医学第十一章抗肿瘤

第十一章抗肿瘤药AntineoplasticAgents 第十三章抗肿瘤药 第一节烷化剂 第二节抗代谢药 第四节植物药有效成分及其衍生物 第五节其他 肿瘤 良性 瘤 恶性 癌 荚膜内 增殖慢 不转移 不浸润 荚膜外 增殖快 转移 浸润 1 特性 恶性肿瘤 严重威胁人类健康的常见病和多发病人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是第二位仅次于心脑血管疾病 2 引起癌变的原因 物理因素 光 热 辐射 化学因素 致癌化合物 如苯 亚硝酸盐等 生物因素 病毒感染 癌细胞以正常生物功能为基础 肿瘤的治疗方法 手术放射药物以化学治疗为主 抗肿瘤药简介 自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后 化学治疗已经有很大的进展 联合化疗和综合化疗的阶段治愈病人明显地延长病人的生命 第一节生物烷化剂 BioalkylatingAgents 发现 化学武器 发现 芥子气 来源于芥子气第一次世界大战期间作为毒气烷化剂毒剂发现芥子气对淋巴癌有治疗作用毒性太大 不可能作为药用 定义 P327 生物烷化剂 生物烷化剂在体内能与生物大分子中含有丰富电子的基团发生共价结合 使其丧失活性 或使DNA分子发生断裂 形成碳正离子或亲电基团 与肿瘤系统上的负电中心 不可逆结合 如DNA中的氨基 巯基 羧基等 选择性差 毒性大 特点 概述 毒副反应 属于细胞毒类药物对增生较快的正常细胞 同样产生抑制作用如骨髓细胞 肠上皮细胞 毛发细胞和生殖细胞产生许多严重的副反应如恶心 呕吐 骨髓抑制 脱发等 烷化剂分类 化学结构 1 氮芥类 甲酰溶肉瘤素 环磷酰胺2 乙撑亚胺类 塞替派3 甲磺酸酯及多元醇类 白消安 二溴甘露醇4 亚硝基脲类 环己亚硝脲 卡莫司汀5 肼类 盐酸甲基苄肼 一 氮芥类 氯乙胺类 基本结构 载体部分 功能基部分 双 氯乙基 氨基 既氮介基 烷基化部分 吸收分布选择 活性弹头 分类依据 分类 1 脂肪氮芥 盐酸氮芥 氧氮芥 2 芳香氮芥 苯丁酸氮芥 3 氨基酸氮芥 苯丙氨酸氮芥 溶肉瘤素 4 杂环氮芥 环磷酰胺 异环磷酰胺 5 甾体氮芥 松龙本芥 磷雌醇芥 盐酸氮芥 ChlormethineHydrochloride 1 脂肪氮芥 芳香氮芥因存在P 共轭效应 其碱性较弱 不能象脂肪氮芥那样很快形成稳定的环状乙撑亚胺离子 而是失去氯原子形成C 再烷化肿瘤细胞的亲核中心 Y X P329 2 芳香氮芥 苯丁酸氮芥 又名痛可宁 抗肿瘤作用最强 主要用于治疗慢性淋巴白血病 口服有效 其钠盐水溶性好 能迅速转变成游离苯丁酸氮芥 易由胃肠道吸收 对淋巴肉瘤 霍金氏病和卵巢癌也有较好疗效 溶肉瘤素 甲酰溶肉瘤素 氮甲 经甲酰化后 毒性较溶肉瘤素小 可口服给药 对精原细胞瘤疗效显著 3 氨基酸氮芥 环磷酰胺 Cyclophosphamide癌得星 Endoxan Cytoxan 4 杂环氮芥 在肝脏内羟化成4 羟基环磷酰胺后才有抗癌作用 松龙氮芥 将氢化泼尼松C21上的羟基与本丁酸氮芥进行酯化得到 选择性好 用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病 5 甾体氮芥 二 乙撑亚胺类 替派 治疗白血病 塞替派 Thiotepa 治疗膀胱癌的首先药物 可直接注入膀胱 疗效较好亚胺醌 又名抑瘤散三亚胺醌 作用强于亚胺醌卡波醌 用于肺癌 恶性淋巴瘤 慢性骨髓性白血病 三 甲磺酸酯及六元醇衍生物 白消安 马利兰 作用 治疗慢性白血病疗效显著急性白血病是未成熟的白细胞异常增多多而致 这种白细胞是非正常细胞 不具自身免疫功能且能吃掉体内的红细胞 二溴卫矛醇 对胃癌 肺癌和乳腺癌有一定疗效 它在弱碱性条件下 pH8 或与人血清接触后生成双脱水卫矛醇而起烷化作用 二溴甘露醇 在水溶液内自发产生相应的双环氧化物 发挥抗癌作用 主要用于慢性粒细胞白血病 卡莫司汀 Carmustine 卡氮芥 四 亚硝基脲类 衍生物 洛莫司汀 司莫司汀 它们对脑瘤 淋巴瘤 恶性黑色素瘤和胃肠道肿瘤均有效 对骨髓 肺 肾有毒 五 肼类和三氮烯咪唑类 甲基苄肼 对何杰金氏病疗效较好 对恶性淋巴瘤 肺癌和脑瘤有一定疗效 为周期非特异性药物 1 肼类 2 三氮烯咪唑类 达卡巴嗪 主要用于黑色素瘤 对恶性淋巴瘤 脑瘤和软组织瘤也有一定疗效 第二节抗代谢药物 AntimetabolicAgents 抗代谢药物的定义 抗代谢物是通过作用于DNA合成所必需的叶酸 嘌呤 嘧啶 嘧啶核苷途径 从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径 导致肿瘤细胞死亡 分类 掌握 嘧啶类尿嘧啶类氟尿嘧啶 胞嘧啶类阿糖胞苷 嘌呤类巯嘌呤 叶酸类甲氨蝶呤 Fluorouracil 5 FU以卤原子代替氢原子 电子等排 以5 FU抗肿瘤作用最好 一 嘧啶拮抗物 一 尿嘧啶类 1 氟尿嘧啶 结构特点 5位引入F 药理作用如何变化 抗肿瘤活性增加 抗瘤谱 广谱 对绒毛膜上皮癌 恶性葡萄胎有显著疗效 对结肠癌 直肠癌 胃癌和乳腺癌有效 氟尿嘧啶是治疗实体肿瘤的首选药物 二 胞嘧啶类 盐酸阿糖胞苷 治疗急性粒细胞白血病环胞苷是合成阿糖胞苷的中间体 对急性粒细胞白血病疗效较好 二 嘌呤拮抗物 腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分 次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物 巯嘌呤 Mercaptopurine 6 MP 1 化学名 6 巯基嘌呤或嘌呤 6 硫醇 6 MP 乐疾宁 第三节抗肿瘤抗生素 AnticancerAntibiotics 分类 作业简答 一 肽类抗生素更生霉素 放线菌素D 博莱霉素匹来霉素平阳霉素二 醌类抗生素丝裂霉素盐酸多柔比星 盐酸阿霉素 柔红霉素 Daunorubicin 二 醌类抗生素 七十年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表是阿霉素 Doxorubicin 和柔红霉素 Daunorubicin 第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 AnticancerCompoundsfromPlantsandtheirDerivatives 简介 在天然药有效成分上进行结构修饰半合成一些衍生物寻找疗效更好的药物近年来发展较快已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分 长春碱和长春新碱 VinblastinVincristine 长春花 作用机制 与微管蛋白的生长末端有较高亲和力 从而阻止微管蛋白双聚体聚合成微管 使肿瘤细胞有丝分裂停止于M期 应用 对淋巴瘤 绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效 紫杉醇 Taxol 紫杉特尔 是由10 去乙酰基浆果赤霉素 进行半合成得到的紫杉烷类抗肿瘤药物 红豆杉 作用机制 促进微管形成并抑制微管的解聚 导致细胞在有丝分裂时不能形成纺锤体和纺锤丝 使细胞停止于G2 M期 抑制细胞分裂和增殖 应用 转移性卵巢癌 乳腺癌 喜树碱和羟基喜树碱 Camptothecin 喜树 临床用于肠癌 肝癌 白血病的治疗水溶性差 应用较困难作用靶点 DNA拓扑异构酶衍生物 伊立替康