从最新临床试验看降压治疗的新趋势施仲伟

从最新临床试验看降压治疗的新趋势 上海交通大学瑞金医院施仲伟 指南明确指出 降压是治疗获益的根本 降压治疗的主要获益源自降低血压本身控制血压和降低危险同样重要 2007年ESC ESH高血压防治指南 降压治疗的收益主要来自降压本身 2005年中国高血压防治指南 与降压带来的保护益处相比较 降压外的治疗益处相当的小 仅占5 10 2007年ESC ESH高血压防治指南 强化血压达标标准 高危和极高危患者应实施更严格的血压控制 GiuseppeMancia Co Chairperson GuyDeBacker etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 降压治疗的益处SBP每降低10 12mmHg或DBP每降低5 6mmHg Advancesintreatmentofhypertension CHINAPRESCRIPTIONDRUG 2004No 1P 32 34 60 50 40 30 20 10 0 52 38 21 16 致死 非致死性卒中 心衰 CVD死亡 致死 非致死性心血管事件 风险降低 数据来自1965 1985年期间 17个大型随机对照临床试验 47000多例高血压患者 经过3 5年治疗 扩展能够从降压治疗中获益的人群严格控制血压目标值 现代降压治疗趋于强化 INSIGHT试验 高血压患者 拜新同有效降压达标 MorrisJBrown ChristopherRPalmer AlainCastaigne etal Lancet2000 356 366 72 Mancia Grassi2002 血压水平 mmHg 与其他试验相比较 INSIGHT试验证实了拜新同卓越的降压疗效 2个及以上药物 HOT 非洛地平 INSIGHT 拜新同 MJBrown etal Lancet2000 356 366Hanssonetal Lancet1998 351 1756 拜新同 单药降压达标率高 优于非洛地平 单个药物 注 血压达标标准 140 90mmHg 降压治疗 强化 更要优化 JournalofHypertension2003 21 1011 1053 EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 阻滞剂 阻滞剂 2007年ESC ESH欧洲高血压防治指南 合理联用选择变少 组合更加优化 已被证实的临床有效的降压组合 CCB ACEI ARBCCB 阻滞剂CCB 利尿剂利尿剂 ACEI ARB ARB ACEI是优化的组合吗 ACEI ARB与ACEI比较 主要终点无差异 终止用药的原因 ONTARGET试验的主要意义 与ACEI单用相比 ACEI ARB联合疗法并不能进一步降低主要终点 反而会增加不良反应事件 目前不推荐ACEI ARB联合治疗心血管高危患者 ACEI ARB不能成为优化的组合 已被证实的临床有效的降压组合 CCB ACEI ARBCCB 阻滞剂CCB 利尿剂利尿剂 ACEI ARB 从中我们能找到最佳组合吗 ACCOMPLISH结果 ACEI CCB联合治疗11462例高危高血压患者 经过39个月随访期 优于ACEI 利尿剂联合 ACCOMPLISH研究结果再次肯定了CCB和ACEI在高血压长期治疗中的地位 CCB ACEI是优化的组合 那么CCB ARB呢 优化降压治疗方案 NICE联合治疗研究 NifedipineandCandesartanCombination 硝苯地平控释片联合小剂量坎地沙坦治疗原发性高血压研究 Jhypertens 2005 23 445 453 NICE试验 拜新同联合ARBVsARB单药加量联合治疗方案更有效提高血压达标率 Jhypertens 2005 23 445 453 NICE研究 拜新同 ARB更有效降低UAE 注UAE 尿白蛋白排泄率 Jhypertens 2005 23 445 453 CCB RAS阻滞剂是被证明更优化的组合 选择高品质的降压药物让优化组合更加完美 优化降压 优中选优 ADVANCE Combi 不同CCB联合ARB治疗 疗效是否有差异 IkuoSAITO TakaoSARUTA HypertensionResearch 2006 29 789 796 硝苯地平控释片联合治疗组血压达标率优于氨氯地平联合治疗组 IkuoSAITO TakaoSARUTA HypertensionResearch 2006 29 789 796 ADVANCE Combi试验 拜新同丰富循证医学证据 伴高血压的冠心病患者 拜新同 显著降低各项心脑血管事件 IntJClinPract 2006 60 10 1281 6 致残性卒中全体患者 P 0 10 高血压亚组 P 0 029 任何卒中或TIA全体患者 P 0 00063 高血压亚组 P 0 0056 显著减少CHD伴高血压致残性卒中发生率严格的诊断指征 卒中发作后30天仍然存在的功能性损伤 或发作后30天内的卒中死亡 拜新同 显著减少冠心病卒中发生率 INSIGHT拜新同减少中风事件的发生率 BrownMJ etal Lancet2000 356 9227 366 372 拜新同治疗高血压使心脑血管事件发生率降低50 34 17 0 10 20 30 50 预期心脑血管事件 拜新同 治疗组的心脑血管事件 心脑血管事件 例数 1000人年 INSIGHT BrownMJ etal Lancet2000 356 9227 366 372 拜新同 降压达标 控制平稳的临床益处被众多研究证实 总结 降压治疗的主要获益源自降低血压本身 降压治疗需要强化 更要优化 CCB是有着与其它降压药物最多的合理组合 循证研究证明 拜新同降压达标可减少心脑血管事件 使伴有合并症的高血压患者获益 脑卒中降压治疗策略 王拥军首都医科大学附属北京天坛医院 卒中的危险因素 高脂血症 27 吸烟 27 肥胖 18 缺乏运动 27 颈动脉粥样硬化 4 高血压 35 相当危险度 患病率的百分比 2 心房纤维化 Alberts CurrMedResOpin2003 19 438 441 危险vs患病率 高血压增加卒中的危险 70 80 90 100 110 4 0 2 0 1 0 0 5 0 25 UsualDBP mmHg 卒中的相对危险度 Lawetal HealthTechnolAssess2003 7 1 106 DBP diastolicbloodpressure Pforheterogeneity 0 001 澳洲 亚洲 收缩压与致死及非致死缺血性卒中 Pforheterogeneity 0 0002 澳洲 亚洲 风险比 10mmHg 1 20 1 04 1 35 10mmHg 1 70 1 64 1 76 平均SBP mmHgl 110 120 130 140 150 160 170 0 5 1 0 2 0 4 0 8 0 16 0 32 0 110 120 130 140 150 160 170 0 5 1 0 2 0 4 0 8 0 16 0 32 0 收缩压与致死及非致死出血性卒中 RashidP etal Stroke2003 34 2741 降压对卒中的预防作用 降压还是安慰剂 RCT Stroke2004 35 1024 1033 GuidelinesIschaemicStroke2008 ESO指南2008 内容 教育 分派和急诊室卒中单元影像和诊断预防一般治疗急性期处理并发症的处理康复 GuidelinesIschaemicStroke2008 一级预防 内容血管危险因素的处理抗血栓治疗颈动脉外科手术和血管成形术 GuidelinesIschaemicStroke2008 血管危险因素 作为卒中危险因素的情况和生活方式有 高血压高胆固醇心房颤动高同型半胱胺酸血症糖尿病吸烟颈动脉疾病大量饮酒心肌梗死缺乏体力活动肥胖 GuidelinesIschaemicStroke2008 高血压 BP 背景高血压 120 80mmHg 是卒中最重要和最常见的可改变的危险因素随着BP下降 卒中发病率明显降低1没有一类抗高血压药物是明确优于其他类的LIFE 氯沙坦优于阿替洛尔2ALLHAT 氯噻酮较氨氯地平和赖诺普利更有效3 1 NealBetal Lancet 2000 356 1955 642 DahlofBetal Lancet 2002 359 995 1003 3 ManciaGetal EurHeartJ 2007 28 1462 536 GuidelinesIschaemicStroke2008 危险因素处理 建议 1 4 应定期测血压 建议高血压者改变生活方式 进行个体化药物治疗 类 A级 目标值是120 80mmHg的正常水平 类 GCP GuidelinesIschaemicStroke2008 二级预防 内容血管危险因素的处理抗血栓治疗外科手术和血管成形术 GuidelinesIschaemicStroke2008 血压控制 背景抗高血压药物降低卒中或TIA后卒中再发的风险 RR0 76 95 CI0 63 0 92 1制定目标BP水平和降压应个体化无论基线BP和卒中类型如何 控制血压均减少了卒中的发生2 1 RashidPetal Stroke 2003 34 2741 82 PROGRESSgroup Lancet 2001 358 1033 41 GuidelinesIschaemicStroke2008 危险因素处理 建议 1 3 建议定期测血压 建议在急性期后降血压 包括正常血压的患者 类 A级 卒中患者血压控制 有卒中 TIA病史的患者 降压治疗可以减低卒中的复发 同时降低其他心血管风险 降压治疗对于高血压患者和血压在正常高限患者同样有效 血压的靶值应高小于130 80mmHg 试验表明预防作用主要来自血压下降的本身 因此可以使用所有种类降压药物和各种药物的联合 尽管ACEI和ARB 合用或不合用利尿剂 的证据较多 但是特定的脑血管保护的降压药物仍需跟多的证据 目前没有急性期降压益处的证据 研究仍在继续 在更多的证据获得之前 建议降压治疗在病人病情稳定 通常几天 后开始 在观察性研究中 发现血压水平和认知下降以及痴呆发生相关 降压治疗可以使其发生推迟 CarotidIntima MediaThicknessandAntihypertensiveTreatment AMeta AnalysisofRandomizedControlledTrials Ji GuangWang JanA Staessen YanLi LucM VanBortel TimNawrot RobertFagard FranzH MesserliandMichelSafar Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 差异 m 年 95 CIs 5 9to01 P 0 007 Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 新药 CCBs 与旧药 颈动脉IMT变化 1 5to2 P 0 52 Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 新药 ACEIs 与旧药 颈动脉IMT变化 差异 m 年 95 CIs 100 50050100 CCBs更好 ACEIs更好 23 42to 4 P 0 02 Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 CCBsVsACEIs 颈动脉IMT变化 结论 CCBs减少颈动脉内中膜厚度 这种机制可能有助于揭示它们对卒中预防的优势 Ji GuangWang JanA Staessen YanLi etal Stroke2006 37 1933 1940 6 7 5 5 7 9 5 1 安慰剂坎地沙坦安慰剂缬沙坦事件数 治疗患者数215 3221177 3225174 2190113 2205OR HR0 810 6395 CI0 66 0 990 49 0 81P0 0480 0003 1086420 安慰剂ARBs 患者 Ducharmeetal AmHeartJ2006 151 985 91 Maggionietal AmHeartJ2005 149 548 57 CHARM Val HeFT CHARMandVal HeFT 房颤的预防 意向治疗分析 LIFE 新发糖尿病研究 氯沙坦 阿替洛尔 首次发生事件的患者比例 10 因素调整后风险降低25 P 0 001未调整因素风险降低25 P 0 001 研究时间 月 www hypertensiononline org 0 6 12 18 24 36 42 48 54 60 66 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 发病一周内 发病一周以上 明确动脉粥样硬化证据 其他 严重脑供血动脉狭窄 轻中度脑供血动脉狭窄 低灌注事件 非低灌注事件 不用降压药 试验性降压CCBARB ACEI CCBARB ACEI ARB ACEICCB 卒中二级预防中降压药物分层选择 缺血性卒中伴高血压 TIA合并高血压的治疗决策 TIA患者发现有高血压 心源性TIA 动脉源性TIA 降压治疗 低灌注TIA 栓塞性TIA 停用降压药扩容剂 升压药 积极控制血压 ARB CCB CCB ARB Thanks 从平稳性与安全性选择高品质降压药物 长效CCB的优势 徐安定 脑科学研究所附属第一医院神经内科 脑卒中死亡率与血压 25612864321684210 25612864321684210 脑卒中死亡率 绝对危险度和95 CI 708090100110 120140160180 舒张压 收缩压 脑卒中死亡率 绝对危险度和95 CI 危险年龄 岁 80 89 70 79 60 69 50 59 危险年龄 岁 80 89 70 79 60 69 50 59 舒张压水平 mmHg 收缩压水平 mmHg LewingtonS etal Lancet2002 360 1903 13 卒中患者需要降压达标 对于伴有脑血管疾病的高血压患者 在降压达标的同时还应兼顾 平稳与安全 平稳性与安全性 降压药物需要长期甚至终身服用 因此其平稳性和安全性对于患者来讲至关重要 是体现降压药物品质之高低的两个重要指标 平稳性可以减少药物的不良反应和心血管病事件 安全性则是选择药物的基本要素 降压药物能否平稳降压以及是否安全 取决于药物的理化特性和制剂工艺 还必须有循证医学的证据 评价药物平稳性的指标通常有 药物的谷峰比 TP比率 药物的平滑指数 SI 晨峰控制能力 T P比率 FDA评价降压药物疗效持久的金指标 FDA抗高血压药物指南建议 降压药物经安慰剂校正后的T P比率不应小于50 66 T P比率越接近1越理想T P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致的致死率 Rockville MD USFoodandDrugAdvisoryAdministration1988 MeredithPA ElliottHL JCardiovascPharmacol 1994 23Suppl5 S26 30 T P比率计算方法 SchweizMedWochenschr2000 130 Nr9 一些常用降压药物的TP比值 JHypertensSuppl 1994Jul 12 5 S23 7 EuropeanJournalofClinicalPharmacologyVolume57 Number11 2002 1 AmericanJournalofHypertension Volume9 Number7 July1996 pp 633 643 11 FDA对T P比的最低要求 Paratetal JHypertension1998 BP mmHg H SD 3 7 H 8 6 SD 2 3 h均值 服药后时间 小时 平滑指数 smoothnessindex SI 降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值 H 与其标准差 SD 每小时降压幅度与 H差值的均值 的比值 平滑指数 SI 是评价药物疗效平稳的另一项重要指标SI越高 药物24小时降压效果越平稳 一些常用降压药物的SI 硝苯地平控释片1 缬沙坦2 氨氯地平3 非洛地平4 ChinJClinPharmacolTher2001 6 2 ModernJournalofIntegratedTraditionalChineseandWesternMedicine2005Jul 14 13 ChineseJournalofMeddicinalGuide 2005Volume7 No 5 SerialNo 40 DrugsAging 2002 19 7 541 51 Mulleretal NEnglJMed1985 313 1315 1322 Marleretal Stroke1989 20 473 476 血压晨峰 与卒中 心梗事件显著相关 血压晨峰 6 00 0 00 12 00 18 00 时间 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 脑血管事件 2小时 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 心梗发生例 小时 卒中事件 n 1 167 心梗事件 n 2 999 i TECHO试验 硝苯地平控释片控制清晨血压疗效优于氨氯地平 MunekazuRyuzaki HidetomoNakamoto EiichiNishida etal JHypertens25 2352 2358 各种剂型对平稳性和安全性的影响 长半衰期的药物有一个潜在的问题 由于它在体内消除缓慢 因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积 进而不良反应增多 缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式 血药浓度在达峰之后即缓慢下降 且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压 不良反应较普通制剂略少 控释制剂能够真正做到平稳降压 且长期使用体内无蓄积 减少了不良反应 不同制剂多次给药的药 时曲线示意图 降压药物的安全性 在六大类降压药中哪类药物的安全性最佳 药物联合是否可以降低不良反应 同类药物的安全性是否有差异 CCB的耐受性最好 2007年ESC指南 CCB无强制禁忌症 2007欧洲指南 CCB推荐适应症 钙拮抗剂 二氢吡啶类 LVH颈动脉 冠状动脉粥样硬化卒中心绞痛外周血管疾病单纯收缩期高血压 老年人 代谢综合征妊娠高血压黑人高血压注 黄色字体为与2003年ESC ESH指南相比较 新指南增加的推荐适应症 GiuseppeMancia Co Chairperson GuyDeBacker etal EuropeanHeartJournal 2007 28 1462 1536 ACTION试验 证实了CCB的安全性 推翻了对CCB的质疑 Poole WilsonPA etal Lancet2004 08 31 危险人数硝苯地平控释片组对照组 拜新同治疗冠心病的安全性和有效性得以证实 硝苯地平控释片的安全性与安慰剂相当 INSIGHT试验 与CCB相比 利尿剂显著增加代谢相关不良反应 MorrisJBrown Christop