SVP-L018-1-01R L018-1工艺验证报告.doc

江西隆莱生物制药有限公司 SVP-L018-1-01RL018-1工艺验证报告产品名称验证编号5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-氧代-4,6-二酮SVP-L018-1-01R江西隆莱生物制药有限公司目 录一、报告的起草与审批1二、概述2三、验证目的2四、范围2五、验证小组成员及职责2六、验证要求2七、工艺描述3八、取样计划及可接受标准：5九、产品质量标准5十、验证内容6十一、附加性研究：6十二、偏差处理6十三、验证结果评定与结论：6一、报告的起草与审批1.1 验证报告的起草起草人部门职位签名日期陈志凡生产部车间主任1.2验证报告的审核审核人部门职位签名日期刘洪峰生产部副总经理王海祥设备工程部副总经理胡仁志质量部QA主管李光福质量部QC主管1.3验证报告的批准批准人部门职位签名日期周国平质量部质量副经理二、概述2.1产品描述本公司生产的5-(1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)乙烯基)-2,2-二甲基-1,3-氧代-4,6-二酮（以下使用产品代码L018-1）为医药中间体。为了保证产品质量，须对本品的生产工艺进行验证。2.2验证采用同步验证，取连续三批生产批的数据进行评估，验证批为正常生产批量xx kg/批。2.3本验证是在设备确认已完成的基础上进行的。三、验证目的为证明L018-1的生产工艺处于控制状态，此工艺能稳定地生产出符合预定质量标准的产品，且具有良好的重现性和可靠性。四、范围适用于公司L018-1生产工艺的验证。五、验证小组成员及职责5.1验证小组成员及其职责姓名职位岗位职责周国平质量副经理组长负责验证方案和验证报告的批准和协调各部门工作刘洪峰副总经理副组长生产计划的安排和验证方案和验证报告的审核王海祥副总经理副组长负责验证所需设备验证方案和验证报告的审核胡仁志QA主管成员负责对产品生产、质量的现场监控李光福QC主管成员负责检验并出具检测报告陈志凡车间主任成员负责验证方案和验证报告的起草和验证报告的实施六、验证要求6.1所用原料情况在进行工艺验证前，所有原料供应商应确保为已批准的合格供应商，且均应符合相应原料的质量标准。步骤编号物料名称供应商质量标准投料量（Kg）L018-1M02-0542,4,5-三氟苯乙酸纯度98.0%，水分0.5%220M02-058丙二酸环亚异丙酯纯度99%，水分0.5%185.2M02-1214-二甲氨基吡啶纯度99%11.4M06-003浓盐酸含量35%226M01-067N,N-二异丙基乙基胺纯度99%，水分0.2%322M01-032乙腈纯度99%，水分0.,3%540M01-066特戊酰氯纯度99%，水分0.,1%154/水符合质量标准2400 结论：检查人：复核人： 6.2所有仪器、仪表均校验合格，所有设备性能确认完好。6.2.1主要生产设备情况序号设备名称设备编号规格材质验证文件编号1反应罐R4083000L搪玻璃2高位罐G408300LPP3调酸罐R4215000L搪玻璃 4配制罐R4291000L搪玻璃5离心机S407PS1000不锈钢6热风干燥箱D401FZG-15不锈钢结论：检查人：复核人：6.2.2主要仪器仪表校验情况（含温度计、压力表、色谱仪等）序号仪器仪表名称出厂编号公司计量编号校验日期有效期至123456结论：检查人：复核人：6.3验证所需文件在进行工艺验证前，各种管理规程SMP，各岗位的标准操作规程SOP，各设备的标准操作规程，各设备的清洁标准操作规程以及设备的维修保养规程等与生产有关的各种文件均已经制定并签字生效。序号文件编号文件名称生效日期1搪玻璃反应釜标准操作规程2离心机标准操作规程3热风干燥箱标准操作规程42,4,5-三氟苯乙酸质量标准及检验规程5丙二酸环亚异丙酯质量标准及检验规程64-二甲氨基吡啶质量标准及检验规程7浓盐酸质量标准及检验规程8N,N-二异丙基乙基胺质量标准及检验规程9乙腈质量标准及检验规程10特戊酰氯质量标准及检验规程11L018-7中间体或L018-1质量标准及检验规程结论：检查人：复核人：6.4 培训在本次验证开始前，相关人员必须经过培训并合格，该培训记录附在最终的验证报告中。结论： 检查人：复核人：七、工艺描述7.1在反应罐R408中加入540Kg乙腈，开启搅拌，按顺序加入220Kg2,4,5-三氟苯乙酸，185.2Kg丙二酸环亚异丙酯和11.4Kg4-二甲氨基吡啶。升温至3035，通过高位罐G408向反应罐R408滴加154Kg特戊酰氯，滴加过程中温度不超过50，滴加时间约6h。滴毕4550保温反应3h后取样,HPLC检测反应终点，以2,4,5-三氟苯乙酸残留2.5%为反应终点。终点确认后，将反应液降温至05，转至5000L反应釜R421。事先在R429分两次配制2326Kg1N稀盐酸，并降温至05，将R429中的稀盐酸滴入R421反应液中，滴加过程控制温度在05，调节体系PH=12，继续05保温2h。最后离心分离，离心过程中用饮用水淋洗3次，每次用水量50Kg。湿品入热风干燥箱3040干燥，出干品取样检测。7.2工艺流程图4-二甲氨基吡啶N,N-二异丙基乙基乙腈2,4,5-三氟苯乙酸混合搅拌丙二酸环亚异丙酯滴加反应控温30-5045-50保温3h特戊酰氯污水池转罐L018-1湿品热风干燥中控：2,4,5-三氟苯乙酸2.5%保温反应反应液降温至0-5反应液配制1N稀盐酸缓慢滴加滴加控温0-5，PH=12反应液0-5保温2h离心用水淋洗3次离心母液中间体包装取样检测7.3工艺关键控制点及其参数工艺阶段关键工艺参数与变量控制标准批记录步骤编号酰化反应反应温度45-505.6中控2,4,5-三氟苯乙酸2.5%5.7调pH值反应温度0-55.10中间体全检符合质量指标6.17.4 收率范围产品名称收率范围（按2,4,5-三氟苯乙酸计）L018-192%97%八、取样计划及可接受标准：8.1取样计划及可接受标准工艺阶段关键参数取样计划及实施检测项目检测方法可接受标准取样时间取样或检测位置取样量酰化反应反应温度（每小时监测一次）保温1h罐中上部/温度温度计45-50保温2h罐中上部/保温3h罐中上部/终点控制（保温2h起，每0.5h监控一次）保温2h罐中部2-3ml2,4,5-三氟苯乙酸残留HPLC2.5%保温2.5h罐中部2-3ml保温3h罐中部2-3ml保温3.5h罐中部2-3ml调pH值温度（每小时监测一次）保温1h罐中部/温度温度计0-5保温2h罐中部/中间体全检（取不低于3袋的混合样）包装时取样随机取不同的3袋以上10-15g全检HPLCKF符合质量指标 九、产品质量标准9.1 L018-1中间体质量标准项 目质量标准外观类白色粉末至淡黄色粉末水分（KF）0.50%纯度（HPLC，A%）97.0%十、验证内容10.1验证批次按照批准的工艺规程连续生产三批产品，对生产工艺进行全面考察。批次为L018-1- ，L018-1- ，L018-1- 。10.2原料批次 验证方法：根据L018-1工艺规程，对所用原料进行记录。 接受标准：三批生产所用原料数量无误，所用批号均已批准放行。验证批次编号物料名称投料量（Kg）投料批号M02-0542,4,5-三氟苯乙酸M02-058丙二酸环亚异丙酯M02-1214-二甲氨基吡啶M06-003浓盐酸M01-067N,N-二异丙基乙基胺M01-032乙腈M01-066特戊酰氯/水M02-0542,4,5-三氟苯乙酸M02-058丙二酸环亚异丙酯M02-1214-二甲氨基吡啶M06-003浓盐酸M01-067N,N-二异丙基乙基胺M01-032乙腈M01-066特戊酰氯/水M02-0542,4,5-三氟苯乙酸M02-058丙二酸环亚异丙酯M02-1214-二甲氨基吡啶M06-003浓盐酸M01-067N,N-二异丙基乙基胺M01-032乙腈M01-066特戊酰氯/水结论： 检查人： 复核人：10.3 L018-1生产的验证10.3.1酰化反应生产L018-1关键工艺参数验证验证方法：根据L018-1产品的合成过程，对酰化反应中涉及到的关键工艺参数进行验证。接受标准：三批生产的实际关键参数控制符合工艺规程规定的要求。验证批次：工艺阶段关键参数取样计划及实施检测项目检测方法结果取样时间取样或检测位置取样量酰化反应反应温度（每小时监测一次）温度温度计终点控制（保温2h起，每0.5h监控一次）2,4,5-三氟苯乙酸残留HPLC调pH值温度（每小时监测一次）温度温度计中间体全检（取不低于3袋的混合样）全检HPLCKF验证批次：工艺阶段关键参数取样计划及实施检测项目检测方法结果取样时间取样或检测位置取样量酰化反应反应温度（每小时监测一次）温度温度计终点控制（保温2h起，每0.5h监控一次）2,4,5-三氟苯乙酸残留HPLC调pH值温度（每小时监测一次）温度温度计中间体全检（取不低于3袋的混合样）全检HPLCKF验证批次：工艺阶段关键参数取样计划及实施检测项目检测方法结果取样时间取样或检测位置取样量酰化反应反应温度（每小时监测一次）温度温度计终点控制（保温2h起，每0.5h监控一次）2,4,5-三氟苯乙酸残留HPLC调pH值温度（每小时监测一次）温度温度计中间体全检（取不低于3袋的混合样）全检HPLCKF结论： 检查人： 复核人：10.3.2L018-1反应收率情况验证验证方法：将三批产品的收率与理论收率相比较。接受标准：三批产品的收率符合理论收率范围。验证批次产品名称实际收率（按2,4,5-三氟苯乙酸计）L018-1L018-1L018-1结论：检查人： 复核人：10.3.3中间体质量情况验证验证方法：将三批L018-1中间体质量检验情况与相应的中间体质量标准相比较。接受标准：三批中间体的的质量符合既定的质量标准。验证批次外观水分（KF）纯度(HPLC,A%)是否符合质量标准结论： 检查人： 复核人：十一、附加性研究：贮存时间为证明L018-1中间体在中间体库的存放时间，将L018-1中间体装于5 L带盖纸板桶中，在中间体库贮存60天，分别于第0天、第15天、