急性格林巴利综合征的治疗1幻灯片

2020 2 24 LiHaifeng 1 急性格林 巴利综合征的治疗 青岛大学医学院附属医院神经内科李海峰 2020 2 24 LiHaifeng 2 GBS的发病机制 体液免疫反应为主的损害 针对髓鞘和轴索上的多糖结构 辅助性T细胞参与 与感染因子中的蛋白载体有关 通过超抗原机制可直接激活B细胞 IgG和IgM型抗体可能均具有损害作用 抗体介导的细胞毒性作用 ADCC 激活补体 干扰钠离子通道 阻滞 PE可改善 和开放 轴索损害 2020 2 24 LiHaifeng 3 2020 2 24 LiHaifeng 4 GBS的发病机制 分子模拟 外源性感染因子上存在与正常组织成分结构相同和相近的共同表位 抗感染免疫去除感染因子的同时产生自身抗体 损害神经组织 空肠弯曲菌 Campylobacterjejuni CJ 是探索GBS发病机制的一个重要线索 某些特定的血清型可能在特定的遗传背景下诱发自身抗体 神经节苷脂 正常的神经成分 在Ranvier节附近和终板附近的轴索和髓鞘上丰富 具有相对的组织特异性 与GBS的临床受累相关 抗神经节苷脂抗体影响钠离子通道 CJ的某些血清型和某些神经节苷脂有共同表位 2020 2 24 LiHaifeng 5 分子模拟学说 YukiN 1997 2020 2 24 LiHaifeng 6 临床分型 临床表现临床病理特征纯运动受损AIDPAMAN严重感觉受损AIDPAMSAN颅神经MFS后组颅神经型植物神经神经节泛植物神经功能不全 2020 2 24 LiHaifeng 7 GBS疗效的研究方法 双盲对照多中心试验 选择病例 按照Asbury1990年标准 通常选取肢体瘫痪的 可使用Hughes的量表 试验时机 多在发病后2周内开始 在不能行走的患者试验 观察指标包括 死亡率 病残率 发病后短期 如4周时 和长期 如发病后6个月时 的运动功能评分 见表 使功能评分提高1分或达到一定运动功能 如恢复能够行走的时间 所需的时间 2020 2 24 LiHaifeng 8 GBS疗效的研究方法 预后指标 不可干预的指标 年龄病前感染 腹泻和上呼吸道 发病时血清中CJ抗体和GM1抗体发病时CMAP的幅值以及传导速度的改变可干预的指标采用的疗法治疗时机 2020 2 24 LiHaifeng 9 GBS治疗中所用的评价量表 Hughes 分值定义0没有症状和体征1有轻微症状或体征 能够跑2没有帮助的情况下在平地可行走5米但不能跑3能够在帮助下于平地行走5米4卧床或需要坐轮椅5需要辅助呼吸6死亡 2020 2 24 LiHaifeng 10 一般治疗 2020 2 24 LiHaifeng 11 呼吸道的管理 呼吸衰竭的危险因素 美国Mayo医院20年间共60例需要辅助呼吸和54例无需辅助呼吸的GBS患者对照研究延髓麻痹是需要辅助呼吸的独立危险因素双侧面神经麻痹植物神经功能紊乱病情迅速进展上肢瘫痪在需要辅助呼吸者的比例也较高 但是没有达到统计学意义 而患者的年龄 胃肠道感染病史和慢性阻塞性肺病病史与需要辅助呼吸无关 2020 2 24 LiHaifeng 12 呼吸道的管理 临床观察呼吸衰竭 心率加快 气短 反常呼吸运动 膈肌 咳嗽无力 肋间肌 胸锁乳突肌用力 球麻痹 咳嗽无力 唾液潴留 2020 2 24 LiHaifeng 13 呼吸道的管理 呼吸衰竭的识别 肺活量 VC 最大吸气压力 PImax 和最大呼气压力 PEmax 血气分析 GBS患者的PaO2改变常发生较晚 而且患者多因吸氧而使PaO2趋于正常 PaO2并非反映呼吸衰竭的敏感指标 呼吸肌力量和VC明显减低后才出现PaCO2的增高 PaCO2也不能及时反映呼吸功能的下降 呼吸频率 变异很大 在呼吸衰竭前的几个小时才加快 需要和无需辅助呼吸的患者之间差异无显著性 且与多种因素 心血管功能 感染和焦虑等 有关 2020 2 24 LiHaifeng 14 呼吸道的管理 呼吸衰竭的识别 观察呼吸肌的力量 最方便的床旁方法是肺活量 如果患者的肺活量低于20ml kg就应该进行监护 每3 4小时检查患者的呼吸和血气分析 但是由于软腭无力气体可能从鼻腔漏出或者因为面部麻痹从面罩漏出 因此这时肺活量并不能准确反映缺氧状况 考虑气管插管的时机 如果患者出现疲乏 呼吸过速和心动过速或者异常呼吸运动 呼气时腹部外突 就应该气管插管 这些现象通常在肺活量低于1L时出现 最好依靠临床估计而不是血氧饱和度或动脉氧分压的下降 因为这些是呼吸储备不足的比较晚的指征 另一指征 严重的球麻痹 患者吞咽唾液困难 最好观察有无患者口中唾液贮积和吞咽后呛咳 2020 2 24 LiHaifeng 15 定量的指导原则 需要密切观察准备气管插管的指征可以概括为 20 30 40原则 即VC低于20mL kg PImax低于 30cmH2O和PEmax低于40cmH2O Wijdicks和Hughes均提倡这一原则 必须气管插管的临界值是VC低于15mL kg和PImax低于 25cmH2O 严重的植物神经功能紊乱也是GBS患者死亡以及预后不良的危险因素 也需要监护 2020 2 24 LiHaifeng 16 定量的指导原则 2020 2 24 LiHaifeng 17 呼吸衰竭在夜间多见 80 需要辅助呼吸的GBS患者在晚6时到晨8时之间气管插管 可能的原因包括卧位时腹腔内容物会增加膈肌的负荷 在快速眼球运动睡眠期 在发现健康人肋弓外突对呼吸的作用减弱 而膈肌是呼吸的主要承担者 睡眠时中枢性呼吸驱动减弱 这三个因素可使VC减少50 快速眼球运动睡眠期的浅快不规则呼吸进一步增加死腔 睡眠可使咳嗽反射下降减少分泌物的排出阻塞气道 因此夜间应加强对临床征象的观察 2020 2 24 LiHaifeng 18 一般治疗 呼吸道的管理 气管切开的指征 如果患者需要辅助呼吸长达10 14天以上 护理 很重要 保持切开部位的清洁 可在气管内滴入生理盐水和碳酸氢钠 以利于痰液稀释 使用的呼吸机的湿化功能是保证辅助呼吸成功的关键 呼吸肌功能的恢复的指征 可参考呼吸运动以及由邻近神经根支配的肌肉 如颈部肌肉和斜方肌的肌力 通常它们肌力的恢复与呼吸肌的恢复平行 2020 2 24 LiHaifeng 19 一般治疗 呼吸道的管理 呼吸机 SIMV方式 PEEP在5 10mmH2O 注意对血压的影响 尤其是容量不足时 有呼吸恢复的迹象时 逐渐减少呼吸机提供的呼吸频率 6次 分以下时可考虑脱机试验 可气管内滴入抗生素治疗感染 2020 2 24 LiHaifeng 20 一般治疗 呼吸道的管理 终止辅助呼吸的条件 需要逐步进行 首先堵管 观察患者是否有自主呼吸 并逐渐训练患者的自主呼吸使脱机时间逐渐延长 仔细观察患者是否有心率加快和紫绀 患者能够自主呼吸而没有上述现象比较长时间后 可堵管几天 没有明显不适可脱机 2020 2 24 LiHaifeng 21 一般治疗 抗感染 抗感染的意义 不仅防止感染造成的发热 心肺功能的影响和败血症等并发症 还能够减少致病性抗体的产生和致病性细胞因子的产生 促进早日恢复 抗感染的内容 消化道感染 清除CJ 去除致病性抗体的来源 可用大环内酯类抗生素 呼吸道和泌尿道 其他 2020 2 24 LiHaifeng 22 一般治疗 植物神经系统 心血管 所有患者从诊断之日起均应该给予持续心电监护直到恢复期开始 窦性心动过速 很常见 通常不需要治疗 心动过缓 一些可能与吸痰有关 应该用阿托品治疗 并且可以用吸引前给氧预防 严重的心脏传导阻滞和窦性停搏 少见 但需要立即植入临时起搏器 高血压 可能与失神经支配后 受体上调有关 可用小剂量 受体阻断剂治疗 静脉注射血管扩张剂 钙离子拮抗剂 相对禁忌 因为可导致血压下降 低血压 可以用胶体液或者头位向下 2020 2 24 LiHaifeng 23 一般治疗 植物神经系统 胃肠道出血和梗阻 常见 尤其在使用激素时 可对症治疗 低钠血症 部分 10 出现由抗利尿激素异位分泌所致 因此需要保证电解质平衡和足够的入量 尿潴留 并不常见 但是患者插入导尿管有利于护理 进食障碍 应该尽早给予鼻饲高营养高维生素饮食 因为患者处于高代谢状态 肌容积损失很快 褥疮和挛缩 经常翻身并保持褥单平整以及被动活动 静脉血栓 皮下应用低分子肝素 每天给予5000U两次 和弹性长袜以及给予适当的肢体被动活动以防止 2020 2 24 LiHaifeng 24 一般治疗 疼痛的处理 疼痛是GBS常见的症状 可能的因素有 神经根炎神经炎由于不能活动造成的肌肉疼痛很容易低估疼痛的严重性 而一些患者疼痛折磨着他们常常延缓恢复 2020 2 24 LiHaifeng 25 一般治疗 疼痛的处理 肌肉性疼痛 一些经典的镇痛药物 如非甾体类抗炎药物 是有效的 神经性疼痛 对这些治疗部分有效 部分反应不佳 并且卡马西平和阿米替林也无效 国外有学者甚至采用吗啡 短期应用大剂量激素有时也有效 2020 2 24 LiHaifeng 26 一般治疗 心理方面的干预 应该注意治疗中患者心理方面的因素 辅助呼吸的患者不能说话 瘫痪也十分严重以至于手指滑动也不可能时 患者很快觉得沮丧 他们觉得恢复再也无望总得依靠别人了 他们可感到难以控制的疼痛和不适 可能出现视觉幻觉 并且ICU中正常的睡眠节律被打断 抑郁很常见 可以早期识别并得到适当的治疗 2020 2 24 LiHaifeng 27 一般治疗 心理方面的干预 三环类药物用来治疗抑郁 目前有5 HT摄取抑制剂 如百忧解 可用 三环类药物也常常用来治疗神经性疼痛 阿米替林在失眠时有时也有效 因为它有一定的镇静作用 可以每天晚上给药一次 注意其副作用 抗胆碱能作用最明显 所有医护人员应该总是保持对患者鼓励的态度 经常安慰患者虽然恢复比较缓慢但可以完全恢复 2020 2 24 LiHaifeng 28 一般治疗 营养 足够的碳水化合物 足够的蛋白质 B族维生素 维生素B1和B12肌肉注射 维生素C 电解质 钠离子 低血容量和低血压 钾离子 神经肌肉兴奋性和临床观察 胃肠道营养的重要性 菌群定植和菌群失调及全身感染的关系 胃肠道功能的维持 2020 2 24 LiHaifeng 29 一般治疗 营养 营养物质 容易消化的食物 鸡蛋和米汤 纤维素 胃管抽吸 胃肠道出血 消化情况 胃肠道反流 胃肠道保护 制酸剂硫糖铝保护剂和预防菌群失调 2020 2 24 LiHaifeng 30 免疫治疗 2020 2 24 LiHaifeng 31 免疫治疗的意义和目的 意义 GBS多为自限性 临床上于2 4周开始恢复 很少复发 因此应该尽早开始免疫治疗 以期 减轻致病性因素损害神经的作用 促进神经组织的修复和再生 减少瘫痪 呼吸衰竭和植物神经损害对患者生理状况的影响 目的 调节免疫网络的平衡 减少致病性因素的形成 去除致病性因素 减少对周围神经的损害 2020 2 24 LiHaifeng 32 激素治疗 原理 抑制免疫反应 以往的报告 包括激素治疗有效 与安慰剂比较没有差异甚至恶化的经验 实际上 激素的使用与疗效的关系十分复杂 涉及到使用的时机 激素的品种 剂型 剂量和给药方法等因素的影响 各报告之间没有严格的可比性 要对此作出评论还是比较困难的 2020 2 24 LiHaifeng 33 激素治疗 Katz 1984 提出的脉冲学说 合理的激素疗法要求药物浓度的高峰发生在用药后的 小时 而在24小时内恢复到基线 基于这种学说 选择短效激素是有利的 经验表明 大剂量激素治疗也许以选择青年 于发病早期治疗有效 甲基强的松龙 MP 开始剂量为500 1000mg 天 一次或二次点滴 天后剂量倍减 到120mg 天时可改为口服强的松60mg 天 迅速减量 总疗程为 周 部分患者用MRI发现GBS急性期有神经根水肿 因此在这部分患者可用一定作用 但必须在早期 此外可减轻疼痛 2020 2 24 LiHaifeng 34 激素治疗 荟萃分析的结果 1999年2月3日 HughesRAC vanderMech FGA CorticosteroidtreatmentforGuillain Barr syndrome CochraneReview In TheCochraneLibrary Issue3 1999 Oxford UpdateSoftware 结果 6个随机试验共包括195名采用激素治疗的GBS患者和187名对照患者 其中一个试验的人数为243名 63 并未发现激素和安慰剂组之间在功能恢复和预后方面存在差异 结论 不应该使用激素治疗GBS 如果GBS患者由于其他原因需要激素治疗 也并不会带来害处 IVIG和IVPM联合治疗的随机试验正在进行 2020 2 24 LiHaifeng 35 血浆置换 PE 目的 去除致病性抗体和细胞因子 减少对神经的损害 恢复免疫网络的平衡 疗效和方法 三个双盲对照试验 500例 肯定了PE的疗效 通常置换的总量为200 250ml kg体重 分4 6次 隔日 置换液可用5 白蛋白 以减少使用血浆的并发症 通常疗效在置换后1 2天即出现 临床上可见肌力改善或病情发展停顿 伴有致病性抗体水平的下降 2020 2 24 LiHaifeng 36 血浆置换 最少的置换 法国556名患者的试验 采用恢复时间和随访中残障发生率评价 发现 轻度 能够行走但是不能跑 患者2次优于0次 中度 不能站立但不需要辅助呼吸 患者4次优于2次 而重度 需要辅助呼吸 患者6次并不优于4次 日本的一个小规模研究也得到了类似的结论 并且发现超过2次后PE使致病性抗体水平下降的幅度就变得不明显了 置换的时机 发病2周内 超过3周的与安慰剂的疗效相似 预后指征 患者年龄小和置换前CMAP的幅值没有明显降低 2020 2 24 LiHaifeng 37 血浆置换 并发症 血液传播疾病 低蛋白血症和低血压 反跳 通常在停止PE后5 10天出现 只发生于一部分患者 可能与免疫反应仍然进展有关 再次PE部分仍然有效 禁忌症 严重感染 心律失常 心功能不全或有凝血系统疾病 2020 2 24 LiHaifeng 38 血浆置换 荟萃分析的结果 RaphaelJC ChevretS HughesRA AnnaneD PlasmaexchangeforGuillain Barresyndrome CochraneReview CochraneDatabaseSystRev2001 2 CD001798PE是与支持治疗相比最早发现有效和唯一证实有效的治疗 包括感染和心律失常发生率 故成为金标准 轻微GBS 两次治疗优于不治疗 中度GBS 4次优于2次 严重GBS 6次并不优于4次 作为置换液 白蛋白优于冰冻血浆 发病后7天内PE最好 但是还不明确发病后30天内患者是否同样有效 一个试验发现不如7天内 12岁以下儿童的疗效不明 2020 2 24 LiHaifeng 39 静脉注射免疫球蛋白 IVIG 目的 调节免疫网络的平衡 阻断抗体介导的免疫损害作用 促进神经再生 兼有保护全身性体液免疫抗感染的作用 疗效 与PE比较疗效没有差异 因此开始用于GBS的治疗 以后有大规模双盲对照试验验证了疗效 并进一步观察疗效的预测指标 MFS和泛植物神经功能均有效 在儿童患者 IVIG的疗效均比较好 2020 2 24 LiHaifeng 40 静脉注射免疫球蛋白 机制 干扰辅助性T细胞的激活 通过抑制可溶性HLA II基因产物和可溶性CD4分子的表达 干扰超抗原诱导的B细胞激活 通过抗毒素抗体 下调B细胞产生抗体 通过抗CD5抗体下调CD5 的B细胞 诱导抑制性T细胞 下调IL 2 IFN TNF 和TNF 等细胞因子的产生 抑制细胞因子的作用 通过抗细胞因子抗体 抗独特型抗体 阻断巨嗜细胞上的Fc受体 加速IgG的降解 通过饱和Fc片段 干扰抗体介导的细胞毒作用 ADCC 抑制和中和补体介导的攻膜效应 促进髓鞘再生 2020 2 24 LiHaifeng 41 静脉注射免疫球蛋白 方法 总剂量可高达2g kg 天 静脉点滴 分5次 隔日 一般从慢速开始 如40ml 小时 以每30分钟增加10 15ml的速度逐渐增加到100ml 小时 治疗时机 及早 最好在发病2周内 Saida 但是没有最晚时间的报告 部分其他治疗无效的患者仍然有效 2020 2 24 LiHaifeng 42 静脉注射免疫球蛋白 禁忌症 以前对IVIG过敏或者先天性缺乏IgA型抗体 副作用 不足10 自限性 发热 头痛 面红 皮疹 荨麻疹以及全身不适 可以通过减慢输液速度使之减轻 非甾体类抗炎症药物有效 肾衰或脑梗塞 可能与血液粘度增高有关 通过减慢点滴速度预防 无菌性脑膜炎 各例报告 肝功能损害 法国100例 停药后3个月可恢复 并非传播HBV所致 原因不明 安全性 没有HIV和HCV传播的报告 有意加入的病毒被制剂过程消除 制剂过程中加入除垢剂并使pH 4 2020 2 24 LiHaifeng 43 静脉注射免疫球蛋白 制剂 含有95 的IgG 不足2 5 的IgA 可以忽略的IgM IgG1为55 70 IgG2为0 6 IgG4为0 7 2 6 药代动力学 通常治疗神经科疾病的总量为2g kg 注射后血浆中IgG的含量增加5倍 但是在72小时可减少50 在21 28天恢复到注射前水平 开始的明显下降与血管外重新分布有关 与天然免疫球蛋白的半衰期相似 IgG可进入脑脊液 注射后48小时脑脊液内的水平增加1倍 1周恢复正常 治疗作用主要与周围循环和组织中的IVIG有关 其他方法 Dalakas 1g kg连续2天或2g kg注射1天 适于儿童和青少年 最近发现优于5天疗法 2020 2 24 LiHaifeng 44 IVIG的疗程 疗程 在急性GBS患者 可用足一个疗程 大多数不必再次治疗 也有为了防止反跳而逐渐减量的疗法 用3 4周即可停止 是否需要再次治疗 如果IVIG治疗3周后没有疗效或疗效不佳 只有少量患者在发病3 4周后应用IVIG重新治疗 部分取得了疗效 但是还不明确是IVIG的疗效还是GBS的自然恢复 2020 2 24 LiHaifeng 45 PE和IVIG的比较以及两者的联合 383名GBS患者随机分三组 分别PE IVIG和PE后注射IVIG 随访观察48周 发现三组之间疗效没有显著差异 PlasmaExchange SandoglobulinGuillain BarreSyndromeTrialGroup Lancet 1997Jan25 349 9047 225 30 一个有369名患者的研究发现 无论患者的电生理类型和病前感染因素如何 PE IVIG以及联合治疗的疗效在三组之间没有差异 HaddenRD CornblathDR HughesRA etal AnnNeurol 1998 44 5 780 788 2020 2 24 LiHaifeng 46 IVIG荟萃分析的结果 HughesRA RaphaelJC SwanAV vanDoornPA IntravenousimmunoglobulinforGuillain Barresyndrome CochraneReview CochraneDatabaseSystRev2001 2 CD002063 只有一个研究不足以与支持治疗比较 PE已经成为GBS治疗的金标准 3个PE与IVIG比较的试验 最大的两个有398名患者合并比较 PE与IVIG治疗疗效同等 2个PE或免疫吸附治疗后给予IVIG与单独PE比较的试验 PE后给予IVIG并不比单独PE有效 目前在轻症患者和发病后2周是否有效还不明 最佳剂量还需要确定 2020 2 24 LiHaifeng 47 IVIG与甲基强的松龙联合 IVIG与甲基强的松龙联合治疗的大规模研究正在进行 早期一个有25名患者的开放试验采用IVIG 0 4mg kg 天 与甲基强的松龙 500mg 天 治疗 连用5天 与当时报告的一个有76名患者的IVIG试验比较 4周后功能评分以及能够恢复独立行走的平均时间方面 联合治疗优于单独应用IVIG治疗 2020 2 24 LiHaifeng 48 治疗方法的选择 PE和IVIG的费用均比较高 费用相近 需要结合疗效 费用 治疗的便利以及患者的喜好来决定选用哪一种 IVIG目前作为首选 相对简便易行 不需要复杂的设备 对心血管的影响比较小 尤其是在老年患者 但是PE和IVIG治疗的患者仍然有仍