肝豆状核变性综述.ppt

肝豆状核变性 中山大学第一附属医院神经科徐评议教授 一 前言 肝豆状核变性 hepatolenticulardegeneration 又称Wilson病 Wilsondisease WD 常染色体隐性遗传 铜代谢障碍 肝硬化 脑基底节变性 主要临床表现 青少年 进行性 肢体震颤 肌强直 构音困难 精神症状 肝硬化及角膜色素环K F 其患病率及发病率 流行病学调查 患病率约1 3万活婴 发病率为15 30 万 基因频率约0 3 0 5 杂合子频率稍大于1 在欧美大多数国家WD较罕见 而在意大利的撒丁岛 以色列 罗马尼亚及日本该病多见 二 遗传学 WD基因ATP7B定位于13q14 3 80kb 21外显子 20内含子 1411aa 细胞膜铜转运P型 ATP酶 WD蛋白是重金属转运P型 ATP酶家族中的一员 具有高度的进化保守性 主要分布在肝脏和肾脏中 迄今为止 WD基因突变类型超过200种 其中大多数是错义突变或无义突变 其中东方人群的突变热区为8号外显子 主要是Arg778Leu和Arg778Gly 而西方人的突变热区是14号外显子 为His1069Gln 三 铜代谢的生理途径 生理 铜 微量元素 每天从饮食摄入铜约5mg 仅2mg左右由肠道吸收入血 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏 在肝脏内大部分铜转与 2球蛋白结合成具有氧化酶活性的牢固的铜兰蛋白后再释入血液中 部分铜通过胆汁法经胆管排泄至肠道由粪便排出 再有微量铜从尿及汗液中排出体外 正常人血清铜中 约95 为铜兰蛋白 只有5 左右与白蛋白疏松地结合 在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥其正常生理功能 四 WD病人的铜代谢 病理生理 肝脏 铜兰蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态 由于铜兰蛋白的合成减少 与白蛋白疏松结合的铜显著增加 铜易于弥散到组织 主要沉积于中枢神经系统 肝脏 肾脏 角膜等处 基底神经节内含铜量为正常量的10倍 肝脏 肾脏 胰脏等器官含铜量为正常量的7 10倍 引起各脏器形态结构破坏与功能改变 与此同时 肝细胞溶酶体无力将铜分泌入胆汁 而从肾小球滤过大量排出 由每日低于80 g的排泄量增加到300 1200 g 体内过量的铜可以对多种酶产生抑制作用 另外 铜离子能产生大量的自由基直接损害细胞膜 细胞内的蛋白及核酸等物质 导致组织器官的功能异常 五 病理改变 1 肝脏 间质性肝硬化 小叶周边区的肝细胞 核内糖原变性 核内糖原成块或呈空泡状 有中等程度的脂肪浸润 脂肪变性 脂肪滴由甘油三酯组成 以后脂肪滴数量增加 并融合增大 形态学上与酒精脂肪变性相似 线粒体 线粒体体积增大 膜分离 嵴扩张 呈晶体状排列 有空泡 基质呈显著颗粒状 线粒体变化可能在发病机制上与脂肪变性有关 随着D 青霉胺的治疗 线粒体变化可以减轻甚至消失 说明线粒体的变化是由铜的毒性作用引起 肝脏由脂肪浸润到肝硬化这一过程的变化速度个体差异很大 某些患者可发生慢性活动性肝炎 可有单核细胞浸润 多数为淋巴细胞和浆细胞 可有碎屑样坏死 并且这种坏死可越过界板 可有肝实质塌陷 桥接样坏死和肝纤维化 需要与慢性活动性肝炎相鉴别 特点 肝脏病变可自然缓解 也可进展为大结节性肝硬化或很快发展为暴发性肝炎 后者治疗效果很差 在肝硬化形成过程中可能有肝实质的炎性细胞浸润或实质坏死 最终形成大结节性或大结节小结节并存的肝硬化 纤维分隔可宽可窄 胆管增生 还可伴有Wilson病早期的一些病理变化如核糖体变性 脂肪变性等 2 脑 纹状体的壳核和苍白球 并可广泛累及大脑的灰质和白质 尾状核 丘脑 小脑及脊髓等中枢神经系统的各个部分 形态学 大脑半球有不同程度萎缩 壳核和苍白球的体积缩小 软化及空腔形成 组织学 病变部位的神经细胞数目减少 退变 坏死 神经胶制裁细胞大量增生 体积增大 严重者可见继发性脱髓鞘反应 3 肾脏 铜在近曲小管沉着 显示肾小管脂肪变性和水样变性 4 角膜 铜沉着在角膜后Descemet膜的周围形成棕绿色的色素沉着 称Kayser Fleischer环 5 脾脏 脾脏肿大 包膜增厚 光镜 脾窦高度充血 细胞内有许多细小的棕黄色颗粒 铜样物 电镜 大部分细胞核破裂 胞质中绝大部分膜性结构溶解成空泡状或消失 可见一定数量的电子密度高的次级溶酶体 6 皮肤 皮肤色素沉着 肤色较黑 光镜及电镜下可见真皮内的细胞变性坏死及铜离子沉积 六 临床特点 1 起病表现 本病大多在10 25岁间出现症状 男稍多于女 同胞中常有同病患者 一般病起缓渐 临床表现多种多样 肝型 肝病首发 平均年龄为11 4岁 脑型 脑症状首发 平均年龄18 9岁 精神型 平均年龄20 25岁 晚发型在40 60岁发病 其它 少数病例以急性溶血性贫血 皮下出血 软骨病 关节炎 肌痛 皮肤色素沉着为首发症状 2 肝脏症状 大约80 患者发生肝脏症状 尤其是亚洲患者 儿童期患者常以肝病为首发症状 成人患者可追索到 肝炎 病史 开始常出现非特异性慢性肝损害症状如疲乏 食欲不振 发热等 以后渐可出现肝区痛 肝脏肿大 质较硬而有触痛 肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状 脾脏肿大 脾功亢进 腹水 食道静脉曲张破裂及肝昏迷等 少数患者表现为无症状的肝脾肿大 或仅有转氨酶持续升高而无任何肝症状 此外 因肝脏损害使体内激素代谢发生改变 导致内分泌紊乱 患者可出现青春期延迟 闭经 流产 男子女性型乳房等 3 神经系统症状 常以细微的震颤 轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状 以后逐渐加重并相继出现新的症状 典型者以锥体外系症状为主 表现为四肢肌张力强直性增高 运动缓慢 面具样脸 语言低沉含糊 流涎 咀嚼和吞咽常有困难 不自主动作以震颤最多见 扑翼样震颤 常在活动时明显 严重者除肢体外头部及躯干均可波及 此外也可有扭转痉挛 舞蹈样动作和手足徐动症等 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见 严重者面无表情 口常张开 智力衰退 少数可有腱反射亢进和锥体束征 有的可出现癫痫样发作 4 精神症状 WD患者大约10 51 发生精神症状 因其精神症状并无特异性 以引起误诊 尤其是以精神症状为首发或精神症状突出的病例 约20 患者在确诊WD之前按各种精神病治疗 精神症状主要表现情感障碍 如无故哭笑 抑郁或欣快 幼稚动作 攻击行为或妄想等 不少患者有认知功能障碍 WD患者的精神症状有时持续很久 虽经驱铜治疗也无明显效果 晚期可有痴呆 5 角膜色素环 K F环 为存在于患者角膜边缘的宽约1 3mm左右的棕黄或绿褐色色素环 用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积 绝大多数见于双眼 个别见于单眼 据统计 98 的患者具有此环 故为本病重要体征 但7岁以下患儿此环较少见 K F环明显时用电筒或放大镜可见 但早期常须借助裂隙灯方能发现 6 肾脏损害 因铜在肾脏沉积主要损害近端肾小管 故肾小管重吸收功能障碍 可出现肾性蛋白尿 糖尿 氨基酸尿 尿酸尿及肾性佝偻病等 此外 部分患者还可发生肾小管性酸中毒 7 血液系统症状 Wilson病程中常出现急性血管内溶血 至少15 的患者溶血表现明显 溶血常是短暂性的和自限性的 常较肝病表现超前数年 溶血发生时常无K F环发生 因而 对于20岁以下的溶血患者 应从生化检查上除外其他原因导致的溶血 Wilson病溶血患者 血Coombs试验阴性 属非球形红细胞性溶血 偶有急性溶血与急性肝功能衰竭同时出现者 预示病情重 常在数周内死于肝或肾功能衰竭 另外 以肝脏损伤为主的患者 急性肝功能衰竭 严重失代偿性肝硬化 凝血因子合成减少 血小板质量差 脾大可致血小板减少和白细胞减少 这些合Wilson病患者存有出血倾向 药物性血小板减少和白细胞减少 8 肌肉骨骼症状 WD患者的骨骼及肌肉损害并不少见 尤其是亚洲患者 肌肉症状主要表现为肌无力 肌痛 肌萎缩 骨质疏松见于2 3患者 其他如骨及软骨变性 关节畸形 X型腿 自发性骨折 骨性佝偻病等也可发生 9 眼部症状 WD患者除了具有特征性的K F环外 眼部尚有多种改变 大约有17 未经治疗的WD患者出现白内障 特征是呈向日葵样分布 主要由于铜在晶状体沉积所致 10 皮肤损害及其他 部分患者皮肤色素沉着 皮肤较黑 尤以面部及双小腿外侧明显 当症状好转时可见色素沉着减轻 部分患者有心律不齐 糖耐量异常 甲状腺功能低下等 七 实验室检查 1 血清铜蓝蛋白 低血清铜兰蛋白 ceruloplasmin CP 是诊断本病的重要依据之一 但血清铜兰蛋白值与病情 病程及驱铜治疗效果无关 正常人CP值1 3 2 6 mol L 20 40mg dL WD患者显著降低 甚至为零 文献报道有5 10 的WD患者血清CP正常或接近正常 多见于不典型的WD患者 新生儿血清PC只有正常人的1 5 2 非铜蓝蛋白血清铜 正常人与白蛋白和氨基酸结合的铜为15 20 g L 未经治疗的Wilson病患者血清该类铜含量可达500 g L 但其他肝 胆病变也可升高 因而诊断价值不大 3 尿铜 高尿铜是本病的显著生化异常之一 故有助于诊断 亦可用作随诊D 青霉胺治疗效果以及估算体内含铜量的参考指标 正常人 40 g 24h 未经治疗的Wilson病患者可达100 g 24h以上 个别高达1600 g 24h 其他肝硬化 慢性活动性肝炎 胆汁淤积包括原发性胆汁性肝硬化尿铜也可升高 故并非特异性诊断指标 4 肝铜 正常含量为15 55 g g干重 未经治疗的Wilson病达250 3000 g g干重 250 g g干重者可除外Wilson病 原发性胆汁性肝硬化 原发性硬化性胆管炎 肝外胆管阻塞 胆管闭锁 肝内胆汁淤积或其他胆道疾病均可致肝铜增高 故并非特异性诊断指标 5 放射性核素铜渗入试验 在诊断困难的情况下 如Wilson病铜蓝蛋白正常 杂合子有基因缺陷 其他疾病伴随因而有K F环 肝 尿铜都增加 而又不充许肝穿刺活检时 可用此试验 口服放射性Cu2mg 于1 2 4 24 48h 测血清核素活力 正常人口服后1 2h出现高数 以后下降 随后用64Cu参与铜蓝蛋白合成而释放至血液 在48h内缓慢上升 Wilson病时 起始1 2h出现高峰 但下降后 64Cu很少或根本不能参与铜蓝蛋白合成 因而血清放射活性不再加升 八 基因诊断的可能性 Fordiagnosis Manypeopleareveryinterestedingene chip butfluorescentPCRisaeasywaytogo 九 影像学 颅脑CT检查 双侧豆状核区可见异常低密度影 尾状核头部 小脑齿状核部位及脑干内也可有密度减低区 大脑皮层和小脑可示萎缩性改变 头颅MRI检查 异常信号常见于基底节 其次在丘脑 脑干和齿状核 T1加权像见病变部多表现为低信号和稍低信号 T2加权像和质子密度像则多表现为高信号 病灶双侧对称为其特点 十 诊断及鉴别诊断 1 诊断依据 1 临床特点 儿童或青少年期发病 起病可为急性 亚急性和慢性 有肝病征 椎体外系病征 角膜K F环 肾病征 精神症状等 2 既往史 主要追查患者有无肝 肾 脾 骨 关节 皮下出血或鼻出血的病史 3 家族史 应注意患者的同胞有无相同病史或患肝炎 腹水 黄疸 脾大 转氨酶高 肾病等 4 铜生化检查 低血清铜兰蛋白或低血清铜氧化酶活性 低血清铜 高尿铜 放射性铜在体内的动力学改变 高肝铜等 其中 低血清铜兰蛋白和高肝铜最有诊断价值 临床上主要依据 肝病史 肝病征或椎体外系病征 血清CP显著降低和 或 肝铜增高 角膜K F环 阳性家族史等四条进行诊断 符合 或 可确诊WD 符合 极可能为不典型的WD 符合 极可能为症状前WD 如符合4条中的2条很可能是WD 2 鉴别诊断 本病须与震颤麻痹 舞蹈病 扭转痉挛 手足徐动症及肝性脑病等相鉴别 后者临床表现可与肝豆状核变性相似 但发病年龄较晚 伴原发肝病 无家族史铜代谢障碍的相应表现 十一 治疗 1 低铜高蛋白饮食 避免食用含铜量高的食物如甲壳鱼类 坚果类 巧克力 瘦肉 猪肝 羊肉等 禁用黾板 鳖甲 珍珠 牧蛎 僵蚕 地龙等高铜药物 2 使用驱铜剂 D 青霉胺 应长期服用 每日20 30mg kg 分3 4次于饭前半小时口服 用前先作青霉素过敏试验 副作用可有发热 皮疹 关节疼痛 白细胞和血小板减少 蛋白尿 视神经炎等 长期治疗也可诱发自身免疫性疾病 如免疫复合体肾炎 红斑狼疮等 应合并服用VitB620mg 3 d 三乙基四胺 0 2 0 4g 3 d 对青霉胺有不良反应时可改服本药 长期应用可致铁缺乏 二巯基丙醇 BAL 2 5 5mg kg 肌注 1 2次 d 10d一疗程 副作用有发热 皮疹 恶心 呕吐 粘膜烧灼感 注射局部硬结等 不宜久用 也可用二巯基丙酸钠 2 5 5mg kg 以5 浓度的溶液肌注 1 2次 d 10次一疗程 或二巯基丁二酸钠 每次1 2g 成人 配成5 浓度溶液缓慢静注 10次一疗程 后两药作用与BAL相似 驱酮作用较BAL强 副作用较小 以上三种药物可间歇交替使用 硫酸锌 毒性较低 可长期服用 餐前半小时服200mg 3 d 并可根据血浆锌浓度不超过30 6 mol L加以调整 与D青霉胺合用时 两