ITP诊治进展.ppt

ITP诊治进展 彭军山东大学齐鲁医院2016 10 14 提纲 概述诊断要点治疗原则与方案疗效判断 概述 获得性自身免疫性出血性疾病占出血性疾病1 3 60岁以上老年人高发皮肤黏膜出血为主 出血风险随年龄增加部分患者没有出血症状患者可有明显乏力症状 Estimatedannualrateofbleedingaccordingtoagegroup 慢性ITP病理生理 血小板生成减少及破坏增多 血小板破坏增多自身抗体与血小板抗原结合6 7携带抗体的血小板与肝脾巨噬细胞结合并被破坏 无法发挥正常生理功能6 7血小板生成减少自身免疫抗体与巨核细胞和其前体细胞上的抗原结合 导致细胞严重损伤和无效血细胞生成1 5慢性ITP患者体内巨核细胞形态和功能异常 最终导致细胞凋亡2 1 GernsheimerT BloodRev 2002 16 7 8 2 LeissingerCA CurrOpinHematol 2001 8 299 305 3 HouwerzijlEJ etal Blood 2004 103 500 506 4 McMillanR NugentD IntJHematol 2005 81 94 99 5 McMillanR etal Blood 2004 103 1364 1369 6 CinesDB BlanchetteVS NEnglJMed 2002 346 995 1008 7 MeadAJ etal Hematology 2003 8 345 357 巨噬细胞清除血细胞 慢性ITP骨髓中巨核细胞增多 IVIg 静脉注射免疫球蛋白 Plt 血小板 Rhu 人类基因重组 TPO 促血小板生成素 TPO r 促血小板生成素受体1 HitzrotJM AnnSurg1923 78 185 190 2 DameshekW AnnNYAcadSci1959 82 924 938 3 HarringtonWJetal JLabClinMed1951 38 1 10 4 ImbachPetal Lancet1981 1 1228 1231 5 LeforATetal Surgery1993 114 613 618 6 WendlingFetal Nature1994 369 571 574 7 KatoTetal JBiochem1995 118 229 236 8 StasiRetal Blood2001 98 952 957 9 KuterDJ Blood2007 109 4607 4616 10 FDAsafetyannouncement http www fda gov Drugs DrugSafety ucm280165 htm Accessed14May2013 11 StasiR153 437 450 ITP 病理生理学及治疗策略 历史演变 1916脾切除术1 1950s类固醇2 1981IVIg4 1990s腹腔镜脾切除术5 1995Rhu TPO7 2001利妥昔单抗8 2007TPO R激动剂9 2008TPO R激动剂获批10 血小板抗体导致ITPHarrington19513 cMPL配体Wendling19946 ITP导致血小板生成受损11TPO水平抗体抑制巨核细胞生长BM形态学 细胞凋亡 诊断要点 至少2次血小板计数减少 形态无异常脾脏一般不增大骨髓检查 巨核细胞增多 正常 成熟障碍排除继发性血小板减少 排除继发性血小板减少 EDTA诱导的假性血小板减少遗传 先天性血小板减少综合症继发性血小板减少 免疫性 药物相关性血小板减少病毒 HIV HCV 相关性血小板减少继发于自免病 淋巴增殖性疾病等血小板减少 非免疫性 再障 MDS 脾亢 DIC TTP等 诊断要点 特殊实验室检查 血小板抗体检测 MAIPA法和流式微球法 检测抗原特异性自身抗体的特异性较高鉴别免疫性与非免疫性血小板减少血小板生成素 TPO 不作为常规检测有助于鉴别ITP与不典型AA或低增生性MDS 诊断要点 疾病分期与分型 新诊断ITP 确诊后3个月以内持续性ITP 确诊后3 12个月血小板持续减少慢性ITP 血小板减少持续超过12个月重症ITP 血小板 10 109 L 出血症状难治性ITP 进行诊断再评估仍然确诊为ITP 脾切除无效或复发 治疗原则 治疗原则紧急治疗新诊断ITP的一线治疗成人ITP的二线治疗 治疗原则 随访观察 血小板 30 109 L 无出血表现 不从事增加出血危险的工作或活动增加出血风险的危险因素 年龄和患病时间血小板功能缺陷凝血因子缺陷未被控制的高血压外科手术或外伤感染必须服用抗凝药物 紧急治疗 重症ITP 血小板计数 10 109 L 活动性出血或需要急诊手术方案 血小板输注IVIg 1 0g kg d 1 2天 和 或甲基强的松龙 1 0g d 3天 促血小板生成药物重组人活化因子 rhF a 新诊断ITP的一线治疗 肾上腺糖皮质激素 HD DXM 40mg d 4d 无效者半月后可重复 泼尼松剂量从1 0mg kg d 稳定后剂量快速减少至最小维持量 15mg d 不能维持考虑二线治疗静脉输注丙种球蛋白 IVIg 治疗 WeiY Blood 2016 127 3 296 302 YuWei etal High dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia aprospectivemulticenterrandomizedtrial Blood 2016 127 296 302 泼尼松VS大剂量地塞米松的RCT研究 泼尼松VS大剂量地塞米松的RCT研究 OneortwocoursesofHD DexdemonstratedhigherCRrate shortertimetoresponseandlessadverseeventsthanPDN YuWei etal High dosedexamethasoneversusprednisonefortreatmentofadultimmunethrombocytopenia aprospectivemulticenterrandomizedtrial Blood 2016 127 296 302 成人ITP的二线治疗 2016版共识1 促血小板生成药物2 抗 CD20单克隆抗体3 脾切除4 其他二线药物 硫唑嘌呤 环孢素A 达那唑 长春碱类等5 临床试验 2012版共识1 脾切除2 药物治疗 按字母顺序 硫唑嘌呤环孢素达那唑利妥昔单抗TPO和TPO受体激动剂长春碱类 促血小板生成药物 重组人血小板生成素 rhTPO 艾曲波帕 Eltrombopag 罗米司亭 Romiplostim 起效快 1 2周 个体化维持治疗 NEnglJMed 2007 357 22 2237 47 Lancet 2008 371 9610 395 403 Lancet 2009 373 9664 641 8 NEnglJMed 2010 363 20 1889 99 IntJHematol 2012 96 2 222 8 Blood 2015 125 10 1541 7 成人ITP的二线治疗 1 rhTPO rhTPO 1 0ug kg wasgiventopatientsintherhTPOgroupdailyfor14daysandstopped WangS etal Amulticenterrandomizedcontrolledtrialofrecombinanthumanthrombopoietintreatmentinpatientswithprimaryimmunethrombocytopenia IntJHematol 2012 96 2 222 8 巨核细胞的细胞质 STAT P P RAS RAF MAPKK p42 44 SOS GRB2 SHC 细胞膜 活化型受体 信号转导 艾曲波帕作用机制 AKT 艾曲波帕 非活化型TPO受体 艾曲波帕治疗ITP的随机 对照 延伸性研究 EXTEND EXTEND研究是一项全球 多中心 开放性研究 2006年开始 入组患者均为既往艾曲波帕研究纳入的患者 2016年EHA上报道了最终研究结果 1 SalehM etal Blood2013 121 537 45 2 BusselJ etal Blood2013 122 Abstract2315 FigureadaptedfromSalehM etal Blood2013 121 537 45Supplementarymaterials EXTEND 研究设计 平均剂量是50 2mg d 已完成 主要研究终点 评估慢性ITP患者 病程 6个月 长期接受艾曲波帕治疗的安全性和耐受性次要研究终点 治疗过程中血小板计数至少一次达到 50 000 L的患者比例治疗过程中血小板 50 000 L的最长持续时间伴随用药和抢救性用药的减少情况对生活质量的影响对出血的影响最新的数据截点 2016年6月2 EXTEND 研究目的 1 SalehM etal Blood2013 121 537 45 2 BusselJ etal EHA2016 AbstractS517 患者基线特征 大部分患者15 109 L 115 38 患者接受了脾切除手术1 3患者基线时有伴随用药 所有患者之前至少接受过一次治疗 78 患者接受过 2次治疗 aCorticosteroidswerethemostcommon n 136 45 concomitantmedications bPercentagesdonotaddupto100 becauseofrounding 24 EXTEND 艾曲波帕的治疗时间 治疗中位时间是2 4年 2天 8 8年 1 245 135例 患者完成研究 55 退出研究 退出研究的原因 AE 14 患者个人行为 13 无效 11 血小板计数稳定 6个月 13 103例患者接受抢救性治疗至研究结束时 63 患者接受艾曲波帕的剂量是50mg d或75mg d Thesepercentagesdonotaddupto100 as患者arecountedinmorethan1year1 BusselJ etal Blood2013 122 Abstract2315 2 BusselJ etal Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology NewOrleans USA December7 10 2013 EXTEND 艾曲波帕可增加血小板计数 276 302 91 4 患者血小板计数 30 109 L 未接受抢救性治疗 259 302 85 8 患者血小板计数 50 109 L 未接受抢救性治疗 患者 n 血小板在治疗开始后2周内上升 26 1 BusselJ etal Blood2013 122 Abstract2315 Figurereproducedfrom BusselJ etal Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology NewOrleans LA USA December7 10 2013 EXTEND 51 患者血小板计数 50 109 L持续 31周 27 n N血小板计数持续升高的患者 接受艾曲波帕治疗的所有患者 EXTEND 更多未行脾切除 4 vs10 患者获得治疗反应且出血事件更少 EXTEND 出血事件显著减少 治疗247周后不到10例患者在随后的13周内还有出血事件 治疗第195 247周 接受出血评估的患者少于20例 EXTEND 永久停用或减少伴随用药的患者比例 30 277例患者 92 有不良反应 68 的患者报道不良反应仅为1 2级 1 BusselJ etal Blood2013 122 Abstract2315 2 Textandtableadaptedfrom BusselJ etal Posterpresentedatthe55thAnnualMeetingoftheAmericanSocietyofHematology NewOrleans USA December7 10 2013 EXTEND 不良反应 骨髓纤维化 32 ECS 欧洲评分共识 ThieleJ etal Haematologica2005 90 1128 32 大部分患者骨髓纤维化 MF 等级为0级或1级11例患者MF最高出现过2级或3级 Aresponsewasdefinedasaplateletcount 50 000 Latanytimeonstudyintheabsenceofrescuemedications1 BusselJ etal Blood2013 122 Abstract2315 2 abstract 1686 v10 EHA 2016 3 BusselJ etal Posterpresentedatthe21thEHA P404 2016 EXTEND 艾曲波帕的疗效总结 长期使用艾曲波帕可使未行脾切除和行脾切除患者的血小板计数增加 前者获得的治疗反应率更高3 艾曲波帕治疗中国慢性ITP患者 TRA113765 III期研究的主要结果 研究设计 双盲期主要终点 达到血小板计数为达到 50 109 L的患者比例随机分层 基线ITP治疗脾切除术状态基线血小板计数 15x109 L或 15x109 L 随机分组2 1 N 104 N 51 筛选 6周 既往接受过治疗的成人慢性ITP患者 30 x109 L 25mg艾曲波帕 安慰剂 给药剂量 艾曲波帕初始剂量为25mg每日1次如果血小板疗效 50 109 L 未达到 每2周按25mg每日1次的剂量增加 直至达最大值75mg每日1次 背景及目的 东亚ITP受试者血浆中艾曲波帕药时曲线下面积 AUC 和峰值浓度 Cmax 分别比白种人高1 85和1 6倍 对于东亚人群 艾曲波帕的初始剂量可能会有所不同与安慰剂比较 评价艾曲泊帕作为TPO受体激动剂每天口服一次 共6周治疗在经治的中国成年慢性ITP患者中的短期疗效 YangRC etal Blood Dec2014 124 1464 开放期 24周 延长期 患者特征 YangRC etal Blood Dec2014 124 1464 主要终点 艾曲波帕组出现应答 的患者比例明显高于安慰剂组 n 3 50 n 60 104 p 0 001OR26 08 95 CI 7 29 93 26 治疗产生疗效的患者 YangRC etal Blood Dec2014 124 1464 治疗产生疗效的定义为血小板计数50 250 x109 L CI 置信区间 OR 比值比 安慰剂 艾曲波帕25mg 艾曲泊帕 安慰剂治疗的logistic回归模型的优势比 OR 为26 08 95 可信区间CI 7 29 93 26 表明艾曲泊帕组在给药42天后血小板计数达到 50 109 L的受试者人数增加的优势是安慰剂组的26 08倍 与安慰剂相比 艾曲波帕治疗期间血小板计数持续增加 YangRC etal Blood Dec2014 124 1464 艾曲波帕组中位血小板计数在治疗后第1 2周开始升高 在治疗第4周后达 50 109 L 并在随后治疗访视中维持该水平 基线中位血小板计数 艾曲波帕 14 109 L 安慰剂 13 5 109 L 血小板计数 基线 周 治疗组 艾曲波帕 安慰剂 受试者人数 安慰剂艾曲波帕 与安慰剂相比 艾曲波帕组患者接受抢救性治疗的比例显著减少 n 17 50 n 60 104 p 0 001OR0 13 95 CI 0 05 0 37 患者 抢救性治疗 YangRC etal Blood Dec2014 124 1464 定义为新的ITP合并用药治疗 较基线ITP合并用药剂量增加 血小板输注或脾切除术CI 置信区间 OR 比值比 安慰剂 艾曲波帕25mg 艾曲波帕停药 接受艾曲波帕治疗达CR的ITP患者停用艾曲波帕后 仍然有接近一半的患者血小板计数维持稳定 260ITP患者 77 201 260 CR 80 201例患者停用艾曲波帕 49例可评估的患者 45 22 49 患者很快复发 12 30 260 R 11 29 260 NR 2 1 49 患者停药10个月后复发 53 26 49 患者疗效维持 Tom sJos Gonz lez L pez etal SuccessfulDiscontinuationofEltrombopagafterCompleteRemissioninPatientswithPrimaryImmuneThrombocytopenia 2014ASHabstract 1465 罗米司亭 血小板计数维持稳定 Kuter etal BrJHaematol 2013 161 411 423 罗米司亭治疗期间失去疗效 M Carpenedo etal RESPONSELOSSANDDEVELOPMENTOFNEUTRALIZINGANTIBOD IESDURINGLONG TERMTREATMENTWITHROMIPLOSTIMINPATIENTSWITHIMMUNETHROMBOCYTOPENIA ITP 2015EHA ImmuneThrombocytopeniaP768 24 的患者失去反应 其中 3例出现血小板骤然下降的患者主要与抗体产生相关 罗米司亭治疗之后再使用艾曲波帕 在罗米司亭治疗之后再使用艾曲波帕治疗ITP仍然有效并且安全性较好 Tom sJos Gonz lez L pez etal UseofEltrombopagafterRomiplostiminPrimaryITPPatients 2014ASHabstract 2790 成人ITP的二线治疗 2 RituximablongTTRhighsustainedresponserate Blood 2001 98 4 952 7 AnnInternMed 2007 146 1 25 33 Haematologica 2008 93 6 930 3 Blood 2012 119 25 5989 95 Blood 2015 125 10 1541 7 Lancet 2015 385 9978 1653 61 利妥昔单抗治疗的长期疗效 Zaja F etal 2012 AmJHematol87 9 886 889 利妥昔单抗和TPO RA V Rancitelli etal THERAPYWITHRITUXIMABANDTPO RAINTHEREAL LIFECLINICALPRACTICEOFITP 2015EHA PlateletdisordersPB1960 利妥昔单抗和TPO RA的OR分别是62 和67 利妥昔单抗作为二线治疗的反应率是69 作为三线和四线治疗的反应率分别是23 和8 TPO RA的疗效与使用的时间和ITP患者之前曾接受的治疗次数无关 ZhouH etal Amulticenterrandomizedopen labelstudyofrituximabplusrhTPOvsrituximabincorticosteroid resistantorrelapsedITPBlood2015 利妥昔单抗 rhTPOvs利妥昔单抗治疗ITP的RCT研究 ZhouH