I的抗肿瘤药 它在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN 38 而后者作用于提纯的拓扑异构酶I的活性比伊立替康更强 由此产生细胞毒性 这种细胞毒性是时间依赖性的 并特异性作用于S期 DNA复制过程中 拓扑异构酶I可逆转地切开DNA单链 使得扭转的DNA双链松解开 得以进行复制后续步骤 然后重新组装形成DNA双链 CPT 11及其代谢产物SN 38与TOPO1 DNA复合物结合 阻止DNA链的重新组装 引起DNA双链的断裂 由此产生细胞毒性 造成细胞死亡 这种细胞毒性是时间依赖性的 并特异性作用于S 伊立替康的作用机制及主要毒副作用 2 迟发性腹泻定义 用药24小时后发生的腹泻 是开普拓的剂量限制性毒性反应 发生时间和给药方式有关 三周方案 平均发生在第五天 单周方案 平均发生在第11天严重性 如果持续腹泻5 7天 常可导致致死性脱水及电解质紊乱机理 SN 8直接作用于肠粘膜上皮细胞内的TOPO1 引起DNA双链断裂 细胞死亡 导致肠结构和功能损伤 由于SN 8的转化酶在小肠组织中更多 所以造成小肠组织中的SN 8也多 奥沙利铂的作用机制及主要毒副作用 1 与DNA反应形成铂链加合物 铂原子嵌合于DNA内部两个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间 并使其断裂 从而阻断其复制和转录 产生细胞毒作用和抗肿瘤活性 奥沙利铂DNA形成的复合体较由顺铂和卡铂产生的顺式 二氨基 铂复合体具有更强的抑制DNA合成能力和细胞毒作用 与DNA的结合速率比顺铂快10倍 仅需15分钟 顺铂 第一代 卡铂 第二代 奥沙利铂 第三代 1986年上市 1996年上市 1978年上市 奥沙利铂的作用机制及主要毒副作用 2 奥沙利铂的外周神经毒性急性感觉神经症状常见 85 95 可能出现肢端 口周 咽喉感觉异常 麻木偶见肌肉紧张 收缩 痉挛与冷刺激有关 通常轻微 短暂累积性感觉神经异常与累积用药量有关 DLT 感觉异常 障碍加强 且持续时间延长 可伴有疼痛精细运动协调困难 书写 系纽扣 握物品不典型的累积神经毒性低头触电感 Lhermitte氏征 尿潴留 膀胱无力 EGFR的作用 刺激细胞增殖抑制细胞分化维持细胞存活促进细胞转移刺激血管生成EGFR在不同肿瘤发病机理中的作用证据导致选择性针对这一靶点的药物的设计和研发 Baselga EurJCancer2001 37Suppl4 S16 S22 西妥昔单抗的作用机制及主要毒副作用 1 西妥昔单抗的作用机制及主要毒副作用 2 ERBITUX KRAS基因突变时 无论EGFR是否被配体激活 KRAS蛋白 p21ras 均处于持续的活化状态KRAS突变是CRC发病过程中的早期事件 存在于40 45 的CRC患者中KRAS突变提示预后不良 西妥昔单抗的作用机制及主要毒副作用 3 最常见的副反应 发生率 25 为 皮肤不良反应 皮疹 瘙痒 指甲改变 头痛腹泻感染 西妥昔单抗的作用机制及主要毒副作用 4 贝伐单抗的作用机制及毒副作用 1 包括 减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统 抗VEGF 血管内皮生长因子 配体药物 Angiogenesis 肿瘤血管退化 存活血管正常化 抑制新生血管的再生 1 YuanFetalProcNatlAcadSciUSA1996 93 14765 70 2 WillettCGetalNatMed2004 10 145 7 3 LeeCGetalCancerRes2000 60 5565 70 4 GerberHP FerraraN CancerRes2005 65 671 80 5 Borgstr mPetalCancerRes1996 56 4032 9 6 Borgstr mPetalProstate1998 35 1 10 7 JainRK NatMed2001 7 987 9 8 JainRK Science2005 307 58 62 9 WarrenRSetalJClinInvest1995 95 1789 97 维持正常的且具功能的血管结构 有效改善药物的运输能力 抑制肿瘤生长和转移 贝伐单抗的作用机制及毒副作用 2 贝伐单抗 抑制VEGF产生的3个效应 药品说明书 贝伐单抗的作用机制及毒副作用 3 结肠癌治疗药物的潜在预测标志物 FDA认可 NCCN指南 DPD 二氢嘧啶脱氢酶 DPD广泛分布于人体的各部分正常组织 但尤以肝组织 外周血单核细胞 如淋巴细胞 中性粒细胞 为多 此外 它还分布于肿瘤组织 炎性组织中 但是在正常组织 炎性组织及肿瘤组织中分布不同 且在不同肿瘤组织中DPD分布也具有差异性 DPD表达情况在肺腺癌 肝细胞癌 胆囊癌及尿道癌中DPD处于高表达状态 而在大肠癌及肾细胞癌中处于低表达状态 DPD高表达的肿瘤类型 使用5 FU效果较差 DPD是氟尿嘧啶类药物分解的主要限速酶 约有3 5 的患者DPD部分缺乏 有0 2 的患者DPD完全缺乏 TS 胸苷酸合成酶 TS是嘧啶核苷酸合成的限速酶 是肿瘤生长的重要因子 同时它是5 FU发挥细胞毒作用的目标酶 5 FU的代谢物5 FdUMP与TS结合 阻碍TS的正常功能 从而抑制DNA合成 在多种肿瘤的临床研究中 都显示TYMS基因的mRNA表达水平与5 FU疗效密切相关 包括结直肠癌 肺癌 乳腺癌 头颈鳞状细胞癌等 临床研究表明 低TYMSmRNA水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好 中位生存期较长 反之 TYMS高表达的患者对氟类疗效较差 患者预后差 TP酶 胸苷酸磷酸化酶 TP酶在大多数实体瘤的肿瘤组织中浓度较高 尤其在乳腺癌 胃癌 结直肠癌 宫颈癌 卵巢癌中的浓度明显高于正常组织TP酶浓度高的肿瘤组织中微脉管密度也较高 TP酶阳性与肿瘤转移密切相关 在TP酶阳性病例中血行转移病例较多 提示血管增生与肿瘤预后密切相关 TP酶对肿瘤的负面影响主要是该酶的促肿瘤血管生成作用有研究发现TP的过表达与前体药物的化学敏感性降低有关 TP酶是重要的肿瘤预后因子之一 肿瘤组织的TP酶过度表达是不良的预后因素 22 23 MMR DNA错配修复 MSI 基因组的微卫星不稳定性 MMR DNA错配修复 MSI 基因组的微卫星不稳定性 24 UGT 尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶 伊立替康在大多数组织中被羧酸酯酶代谢为SN 38 其后SN 38又被UGT1A家族 主要为UGT1A1 催化下葡萄苷酸化为SN 38葡萄糖醛酸苷 UGT1A1多态性最常发生在TATA启动子区 表现为易变的TA重复 其中 TA 7多态性 也叫UGT1A1 28 最常见 7 7 UGT1A1 28 28 基因型是导致伊立替康毒性风险最高的 不同种族个体UGT多态性不同 白种人中7 7 UGT1A1 28 28 基因型发生的频率要高于其他人种 但此类型在亚洲人种中要相对少见 所以亚洲人群对伊立替康的毒性反应要低于北美 Hen等人又进一步提出UGT1A1 6 6是诱导伊立替康产生中性粒细胞减少的重要风险因子 但UGT1A与结直肠癌预后的关系尚不明确 25 ERCC 苷酸切除修复交叉互补基因 细胞对铂类药物的抵抗主要通过减少药物积聚 通过共轭结合去除药物毒性 提高对铂类药物诱导产生的DNA结合物的耐受性和提高DNA修复能力者四种途径产生 其中ERCC1是DNA修复途径中最主要的基因之一 结直肠癌组织中ERCC1表达阳性率为51 ERCC1蛋白在结肠癌组织中表达水平与性别 年龄 病理类型 肿瘤局部浸润 淋巴结转移及TNM分期无明显相关性 期结肠癌患者经奥沙利铂辅助化疗后5年DFS为52 0 5年OS为68 其中 ERCC1阴性表达者5年DFS为73 5 5年OS为81 6 阳性表达者5年DFS为31 4 5年OS为54 9 Log rank检验两者总体DFS P 0 000 和OS P 0 000 比较有显著性差异 ERCC1蛋白表达阴性患者术后奥沙利铂化疗可能获得生存受益 ERCC1表达水平可作为结肠癌患者使用奥沙利铂化疗预测判断指标之一 有研究显示ERCC1表达水平也可作为结肠癌患者术后预后判断的指标之一 ERCC1阴性表达者生存期均优于阳性者 也有研究表明ERCC1的多态性与铂类药物抵抗也存在明显关系 26 KRAS KRAS基因对人类癌症影响最大 它好像分子开关一样行使功能 当正常时能控制调控细胞生长的通路 而发生异常时 则导致细胞持续生长 并阻止细胞自我凋亡 当KRAS基因发生突变时 不论表皮生长因子受体 EGFR 是否被配体激活 KRAS蛋白始终处于活化状态 使得下游的信号传导通路持续激活 导致肿瘤的持续增殖 转移以及血管的生成 进而使得EGFR抑制剂就会失去原有的抑制作用 KRAS突变可见于约40 的结直肠癌患者 研究表明一旦KRAS突变 患者的预后可能不佳 但近年来更多的研究发现KRAS并非结直肠癌的独立预后因子 但研究显示KRAS突变患者并使用抗EGFR类药物无效 证明KRAS是一个结直肠癌靶向药物治疗的重要疗效预测分子标记物 KRAS突变分为12 80 13 15 61 5 位密码子突变 最近有研究表明13位密码子突变有可能使用抗EGFR类药物仍然有效 27 VEGF多态性 抗VEGF类药物目前还没有找到有效的疗效预测分子标记物 但最近有研究显示VEGF多态性好像与之相关 VEGF配体有A B C D四种 有体外研究显示VEGF C和D可以通过结合VEGF 2刺激血管生成 11年发表在ASCO上的MAX研究显示 VEGF D地表达可以预测贝伐单抗的疗效 显示出PFS及OS的优势 如果更多的研究可以证实这个结果 那贝伐单抗将找到其真正的靶点 28 结直肠癌有效的药物和常用方案 NCCN推荐常用化疗方案 NCCN推荐常用化疗方案 内容 结直肠癌治疗的主要药物及作用机制结直肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗分子靶向药物用于结直肠癌辅助治疗结直肠癌的新辅助治疗可以切除直肠癌新辅助治疗转移性结直肠癌的转化性治疗晚期或复发结直肠癌的治疗晚期或复发结直肠癌的化疗晚期或复发结直肠癌的分子靶向治疗 结肠癌的辅助治疗 讨论问题 结肠癌术后是否需要辅助化疗 什么样的患者需要什么样的辅助化疗 直肠癌术后的辅助化疗生物靶向药物能否用于辅助治疗 一 结肠癌术后是否需要辅助化疗 辅助治疗能否使结肠癌患者获益 手术后复发风险II期 20 30 III期 25 80 辅助治疗 降低复发风险 延长生存期 术后辅助化疗vs单纯手术 1O ConnellMJetal JClinOncol1997 15 246 502IMPACTinvestigators Lancet1995 345 939 443WolmarkNetal JClinOncol1993 11 1879 87 DFS disease freesurvivalOS overallsurvivalMOF lomustine MeCCNU vincristine 5 FU 早期的研究结果可以减低复发风险 改善生存 SharleneGill JClinOncol22 1797 1806 Gill等汇总了7项研究3302例结肠癌患者5 FU为基础的化疗可以减低复发风险 改善生存 术后辅助化疗vs单纯手术 QUASAR 3239例结直肠癌患者术后辅助治疗减低复发风险 P 0 001 Lancet2007 370 2020 29 术后辅助化疗vs单纯手术 QUASAR 3239例结直肠癌患者术后辅助治疗提高生存率 P 0 008 Lancet2007 370 2020 29 术后辅助化疗vs单纯手术 DanielSargent etal JClinOnco 2009 l27 872 877 ACCENT分析18个研究20898例结肠癌患者术后辅助化疗与单纯手术比较 术后辅助化疗vs单纯手术 ACCENT8年的随访2009最新结果 术后辅助化疗减低复发风险转化为总生存率的获益 8年绝对获益7 DanielSargent etal JClinOnco 2009 l27 872 877 术后辅助化疗vs单纯手术 ACCENT 复发风险在术后2年最高 术后需要辅助治疗 5年的复发风险8年的复发风险 0 5 年 DanielSargent etal JClinOnco 2009 l27 872 877 术后辅助化疗vs单纯手术 QUASAR 术后辅助治疗减低最初 年复发风险 辅助治疗可以获益 Lancet2007 370 2020 29 术后辅助化疗vs单纯手术 辅助治疗的目的 使结肠癌患者获益 手术后复发风险II期 20 30 III期 25 80 辅助治疗 降低复发风险 延长生存期 二 什么样的患者需要什么样的辅助化疗 III期患者 QUASAR n 4947 期患者术后辅助化疗改善生存 QUASAR 15FU CF5FU CF LEVP3年复发危险34 9 37 0 0 163年生存71 5 69 4 0 06 Lancet2007 370 2020 29 ACCENT 期患者术后辅助化疗提高总生存 DanielSargent etal JClinOncol2009 27 872 877 8年绝对获益10 NSABPC 07 III期患者辅助治疗增加奥沙利铂可以获得更优的DFS 预期概率 FLOX n 1200 5 FU LV n 1207 4年DFS 73 267 0 4年时的绝对差异 6 2 Kuebleretal JClinOncol2007Kuebleretal OxaliplatinCombinedWithWeeklyBolusFluorouracilandLeucovorinAsSurgicalAdjuvantChemotherapyforStageIIandIIIColonCancer ResultsFromNSABPC 07 JClinOncol 2007 25 16 2198 2204 ReprintedwithpermissionfromtheAmericanSocietyofClinicalOncology HR 0 80 95 CI 0 66 0 93 p 0 00234 51 3 年DFSFOLFOX4 n 672 72 8 LV5FU2 n 675 65 8 HR 95 CI 0 75 0 62 0 90 p 0 002FOLFOX4组复发危险降低25 随访44 2个月 deGramontAetal ESMO2004acceptedabstract MOSAIC III期患者辅助治疗增加奥沙利铂可以获得更优的DFS MOSAIC III期患者辅助治疗增加奥沙利铂可以获得更优的OS 4 6 2 8 0 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 预期概率 FOLFOX4 n 672 LV5FU2 n 675 6年OS 73 068 6 deGramontetal ASCO2007 年 6年时的绝对差异 4 4 HR 0 80 95 CI 0 66 0 98 p 0 0029 53 MOSAIC 研究设计 主要终点 无病生存 DFS 次要终点 安全性 包括长期毒性 总生存 OS 54 MOSAIC 治疗组 LV 乐沙定 LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 OXA85mg m 每2周重复 治疗12周期 D1 5 FU静脉推注 D2 5 FU静脉推注 LV LV 5 FU持续静脉滴注 5 FU持续静脉滴注 D1 5 FU静脉推注 D2 5 FU静脉推注 LV LV 5 FU持续静脉滴注 5 FU持续静脉滴注 Andr Tetal NEnglJMed2004 350 2343 51 55 MOSAIC 主要病例入选标准 II期 DukesB2 T3 4 N0 M0 orIII期 DukesC anyT N1 2 M0 原发肿瘤完全切除术后7周内开始治疗未做过化疗 免疫治疗或放射治疗年龄18 75岁ECOG一般状态评分 2 Andr Tetal NEnglJMed2004 350 2343 51 1 Saltzetal JClinOncol20042 VanCutsemetal ASCO20053 Ychouetal ASCO2005 NR 未报告 联合伊立替康 在辅助治疗方案中无生存优势 X ACT III期结肠癌的希罗达辅助化疗临床试验 主要终点 DFS不劣于对照组 快速静推5 FU LV5 FU425mg m2 LV20mg m2d1 5每4周为一周期 希罗达1250mg m2每日两次d1 14每3周为一周期 初次化疗的III期患者根治术后 8周n 1987 随机化 Twelvesetal ASCOGI2008 0 4 X ACT 希罗达组的无病生存期 DFS 显示出优势趋势 希罗达 n 1004 5 FU LV n 983 年 5年DFS 60 856 7 0 6 0 8 1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 5年时两组绝对差异 4 1 0 预期概率 意向治疗人群 ITT人群 HR 0 88 95 CI 0 77 1 01 p 0 0682 Twelvesetal ASCOGI2008 X ACT 希罗达组的总生存期 OS 显示出优势趋势 1 2 3 4 5 6 7 8 0 0 4 0 6 0 8 1 0 5年时两组绝对差异 3 1 HR 0 86 95 CI 0 74 1 01 p 0 0600 希罗达 n 1004 5 FU LV n 983 5年OS 71 468 4 Twelvesetal ASCOGI2008 预期概率 年 意向治疗人群 ITT人群 未接受过化放疗治疗的III期结肠癌患者n 1886 快速静推5 FU LVMayo医学院或者Roswell公园癌症研究所 XELOX希罗达1000mg m2每日两次d1 15奥沙利铂130mg m2d1每3周为一周期q3w 主要终点 具有无病生存期 DFS 优势 n 944 n 942 随机化 NO16968 XELOX Schmolletal JClinOncol2007 0 40 20 0 0 80 6 0 1 2 3 4 5 6 XELOX5 FU LV n 944 n 942 4年DFS68 4 62 3 HR 0 80 95 CI 0 69 0 93 3年DFS70 9 66 5 Halleretal ECCO ESMO2009 ITT人群 年 1 0 估计的生存概率 3年时的绝对差值 4 4 p 0 0045 4年时的绝对差值 6 1 5年时的绝对差值 6 3 5年DFS66 1 59 8 XELOX的DFS优效性随时间推移而持续存在 III期患者需要术后辅助治疗 并且方案是以5 FU为基础的方案 希罗达可以替代 联合方案中加入奥沙利铂获利 加入伊立替康不能获利 II期患者 II结肠癌 特殊的治疗人群 II期结肠癌患者病理分期包括1IIa T3 N0 M0IIb T4 N0 M0II期结肠癌占全部结肠癌患者的28 25 30 的II期结肠癌患者会在5年内出现复发不同病理分期的II期结肠癌患者5年DFS不同2IIa 65 73 IIb 51 60 1 AJCCCancerStagingHandbook 6thed2 GillSetal JClinOncol2004 22 1797 806 II期结肠癌的辅助治疗 争论 缺乏II期患者可以从辅助治疗中绝对获益的权威性数据支持无权威性研究数据支持的主要原因 小样本数复发危险性低与非肿瘤相关死亡数据的对照验证4 的生存获益需进行至少4700例患者的大样本研究1患者分期不能准确界定淋巴结个数与患者生存密切相关2建议检测的淋巴结 12个3 1 BensonABetal JClinOncol2004 22 3408 192 LeVoyerTEetal JClinOncol2003 21 2912 93 FieldingLPetal JGastroenterolHepatol1991 6 325 44 II期患者辅助治疗 反对意见 INT 00351IMPACTB22ASCOmeta analysis3 1 MoertelCGetal JClinOncol1995 13 2936 432 IMPACTB2Investigators JClinOncol1999 17 1356 633 Bensonetal JClinOncol2004 22 3408 19 INT 0035 采用5 FU LV辅助治疗患者RFS没有明显延长 IMPACTB2 采用5 FU LV辅助治疗B2期结肠癌患者5年生存率没有明显延长 ASCOmeta analysis 汇总II期大肠癌5 FU为基础方案辅助化疗12个临床研究 不建议II大肠癌术后常规辅助化疗 II期患者辅助治疗 反对意见 II期患者辅助治疗 支持意见 NSABP01 041Dutchanalysis2CKVO3QUASAR 14Japanesemeta analysis5MOSAIC6 1 MamounasEetal JClinOncol1999 17 1349 552 TaalBetal BrJCancer2001 85 1437 433 GillSetal JClinOncol2004 22 1797 8064 GrayRGetal JClinOncol2004 22 Suppl 14S 245s Abst3501 5 Meta analysisgroup JClinOncol2004 22 484 926 deGramontetal JClinOncol2005 23 Suppl 16S 246s Abst3501 NSABP01 04 辅助治疗对Dukes B和C期患者获益相当 荷兰研究结论 辅助治疗提高II III期患者总生存 QUASAR 1 辅助治疗显著降低复发风险 提高II期患者总生存 日本meta分析 辅助治疗提高II期患者DFS MOSAIC研究 降低患者复发风险 延长患者生存 高危 II期患者 DFS有改善的趋势III期患者 OS显著获益 延长患者生存 II期患者辅助治疗 支持意见 ACCENT 8年随访II期患者可以提高OS DanielSargent etal JClinOncol27 872 877 MOSAIC 接受奥沙利铂治疗的II期患者无总生存期获益 3 4 5 6 1 2 7 8 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 HR 1 00 95 CI 0 71 1 42 FOLFOX4 n 451 86 9LV5FU2 n 448 86 8 0 年 估计的概率 6年总生存期 deGramontetal ASCO2007 MOSAIC 高危的II期患者可以增加7 2 的无病生存率 DFS 3 4 5 6 1 2 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 0 1 0 估计的概率 HR 0 74 95 CI 0 52 1 06 5年无病生存率 绝对增益 7 2 FOLFOX4 n 286 82 1LV5FU2 n 290 74 9 deGramontetal ASCO2007 再定义 II期患者辅助治疗 II期患者的辅助化疗可以为患者提供生存获益 但此生存优势并不显著 当II期患者进行辅助治疗时 应评估其临床获益与治疗风险的合理性 使风险最小化明确定义II期高危人群 提高辅助治疗的生存获益II期高危患者加入奥沙利铂治疗可以获益 高危的II期患者可以从辅助治疗中获益 高危患者病灶大小评估为T4组织学分级差 3 4级的病灶 肿瘤周围淋巴结受累肠梗阻局部穿孔手术切缘阳性或不确定切除的淋巴结数量不足 12 免疫组化染色强阳性 如P53 PCNA P16 P21等 肿瘤组织核分裂相多见 肿块内见癌栓 结肠癌的辅助治疗总结 结肠癌的辅助治疗总结 直肠癌的辅助治疗 直肠癌同步放化疗的几个问题 是否需要放化疗 放化疗还是单纯放疗 辅助放化疗还是新辅助 辅助治疗 放疗的时机5 FU给药方式口服药物的使用 TveitKM BrJSurg 84 1130 1135 1997 Norway 放化疗 直肠癌根治术后同步化放疗 vs手术 KrookJ etal NEJM 324 709 715 1991 Mayo NCCTG794751 放化疗vs放疗 直肠癌根治术后同步化放疗 vs放疗 II III期直肠癌根治术后同步化放疗 直肠癌同步放化疗的几个问题 是否需要放化疗 是放化疗还是单纯放疗 辅助放化疗还是新辅助 辅助治疗 放疗的时机5 FU给药方式口服药物的使用 KrookJ etal NEJM 324 709 715 1991 Mayo NCCTG794751 放化疗vs放疗 直肠癌根治术后同步化放疗 vs放疗 直肠癌同步放化疗的几个问题 是否需要放化疗 是放化疗还是单纯放疗 放化疗辅助放化疗还是新辅助 辅助治疗 放疗的时机5 FU给药方式口服药物的使用 术前放疗 术前或术后放疗 随机分组 术前放疗 术前放化疗 术前放化疗 术后化疗 术前放疗 术后化疗 EORTC22921 随机分组 术前放疗 术前或术后放疗 EORTC22921 结果 仅接受了术前放疗的患者局部的复发率增加 术前放疗 术前或术后放疗 EORTC22921 结果 接受术前同步放化疗 术后化疗的患者生存期有延长趋势 直肠癌术前同步化放疗 vs放疗 EORTC22921 45Gyvs45Gy 5 FU同步化放疗vs辅助化疗FFCD92 3 45Gyvs45Gy 5 FU波兰研究 25Gy 5fvs50 4Gy 5 FU 术前同步化放疗治疗方法比较 术前同步化放疗治疗结果比较 German CAO ARO 94 随机研究 术前和术后同步化放疗RCT SauerR etal ColorectalDisease 5 406 415 2003 手术 手术 German CAO ARO 94 结果 SauerR etal NEJM 351 1731 1740 2004 术前和术后同步化放疗RCT 直肠癌同步放化疗的几个问题 是否需要放化疗 是放化疗还是单纯放疗 放化疗辅助放化疗还是新辅助 辅助治疗 新辅助 辅助治疗放疗的时机5 FU给药方式口服药物的使用 韩国 随机分组 LeeJH JCO 20 1751 1758 2002 RT CTX2 CTX6 RT CTX2 CTX4 CTX2 W1W5W9W13W17W21W26W29 早放疗组 晚放疗组 术后同步化放疗 放疗时间 早放疗组 n 135 4年无病生存率81 70 0 043 晚放疗组 n 139 P 4年总生存率84 82 0 387 复发率17 27 0 047 韩国 随机结果 LeeJH JCO 20 1751 1758 2002 术后同步化放疗 放疗时间 直肠癌同步放化疗的几个问题 是否需要放化疗 是放化疗还是单纯放疗 放化疗辅助放化疗还是新辅助 辅助治疗 新辅助 辅助治疗放疗的时机早放疗5 FU给药方式口服药物的使用 直肠癌术后同步化放疗 5FU给药方式 O ConnellMJ NEJM 331 502 507 1994 Bolus5 FU 5 FU推注 放疗 PVI5 FU 5 FU连续静脉滴注 放疗 入组条件 pT3 T4 N SmallySR etal JCO 24 3542 3547 2006 INT 0144 随机分组 随机分组 FU500mg m2 d d1 5 29 33 FUPVI225mg m2 d d57 同步放疗 FU450mg m2 d d1 5 28天x2周期 BolusFU FU300mg m2 d 连续42天 FUPVI225mg m2 d d57 同步放疗 FU300mg m2 d 连续56天 PVIFU FU425mg m2 d1 5 29 33 LV Lev FU400mg m2 dd57 60 85 88 同步放疗 FU380mg m2 d d1 5 LV Lev 28天x2周期 BolusFU LV LEV 直肠癌根治术后同步化放疗 5FU给药方式 入组条件 直肠癌根治术后T3 4N0或T1 4N1 3M0位于腹膜返折下或距肛门 12cm 18岁 PS 0 2 SmallySR etal JCO 24 3542 3547 2006 INT 0144 结果 直肠癌根治术后同步化放疗 5FU给药方式 EndPoint 5 FUbolus 5 FU LV 5 FU LV LEVAM 5 FU LEVAM 3年无病生存率62 68 62 63 3年生存率78 80 79 79 局部复发12 9 13 9 JClinOncol 15 2030 2039 1997TepperJE JCO 20 1744 1750 2002 INT 0114 结果 全组病人 5年OS DFS LRNS 直肠癌术后同步放疗 不同化疗方案 终点 白细胞减少33 23 23 24 5 FUbolus 5 FU LV 5 FU LV LEVAM 5 FU LEVAM III IV度毒性 血小板减少49 37 39 38 腹泻19 28 20 35 最大毒性76 72 70 75 JClinOncol 15 2030 2039 1997TepperJE JCO 20 1744 1750 2002 INT 0114 结果 直肠癌术后同步放疗 不同化疗方案 直肠癌同步放化疗的几个问题 是否需要放化疗 是放化疗还是单纯放疗 放化疗辅助放化疗还是新辅助 辅助治疗 新辅助 辅助治疗放疗的时机早放疗5 FU给药方式静脉持续滴注 口服药物的使用 中位中位生作者时间入组条件例数化疗方案TTP存 月 Carmichael2002晚期结直肠癌190UFT LV3 412 2转移性1905 FU LV3 310 3 Douillard2002晚期结直肠癌409UFT LV3 5 12 4转移性4075 FU LV3 813 4 P 0 01 Hoff2001晚期结直肠癌302希罗达4 312 53035 FU LV4 713 3 Cutsem2001晚期结直肠癌301希罗达5 213 23015 FU LV4 712 1 Cutsem2004晚期结直肠癌603希罗达4 612 96045 FU LV4 712 8 转移性结直肠癌口服化疗RCT 结直肠癌术后口服化疗RCT 丹麦II期试验 希罗达加放疗用于局部晚期的直肠癌的新辅助治疗 患者接受2疗程希罗达2000mg m2d1 14 奥沙利铂130mg m2d1后进行放疗 希罗达3300mg m2 6周后进行手术治疗 总有效率为79 94 患者获得了R0切除 治疗期间未出现局部进展 Schou etal ASCOGI2009 直肠癌同步放化疗的几个问题 是否需要放化疗 是放化疗还是单纯放疗 放化疗辅助放化疗还是新辅助 辅助治疗 新辅助 辅助治疗放疗的时机早放疗5 FU给药方式静脉持续滴注 口服药物的使用UFT 希罗达 直肠癌的辅助治疗总结 直肠癌的辅助治疗总结 分子靶向药物用于结直肠癌辅助治疗 1 抗VEGF 血管内皮生长因子 配体药物Avastin2 抗EGFR 表皮生长因子受体 药物Erbitux AvastinC 08研究 NSABPC 08studyrandomized2 710patientswithStageIIorStageIIIcoloncancertosurgeryfollowedbyadjuvanttreatmentwitheithermodifiedFOLFOX6ormFOLFOX6 bevacizumabResultsofC 08werepresentedatASCO2009 AbstractLBA4 showingnosignificantdifferenceinthree yearDFSbetweenthetwoarms 75 5 inthemFOLFOX6armversus77 4 inthemFOLFOX6 bevacizumabarm HR0 89 p 0 15 Thoseresultssuggestedthattheremighthavebeenatransienteffectwithbevacizumab theHRatone yearwas0 60 whichwashighlysignificant p 0 0004 butthebenefitwithbevacizumaberodedslightlywitheach6 monthanalysisthereafter sothatatthree yearsthebenefitofbevacizumabwasnolongersignificant HR 0 87 p 0 08 AvastinAVANT研究 TheAVANTstudyrandomized3 451patientswithhigh riskStageIIorStageIIIcoloncancertosurgeryfollowedbyadjuvanttreatmentwitheitherFOLFOX4orFOLFOX4 bevacizumaborXELOX bevacizumabResultswerepresentedforthe2 867StageIIIpatientsonlyFOLFOX4 bevacizumab wasadministeredeverytwoweeksforsixmonths whileXELOX bevacizumab wasadministeredeverythreeweeks patientsinthebevacizumabarmscontinuedtoreceivelow dosebevacizumabeverythreeweeksforone yeartotal mediandurationofbevacizumabtreatmentwas10 4to10 6months DFSHR C 08与AVANT FOLFOX 贝伐单抗组的95 CI不到1 0 其他均无显著性差异 N0147 mFOLFOX6 FOLFIRI 西妥昔单抗 KRAS野生型与突变型 切除的III期结肠癌 Huang etal ASCOGI2011 Abstr363 TheresultsoftheFOLFIRI ErbituxanalysisfromNO147varydrasticallyfromtheresultsoftheFOLFOX ErbituxanalysisfromthisstudyAspresentedatASCO2010 Abstract3508 FOLFOX Erbituxproduceda72 3 three yearDFS whichwasnotsignificantlydifferentthanthe75 8 three yearsDFSachievedwithFOLFOXalone HR1 2 p 0 22 N0147 mFOLFOX6 FOLFIRI 西妥昔单抗 KRAS野生型与突变型 切除的III期结肠癌 NO147FOLFIRI 西妥昔单抗治疗KRAS野生型III期结肠癌 错过的机会 目前的证据支持 分子靶向药物不能用于结直肠癌的辅助治疗 内容 结直肠癌治疗的主要药物及作用机制结直肠癌的辅助治疗结肠癌的辅助治疗直肠癌的辅助治疗分子靶向药物用于结直肠癌辅助治疗结直肠癌的新辅助治疗可以切除直肠癌新辅助治疗转移性结直肠癌的转化性治疗晚期或复发结直肠癌的治疗晚期或复发结直肠癌的化疗晚期或复发结直肠癌的分子靶向治疗 直肠癌新辅助治疗的目的 提高手术切除率提高保肛率降低局部复发延长患者无病生存期 新辅助治疗原则 T1 2N0M0或有放化疗禁忌患者无需新辅助治疗T3和 或N 可切除直肠癌患者 推荐术前新辅助放化疗T4或局部晚期不可切除的直肠癌患者 须行新辅助放化疗 治疗后须重新评价 并考虑是否可行手术 直肠癌术前新辅助化放疗小结 详细术前分期检查T3或N 的可切除直肠癌患者推荐术前新辅助化放疗 T4和 或局部不可切除直肠癌患者须行术前新辅助化放疗 直肠癌术前化疗推荐以氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案 NCCN推荐直肠癌新辅助治疗 结直肠癌可切除 不可切除 肝 肺转移的新辅助治疗 转化性治疗 推荐 结直肠癌患者合并肝 肺转移 可切除或者潜在可切除 推荐术前化疗或化疗联合靶向药物治疗 西妥昔单抗 推荐用于K ras基因野生型患者 或联合贝伐珠单抗化疗方案推荐FOLFOX 或者FOLFIRI 或者CapeOx FOLFOXIRI 肝脏是结直肠癌最常见的转移部位 大约30 40 的患者在复发转移时有肝脏转移灶大约20 30 的患者在初诊时被发现有肝脏转移灶其中仅有15 的结直肠癌肝转移灶可手术切除 而绝大多数 85 患者无法获得根治性切除 OhlssonB etal ActaOncologica 2003 42 816 826 WeissL etal JPathol 1986 150 195 203 NordlingerB etal EurJCancer2007 43 2037 2045 85 肝转移灶可切除患者的5年生存率达48 ColonCancerCollaborativeGroup BrMedJ2000 321 521 522 TournigandCetal JClinOncol2004 22 229 237 AdamRetal AnnSurg2004 240 644 658 5 FUFOLFIRI FOLFOX6肝转移灶手术切除 48 20 40 60 80 100 0 1 3 4 2 5 6 8 9 7 10 时间 年 生存率 未经手术切除的结直肠肝转移患者的5年生存率低于5 治疗方案的有效率与转移灶的切除率呈正相关 有效率越高切除率越高 FolprechtG etal AnnOncol2005 16 1311 1319 初始不能手术切除的结直肠癌肝转移灶 治疗后获得的有效率越高 切除率越高 纳入所有mCRC患者的研究 实线 r 0 74 P 0 001 纳入经选择患者的研究 仅有肝转移 无肝外疾病 r 0 96 P 0 002 纳入所有mCRC患者的III期研究 虚线 r 0 67 P 0 024 有效率 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 切除率 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 新辅助化疗优势 患者体内化疗药物的药敏试验清除微小转移灶观察甄别出快速进展病例提高R0切除率 并减少切除的正常肝组织延长生存期 EORTCphaseIIIstudy40983研究设计 Randomize Surgery FOLFOX4 FOLFOX4 Surgery 6cycles 3months 6cycles 3months 364例潜在可切除肝转移 metachronousorsynchronous 4个以上病灶 无肝外转移 EORTCStudy40983 CTSP3 yFPS 42 433 20 025 乐沙定 伊立替康和持续滴注5 FULV FOLFOXIRI 两周方案和Folfiri相比一线治疗转移性结直肠癌 III期临床结果 GONO A Falcone etalASCOGI2006 227 伊立替康 乐沙定和持续滴注5 FULV FOLFOXIRI 两周方案和Folfiri相比一线治疗转移性结直肠癌 III期临床结果 GONO DouillardLancet2000 MasiAnnOncol2004 临床设计 FOLFIRI R CPT 11180mg m21 hd 1L LV100mg m22 hd 1 25FU400mg m2bolusd 1 25FU600mg m222 hd 1 2q 2wksx12个周期 FOLFOXIRI CPT 11165mg m21 hd 1LOHP85mg m22 hd 1L LV200mg m22 hd 15FU3200mg m248 hCId 1q 2wksx12个周期 分层 中心 PS0 1 2 辅助化疗 FOLFIRI方案进展后 推荐含乐沙定的方案 A Falcone ASCOGI2006 227 p 0 001 有效率 ITT分析 化疗后手术切除率 所有病人 p 0 033 疗效结果 主要目标 RR次要目标 PFS OS postsurgicalresectionsn safetyQOL 疗效结果三药化疗方案显著提高有效率和R0切除率 但是毒副反应较大 FOLFIRI FOLFOXIRI Responserate R0resectionrate liver limiteddisease FOLFIRI FOLFOXIRI FalconeA etal JClinOncol2007 25 1670 1676 Patients Patients P 0 0001 P 0 017 34 0 60 0 12 0 36 0 R0切除率相关临床研究汇总 NordlingerB etal EurJCancer2007 43 2037 2045 a Selectedpatientsietho