中枢神经系统药物2013课件

第二章中枢神经系统药物 中枢神经系统 中枢神经的血脑屏障 作用于中枢神经系统 对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用 用于治疗中枢神经系统疾病 一 发展 1 20世纪初 雷丕林建立精神病临床分类学原则 2 20世纪以来对脑的研究3 二战以后 CNSD于1940s末应运而生4 神经 精神病治疗进入现代 化学治疗时代 二 分类 镇静催眠药抗癫痫药抗精神失常药抗抑郁药镇痛药中枢兴奋药 第一节镇静催眠药 催眠药 引起类似正常睡眠状态的药物 镇静药 使服用者处于安静或思睡状态的药物 在2005年的调查显示 50 左右的美国人每周都会有几天时间出现至少一种失眠症症状 在欧洲 大约有4 22 的人受到失眠症的严重影响 而我国目前失眠症的发病率也高达10 20 睡眠质量不好等睡眠问题的高达42 5 特别是以妇女和老人居多 催眠镇静与剂量的关系 小剂量中等剂量大剂量过量镇静催眠深度抑制死亡 麻醉 自杀 苯巴比妥的用法 发展 1 1950s以前 以巴比妥类为主 现多用于抗癫痫和静脉麻醉 2 1952年合成了丙二醇类的眠尔通 现已被淘汰 3 1960年利眠宁和1963年安定的上市 标志着新一代抗焦虑药BZ类的诞生 4 80年代出现的丁螺环酮和佐匹克隆为新的非BZ类抗焦虑药 有第三代安眠药之称 镇静催眠药的分类 按化学结构分为三类 巴比妥类 丙二酰脲 苯二氮卓类其它类 一 巴比妥类 1 结构分析环丙二酰脲 巴比妥酸 2 本类药物R1R2药物作用苯巴比妥镇静催眠抗癫痫环己烯巴比妥催眠司可巴比妥催眠 2 本类药物 海索比妥硫喷妥钠 催眠静脉麻醉 静脉麻醉 反向合成法典型反应法 3 合成 3 巴比妥类药物的合成通法 丙二酸二乙酯的合成方法 4 理化性质 弱酸性 酸性比碳酸弱 pKa为7 9 溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液 4 理化性质 水解性 酰脲结构 钠盐 水解速度与温度 PH有关 10 溶液于35 贮存时 在一个月内分解达22 如于1 贮存 二个月基本无变化为避免注射剂水解失效 不能预先配制 进行加热灭菌 须制成粉针剂 临用时溶解 4 理化性质 鉴别反应 A与硝酸银反应 4 理化性质 鉴别反应 B与吡啶 硫酸铜反应 紫色 与含硫的巴比妥显绿色 5 结构 性质与作用的关系 构效 5位不同基团取代成不同的巴比妥类药物 作用强弱和快慢 药物的理化性质 作用时间长短 药物的体内代谢速度 解离常数pKa脂水分配系数 弱酸类 pKa pH 7 4 lg RCOOH RCOO 5 结构 性质与作用的关系 构效 1 5 5双取代有活性 2 5位取代基可用烷基 烯基 芳香基 R1和R2的总碳数为4 8时最佳 使脂水分配系数保持一定比值 具有良好的镇静催眠作用 碳数超过8 具有惊厥作用 亲水性才能才能在体液中运转 亲脂性才能透过血脑屏障 5 结构 性质与作用的关系 构效 3 取代基若为烯烃则易被代谢 作用时间短 若为烷烃或芳烃 作用时间长 4 2位O可换成S 如硫喷妥钠 脂溶性增加 起效快 但抗代谢能力差 失效也快 5 R3用甲基取代起效快 因为可以降低酸性并增加脂溶性 6 代谢 5位取代基的氧化和环的水解 然后形成葡萄糖醛酸或硫酸酯结合物排出体外去烃基脱硫 典型药物 异戊巴比妥 Amobarbital 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 添加氢 在环系上为了提供结构特征而添加的两个氢中的一个 不是结构位置上的那一个 由定位号和H 加上圆括号 紧接在结构特征定位号的后面 1 3 5 5 乙基 5 3 甲基丁基 2 4 6 1H 3H 5H 嘧啶三酮 性质 2 性质 1 物理性质 白色有光泽的结晶或结晶性粉末 难溶于水 能溶于乙醚 乙醇 2 用甘油和丙二醇与水的混合溶液 延缓水解 3 化学性质 弱酸性 钠盐水溶液易水解 鉴别反应催眠 镇静和抗惊厥作用 二 苯并二氮杂卓类 1发展和构效关系发现 氯氮卓 利眠宁 1957年 发现Chlordiazepoxide Librium 第一个临床治疗神经官能症 如紧张 焦虑和失眠的药物氧和脒结构 不是活性的必要部分 1发展和构效关系 1959年 结构简化发现地西泮作用特点 较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大 目前已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物 SAR 构效关系 A环 七元亚胺内酰胺环 是活性必需的 A环1位用甲基取代有利 如地西泮 链长增加 可延长作用 如氟托西泮为长效安定 B环7位引入吸电子基可明显增强活性 其增强活性的能力依次为 NO2 Br CF3 Cl C环2 位引入吸电子基团 可增强活性 如劳拉西泮 氯硝西泮 4 5位双键被饱和或并骈入四氢恶唑环能增加镇静作用 如氯沙唑伦为一抗焦虑药 本类药物 三唑仑奥沙西泮替马西泮 地西泮 氟托西泮氯沙唑仑艾司唑仑阿普唑仑 地西泮 安定苯甲二氮卓 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮 定位氢 2H 置于环系前表示 环上饱和元素的位置 可指示主要功能基 1H 吡咯2H 吡咯3H 吡咯 1 甲基 5 苯基 7 氯 1 3 二氢 2H 1 4 苯并二氮杂卓 2 酮 结构分析 2H 1 4苯并二氮卓2 酮7 氯 1 3 二氢 1 甲基 5 苯基 定位氢vs添加氢 理化性质 1 水解性 1 2位水解不可逆水解3 4位水解可逆 不影响生物利用度 7位和1 2位有强吸电子基团时 水解在4 5位进行 三 其他 唑吡坦1 具有咪唑并吡啶的结构2 选择性强 副作用小3 剂量小 极少耐受性和成瘾性 第二节抗癫痫药 癫痫的分类大发作小发作精神运动性发作局限性发作癫痫持续状态 抗癫痫药主要用于防止和控制癫痫的发作 抗癫痫药物分类 化学结构环内酰脲类 苯妥英钠苯并氮卓类 卡马西平其它类 丙戊酸钠 环内酰脲结构类 苯妥英钠 大伦丁钠 5 5 二苯基 2 4 咪唑烷二酮钠盐 乙内酰脲 由巴比妥类衍生而来 性质和作用 性质 1 强碱弱酸盐 遇CO2和H2O析出苯妥英 临床用粉针剂 2 环状酰脲结构 遇碱加热水解 释放出NH3 3 与汞盐的反应药理作用 1 抗癫痫 2 治疗外周神经痛 3 抗心律失常 卡马西平 Carbamazepine 共轭 有最大吸收需避光 干燥保存 普罗加比 Progabide 结构 载体部分 活性部分作用机制 GABA受体抑制剂 第三节抗精神病药 1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪 按结构分类 吩噻嗪类 噻吨类 硫杂蒽类 二苯并二氮卓类 丁酰苯类 取代苯甲酰胺类 一 吩噻嗪类 一 发展及结构演变在研究抗组织胺药异丙嗪过程中 发现 具镇静作用 并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间 一 发展及结构演变 研究构效关系发现Chlorpromazine 1952 具有很强的抗精神失常作用 为精神病的化学治疗开辟了新的领域 Chlorpromazine类的构效关系 乙酰丙嗪 氟奋乃静 奋乃静 作用强于氯丙嗪 氯普噻吨 奥氮平 氯普噻吨副作用小 疗效好 治疗抑郁症奥氮平没有锥体外系副作用 治疗慢性精神病 二 稳定性与代谢 1 还原性有苯并噻嗪母环 易被氧化注射液中加入抗氧剂可阻止变色 对氢醌 连二亚硫酸钠 亚硫酸氢钠或维生素C等 二 稳定性与代谢 体内代谢极复杂 在尿中存在20多种代谢物 可检测的代谢物有100多种主要有硫原子氧化 苯核羟化 侧链去N 甲基和侧链的氧化等 盐酸氯丙嗪 ChlorpromazineHydrochloride 1 N N 二甲基 2 氯 10H 吩噻嗪 10丙胺盐酸盐 2 性质 光化毒反应 吩噻嗪母核易被氧化 本品水溶液遇硝酸显红色 与三氯化铁作用显红色 3 优势构象 冬眠灵 治疗精神分裂症和狂躁症 亦用于镇吐 强化麻醉及人工冬眠等 4 合成 说明 乌尔曼反应 制备二苯胺的常用方法侧链 侧链与母核缩合 再与盐酸成盐 即得 二 噻吨类 硫杂蒽类 将吩噻嗪类中的N换成C 并通过双键与侧链相连 氯普噻吨 泰尔登 Chlorprothixene 结构中存在双键 有顺反异构体 顺式的抗精神病作用比反式强7倍 三 丁酰苯类 氟哌啶醇 Haloperidol 是在哌替啶的结构改造中发现的 具有叔醇 酮羰基 碱性哌啶环的结构 四 二苯氮卓类 氯氮平 Clozapine 氯扎平 具有混合的受体亲和力 特别是对D1和5 HT2受体亲和力大 广谱抗精神病药 作用强 几乎无锥体外系副作用 对其他药物无效的病人也有效代谢 N氧化 N去甲基 脱氯原子 形成硫醚 引起毒性的原因 第四节抗抑郁药 Antidepressants 分类 一 单胺氧化酶抑制剂 二 5 羟色胺重摄取抑制剂 三 去甲肾上腺素重摄取抑制剂 盐酸丙咪嗪 ImipramineHydrochloride 原为抗组胺药 是最早用于抑郁的三环类药物 副作用多 显效迟 用乙撑基替代吩噻嗪的硫原子用于治疗内源性抑郁症 反应性抑郁症 更年期抑郁症等 盐酸氟西汀 Fluoxetine 百忧解 是在哌替啶的结构改造中发现的 具有叔醇 酮羰基 碱性哌啶环的结构有一手性碳 S构型活性强 临床用消旋体活性代谢产物 去甲氟西汀本品为选择性5 HT重摄取抑制剂其他 氯伏胺 舍曲林 氟伏沙明 第五节镇痛药 Analgesics 依来源不同可分为 生物碱类 吗啡半合成镇痛药 纳洛啡丁丙诺啡合成镇痛药 哌替啶芬太尼美沙酮内源性多肽 内啡肽依其对阿片受体的作用可分为 激动剂部分激动剂拮抗剂 一 吗啡 Morphine 来源Morpheusn 希神 摩尔莆神 睡梦之神 催眠物罂粟科 papaveraccae 罂粟 未成熟果的浆汁阿片中至少含有25种生物碱 Morphine含量最高 是主要镇痛成分 虞美人 发展 Timeline 一 结构1 功能基 酚羟基 仲醇 7 8位双键 4 5位氧桥 N上甲基2 立体特征 1 5 6 14上的H与乙胺链呈顺式 2 B环与C环呈顺式 C环与D环呈反式 C环与E环呈顺式 3 氧桥与乙胺链呈反式 4 5 6 9 13 14号碳为手性碳 天然品为左旋体 5 二 性质 一 无色针状结晶 见光色变 难溶于水 苯 乙醚氯仿等 较易溶于热乙醇 热戊醇 二 化学性质 1 两性物质 酚羟基显弱酸性 叔胺N原子显弱碱性 2 还原性 水溶液光照下氧化变色 生成双吗啡 伪吗啡 N 氧化吗啡吗啡被铁氰化钾氧化成双吗啡 还原产物亚铁氰化钾与三氯化铁反应显蓝色 可区别吗啡与可待因 3 脱水反应 在酸性溶液中加热可脱水并重排 生成阿朴吗啡 可被稀硝酸氧化成红色 4 呈色反应 与生物碱沉淀试剂反应 供鉴别 Marquis反应 与甲醛硫酸反应显蓝紫色Frohde反应 与钼硫酸反应呈紫色 继变为蓝色 绿色5 吗啡与亚硝酸的反应 可检测可待因中含有的微量吗啡四 代谢 常采用皮下或肌肉注射 主要途径有 N去甲基 羟基与葡萄糖醛酸结合 游离型经肾排出 五 SAR 1 3位酚羟基为活性必需 若被醚化或酰化活性降低 如可待因 2 6位羟基被烃基化 酯化 氧化成酮或去除 活性及成瘾性均增加 如海洛因 3 7 8位双键可被还原 活性及成瘾性均增加 如氢吗啡酮 美托酮等 4 N上的取代基为镇痛活性关键 不同取代基对活性影响不同 如苯乙基吗啡是激动剂 作用是吗啡的6倍 纳洛酮是烯丙基取代 为完全拮抗剂 可待因 海洛因 氢吗啡酮 纳洛酮 苯乙基吗啡 合成镇痛药 吗啡烃类 左啡烷左洛啡烷苯吗喃类 镇痛新苯基哌啶类 哌替啶氨基酮类 美沙酮 喷他佐辛 Pentazocine 又名镇痛新 是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药 将吗啡烃环开裂后得到的新结构类型有三个手性碳 左旋体活性强 临床用消旋体 为阿片受体部分激动剂 作用于 受体 盐酸哌替啶 PethidineHydrochloride 度冷丁 1 1 甲基 4 苯基 4 哌啶甲酸乙酯盐酸盐2 性质 1 酯键水解 2 与苦味酸乙醇溶液反应生成黄色苦味酸盐 3 与硫酸甲醛反应显橙红色3 代谢 口服首过效应明显 常注射给药 代谢产物有哌替啶酸 去甲哌替啶和去甲哌替啶酸 其中去甲哌替啶也有镇痛活性 5 结构改造 阿尼利定安那度尔芬太尼 美沙酮 Methadone 美散酮 阿米酮 4 4 二苯基 6 二甲氨基 3 庚酮结构中有一手性碳 左旋体活性大于右旋体 临床用消旋体 本品虽为开链化合物 但羰基可与N作用 有类似哌啶环的结构 适用于各种剧烈疼痛 作用强于吗啡 哌替啶 并有显著镇咳作用 成瘾性小 安全度也小 目前主要用于海洛因成瘾的戒除治疗 2020 2 27 郑州大学药学院 74 第六节神经退行性疾病治疗药物drugsforneurodegenerationdisease 是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病 主要包括帕金森病 阿尔茨海默病 肌萎缩侧索硬化症等 随着年龄的增长 DNA损伤的累积和蛋白变性等其他疾病使神经退行性疾病变得更加常见 本章主要介绍抗帕金森病药和抗阿尔茨海默病药物 2020 2 27 郑州大学药学院 75 一 抗帕金森病药物 神经递质多巴胺 Dopamine DA 的不足多巴胺与乙酰胆碱之间保持平衡 多巴胺为抑制性递质 乙酰胆碱为兴奋性递质 在帕金森患者中 多巴胺含量下降 而乙酰胆碱含量不变 破坏平衡 导致肌张力亢进等的运动障碍 近年研究证实 患者脑内其他神经递质如去甲肾上腺素 NE 5 羟色胺 5 HT 氨基丁酸 GABA 等也与PD有关 2020 2 27 郑州大学药学院 76 一 抗帕金森病药物 根据作用机制 拟多巴胺药 dopamineanalogs 外周脱羧酶抑制剂 peripheraldecarboxylaseinhibitors 多巴胺受体激动剂 dopaminereceptoragonists 多巴胺加强剂和其他药物 dopamine potentiatingagents 2020 2 27 郑州大学药学院 77 二 抗阿尔茨海默病药物 原发性老年痴呆症 阿尔茨海默病 Alzheimerdisease AD 占老年痴呆症患者总数的70 左右 AD是一种与年龄高度相关的 以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病 表现为记忆力 判断力及抽象思维等一般智力的丧失 但视力 运动能力等则不受影响 胆碱能神经传递障碍和乙酰胆碱受体变性 2020 2 27 郑州大学药学院 78 1 乙酰胆碱酯酶抑制剂 AChEI 目前唯一一类明确用于AD治疗的药物 为胆碱能增强剂 他克林多奈哌齐卡巴斯汀tacrinedonepezilrivastigmine 加兰他敏 石杉碱甲美曲膦酯galantaminehuperzineAmetrifonate 2020 2 27 郑州大学药学院 79 1 乙酰胆碱酯酶抑制剂 AChEI 目前唯一一类明确用于AD治疗的药物 为胆碱能增强剂 他克林多奈哌齐卡巴斯汀tacrinedonepezilrivastigmine 加兰他敏 石杉碱甲美曲膦酯galantaminehuperzineAmetrifonat