抗惊厥药物苯妥英钠衍生物的合成和评价.doc

抗惊厥药物苯妥英钠衍生物的合成和评价Meenakshi DEOGHAR*普拉温SABLE，阿肖克BHOSALE，卡皮尔JUVALE，拉胡尔笨，普拉莫德SAKPALSGRS药物化学，药学院，Saswad，浦那，马哈拉施特拉412301，印度2,5 - 二氧- 4,4 - diphenylimidazolidine-1 - 羧酸酸（2）反应与种不同的氨基酸甲酯（1A - C）和取代benzhydrols（3A- B）在吡啶和N的存在，二环己基碳二亚胺（DCC），产生了一系列的标题化合物，甲基2 -（2,5 -二氧- 4,4 - diphenylimidazolidine- 1- carboxamido）取代丙酸（4A- C）和benzhydryl2,5 - 二氧4,4 - 二苯基imidazolidine-1 - 羧酸（5A- B）。这些化合物的结构，建立了根据其光谱（IR，1 H - NMR）data.These新合成的衍生物苯妥英钠，抗惊厥活性评估。关键词：苯妥英钠，乙内酰脲，抗惊厥活性。简介癫痫是最常见的神经系统疾病之一，影响约1的世界人口和特点是经常扣押攻击。据估计，在这些患者的三分之一，癫痫发作是不充分的现有药物控制。此外，现有的药物已经显示出了巨大的副作用，并有很多狭窄的治疗指数和难以制定。例如，要发挥其抗惊厥的治疗效果，药物必须达到及其受体在中枢神经系统（CNS）。然而，许多药物的理化和蛋白结合特性，将不允许穿越血脑障壁（BBB）。2苯妥英是最广泛使用在治疗癫痫的药物之一。然而，它的溶解度低水，既是游离酸和钠盐，使得其管理困难，很少满意的患者。苯妥英钠在强碱性溶液的钠盐，口头，因为它需要10至12的pH值要保持在溶液中。这种剂型的碱度，往往会造成胃的刺激，这是一种严重缺点。苯妥英钠也可以给予肌肉注射，但该产品通常沉淀在注射部位，导致不可靠的血药浓度的药物。此外，肌肉注射吸收苯妥英钠是非常缓慢，所以不适合用于治疗癫痫发作，在其中的负荷剂量产品是需要的。肠外使用，苯妥英钠是制定在水溶液中的碱性溶液（pH值12）含40的丙二醇和10的乙醇。使用这一提法相关的风险是显而易见的，考虑到其高pH值以及自由acid.3降水经典的前体药物的方法，以提高药物分子的渗透膜采用亲脂衍生产品，以增加被动膜渗透。近年来，不同养分运输（即寡肽，氨基酸，葡萄糖转运）已发现并克隆。积极的营养交通运输系统已成为一个前体药物设计的目标。 4在这项研究中，我们试图展示利用天然氨基酸的可行性，并作为promoiety benzhydrols，可以运输一个跨血脑屏障模型化合物。实验化学使用的所有化学品的合成年级。化合物的纯度上预涂的薄层色谱鉴别确定硅胶F254板（默克，印度孟买）用碘蒸气和紫外线光探测剂。熔化点开放毛细管法测定化合物是裸。 “合成化合物的红外光谱均录得的FT - IR在溴化钾在日本岛津分光光度计。 “1H - NMR使用一个核磁共振瓦里安水星300兆赫光谱仪和记录CDCL3和DMSO- D6作为内部的化学位移（）是每百万分之四甲基硅烷（TMS）的前冲，浦那，印度浦那大学的标准。各种氨基酸的合成，即L -丙氨酸（1A），L -苯丙氨酸甲基酯hydrochloride6（1B），L -酪氨酸（1C），进行下述步骤。新蒸的亚硫酰氯（0.06 MOL）缓慢加入甲醇（100毫升）冷却，另外的氨基酸（0.05MOL）。混合物回流8 h后，在60-70C的磁力搅拌器不断搅拌。过量的亚硫氯化物和溶剂的减少给原油氨基酸甲酯盐酸盐的压力下被拆除。这是从热甲醇和溶剂乙醚混合液（5:2）重结晶。晶体收集到的未来每天洗两次乙醚：甲醇（5:1），其次是纯乙醚，并在真空条件下干燥至给予纯的产品。所描述的方法进行了合成苯基甲醇（3A）和chlorobenzhydrol（3B）更早。 7,8苯妥英钠，-3 - 羧酸（2）的合成，5,5 -二苯基N - carboethoxyhydantoin（0.01 moL）溶解在10氢氧化钠（20毫升）于100 mL圆底烧瓶中，加热回流3小时苯妥冷却，加入稀盐酸中和。产品分离过滤，洗净，风干，并用乙醇重结晶。表1总结了所有的中间体的理化特性。苯妥英钠-3 -羧酸的合成（2）甲基酯，苯丙氨酸（4A）（4B），酪氨酸（4C）和衍生物与苯基甲醇（5A）和chlorbenzhydrol（5B）进行了如下所述。氨基酸甲酯盐酸盐（0.004 MOL）或benzhydrols（0.004 MOL）和苯妥英，-3 - 羧酸（2）（0.003 MOL）吡啶，置于100 mL锥形瓶中，分别加入。N，二环己基碳二亚胺（DCC），（0.004摩尔）被添加到0C。除完成后，反应混合物在室温下搅拌24 h和形成的二环尿素被拆除的连续搅拌上述溶液通过过滤。然后再结晶溶剂，再经蒸馏，减少压力。从而获得残留下的2 - 丙醇。log P的化合物被确定为苯妥英钠衍生物的合成和评价上的附着基团的影响.，M. DEODHAR，等。苯妥英的亲油性。除为4A所有衍生工具显示在亲油性的增加，在积极苯妥英钠的理化性质的修改。甲基2 -（2,5 - 二氧-4,4 - 二苯基imidazolidine- 1 - carboxamido）丙（4A）产量的70，熔点280-282C，RF= 0.56（苯甲醇，9:1），log P的：1.80的max（乙醇）：208.5纳米。 IR（KBr压片）CM -1：669761，1608，1645，1172，3088，3288。 1H - NMR（DMSO- D6）：11.06（1H，imidazolidine新罕布什尔州），9.21（1H，NH）,7.05-70.77（10H，M，AR- H），5.05-5.10（Q，1H， CH），4.26（3H，OCH3）1.24-1.28（D，3H，CH3）。“甲基2 -（2,5 -二氧- 4,4 - diphenylimidazolidine- 1- carboxamido）- 3- phenylpropanoate。 （4B）产量的72，熔点265-266C，RF=0.6（苯甲醇，9:1），log P的：2.74的max（乙醇）：209纳米。 IR（KBr压片）CM -1：656，770，1699，1734，1772，3038，3239。 1 H - NMR（DMSO- D6）：11.06（1H，imidazolidine新罕布什尔州），9.21（1H，NH），7.23-7.8（M，10H的Ar- H）5.0-5.09（Q，1H CH），4.24（3H，OCH3）1.2-1.27（D，3H，CH3）。“甲基2 -（2,5 -二氧- 4,4 - diphenylimidazolidine- 1- carboxamido）-3 -（4 - 羟基苯基）丙（4C）产量的69，熔点270-273C，RF =0.62（苯：甲醇，9:1），log P的2.99的max（乙醇）：209nm。 IR（KBr压片）CM -1：656，746，1717年，1748年，1773年，3038，3072，3271。1 H - NMR（DMSO- D6）：11.06（1H，imidazolidineNH），9.21（1H，NH），7.2-7.85（M，10H的Ar- H），5.0-5.1（Q，1H，CH），4.24（3H，OCH3）1.21-1.28（D，3H，CH3）。“Benzhydryl2,5 - 二氧-4,4 -二苯基imidazolidine- 1 - 羧酸。 （5A）产量76，熔点290-293C，RF =0.66（氯仿：乙酸乙酯，9:1），log P的：2.61的max（乙醇）：213.5纳米。 IR（KBr压片）CM -1：642787，1717年，1721年，1742年，1773年，3038，3273。 1H - NMR（DMSO- D6）：9.29（1H，imidazolidine新罕布什尔州），7.14-7.40（M，20H，AR- H），5.86（1H，CH）“。4 Chlorobenzhydryl2,5 - 二氧-4,4 -二苯基imidazolidine- 1 - 羧酸。 （5B）产量65，MP285-287C，RF= 0.66（氯仿：乙酸乙酯，9:1），log P的：2.66的max（乙醇）：214纳米。 IR（KBr压片）CM -1：656，770，1721年，1742年，1773年，3032，3273。 1 H - NMR（DMSO- D6）：9.29（1H，imidazolidine新罕布什尔州），7.14-7.40（M，19H，AR- H），5.86（1H，CH）。按下面的方法计算，目标化合物的日志P值分别为9 10毫升辛醇和10 mL的磷酸盐缓冲液（pH值7.4）在分液漏斗。然后用10毫克的化合物4A - C，5A- B的混合物，这是动摇3小时，然后保持不受干扰一夜之间。水层分离出来，并使用紫外分光光度计（4A- C）（5A- B）的合成化合物的浓度测定。日志化合物P值分别计算公式日志P =日志（辛醇相/磷酸盐缓冲液浓度的浓度）抗惊厥活性筛选测试化合物的悬浮液的制备在无菌0.9氯化钠溶液。在所有情况下的控制收到相同数量的无菌0.9NaCl溶液中的车辆。电击致痫测试组3雄性Wister白化小鼠（18-30克）。与耳电极的仪器被用来提供IP刺激30分钟和4小时后注射用的测试化合物或车辆。刺激强度为12毫安，50赫兹为0.2秒。在这些条件下，所有的车辆处理的小鼠表现出的特点伸tonus。 2分钟，密切观察动物。失踪的后腿伸进补抽搐被用来作为阳性标准。抑制癫痫发作，以控制相对的百分比计算。戊四氮（Metrazole）致痫测试只Wistar白化小鼠，无论是与一个18至30克的体重性别。测试化合物或参考药物腹腔注射组4只小鼠。另一组4只小鼠作为对照组。一段时间后腹腔注射30分钟注射60毫克/公斤，明斯克拖拉机厂（Metrazole）皮下注射。每只动物放入个别塑料笼观察持续1小时癫痫发作和强直 -阵挛性抽搐。 “有人指出在对照组的保护动物的数量。.Rotorod方法在小鼠动物运动功能障碍的测定rotorod测试。3只白化小鼠，无论是与一个18至30克的体重性别组使用。停留在一个旋转的加快rotorod，每分钟6转的老鼠进行了培训。棒直径为3厘米。训练的动物被注入腹腔注射剂量为30，100和300毫克/公斤的测试化合物。结果表明神经毒性inabilityof动物至少1分钟，以保持平衡杆。结果列于表2结果与讨论始原料，苯妥英，-3 - 羧酸（2），在本研究中，得到了5,5 -二苯基- N- carboethoxyhydantoin，这是每报道procedure.5红外光谱合成水解化合物2揭示特征的芳香（CH）的舒展在3072 cm - 1处观察到，氨基酸（NH）拉伸3209 CM - 1，和锐利的羰基峰在约1618至1775年cm - 1的观察。图2标题化合物（4A- C和5A- B），准备使用脱水剂如吡啶帮助的DCC。 4A- C和5A- B在溴化钾的红外光谱表明羰基的伸缩振动在1608年至1775年CM - 1附近，芳香舒展在3037-3088 cm- 1处，在3072-3288 cm- 1的氨基（NH）拉伸和出在645-770 cm- 1处观察苯基苯环振动。芳香质子在4A- C的1H - NMR（PPM，DMSO）谱图，表明在7.057-7.776 ppm.The甲基质子峰出现在1.243-1.280为双峰作为一个单甲氧基质子在4.261PPM。在5.052-5.105 ppm的亚甲基质子透露四方