AMD的药物治疗.ppt

年龄相关性黄斑变性治疗研究进展赵铁英概述 年龄相关性黄斑变性 Age RelatedMacularDegeneration AMD 损害和导致黄斑组织细胞变性 死亡的进展性疾病发达国家55岁以上人口严重不可逆性致盲的首要原因确切发病病因还不清楚 目前认为是由基因和环境因素共同引起 年龄 白人种族 吸烟和家族史 女性 心血管病 长期暴露在紫外线下 户外活动 AMD的临床表现及病理生理机制 1临床表现 AMD可以影响单眼或双眼早期 黄斑区出现小的 64um 或中等大的 64 125um 玻璃膜疣 无自觉症状 无视力下降 中期 黄斑色素紊乱或至少1个以上大于125um的或很多中等大小的玻璃膜疣存在 轻度的中心视力下降或中心暗点出现 进展缓慢 大约占全部AMD病例的90 晚期 引起严重的中心视力模糊 中心暗点变大 视物变形等 有地图样萎缩 干性 型 和新生血管型即脉络膜的新生血管 choroidalneovascularization CNV 湿性 两型 湿性进展型AMD仅占大约10 在视力丧失病例中占90 根据脉络膜新生血管网相对于中心凹的部位划分为 距中心凹200um以外的中心凹外型 距中心凹1 200um之间的中心凹边缘型 波及中心凹的中心凹下型 其中中心凹下型最为常见 另外也可将其以FFA的表现分为典型性和隐匿性两种类型 AMD的病理生理机制玻璃膜疣的形成可能构成一个炎症标志 淀粉样蛋白 补体成分及巨噬细胞存在和串珠状类脂样表现 玻璃膜疣可能是视网膜色素上皮损伤后的局部炎症反应的产物 单核苷酸多态性与补体因子H基因与AMD的发展关系的研究 当补体因子H基因缺失或变异时 机体局部对于炎症的作用失去控制 导致炎症细胞活动加强 AMD的炎症反应使细胞和生长因子如血管内皮生长因子 vascularendothelialgrowthfactor VEGF 过度调节 导致病理性血管增生和CNV产生 VEGF是一种具有血管源性 血管活性 刺激炎症反应和具有神经保护作用的生长因子 VEGF结合到位于视网膜血管内皮表面的烙氨酸激酶受体VEGF 1和VEGF 2 结合到细胞表面受体的VEGF激活细胞内一连串的信号传导系统 引起血管内皮细胞的增殖和迁移 三 AMD的现代治疗口服药物控制治疗 1992 2001年 AREDS临床实验项目 补充高剂量抗氧化剂维生素 维生素C 500mg 维生素E 400IU 胡萝卜素 15mg 和矿物质锌 80mg 铜 2mg 长期随访至2005年底结束 抗氧化剂和锌补给有益于控制AMD的进展 AREDS2目前及未来5年全美近100个临床医疗中心研究进行 研究观察黄体素 Lutein 玉米黄质 Zeaxanthin Omega 3长链多不饱和脂肪酸 Omega 3Long ChainPolyunsaturatedFattyAcid 主要是Docosahexaenoicacid DHA Eicosapentaenoicacid EPA 即所谓的 深海鱼油 的主要成分 制成的口服药物能否阻止或延缓黄斑变性的进展 能否在减少或不用以前治疗中的维生素和矿物质的情况下 具有同以前治疗效果一样的作用 AREDS2研究的另外一部分是观察AREDS原补充成分中减少锌和 或不用 胡萝卜素是否与原来药物有同样疗效 二 激光治疗激光治疗是通过用光凝作用来烧灼病变血管以阻止血管渗漏和出血 与不治疗相比 可以减少视力丧失的程度 但不能恢复视力 并且会立即引起永久性盲点 难以为病人接受 因此只能用于治疗较小的CNV且位于中心凹以外的部分病例 三 光动力疗法光动力疗法是通过静脉注射光敏药物 Vertiporfin 该药物主要积聚亲和于脉络膜的新生血管组织 当用低强度激光照射病变部位时 这些光敏药物被激活 产生局部反应 导致这些异常的CNV被凝固 坏死 但不影响周边的正常视网膜组织 它可以用于治疗绝大多数中心凹下的CNV 对于典型性病变占病变面积50 以下的微小典型性CNV无明显疗效 仅对部分典型性为主的CNV有效 且效果最好的仅为减缓视力丧失 极少病人可恢复少部分视力 近来发现此疗法还能引起脉络膜缺血 色素上皮萎缩等副作用 在美国已较少应用于临床 四 抗血管源性增生药物治疗应用抗血管内皮生长因子 VEGF 药物阻止病理性血管增生治疗湿性或称新生血管型AMD 目前两种被FDA批准用于治疗AMD Pegaptanib Macugen 2004年10月被批准 和Ranibizunab Lucentis 2006年6月被批准 另外一种Bevacizumab Avastin 2004年被FDA批准用于治疗转移性结肠癌 目前作为批准范围外用药 off label 用于治疗AMD 1 Ranibizumab Lucentis 是一种人类化了的小鼠单克隆抗体片段 它可以特异性地阻止VEGF的功能活性的Fc片段 比全长结构的抗体更易于透过视网膜达视网膜下间隙 适宜于玻璃体腔注射治疗AMD 1 MARINA MinimallyClassic OccultTrialoftheAnti VEGFAntibodyRanibisumabintheTreatmentofNeovascularAMD 研究是应用Ranibizumab Lucentis 治疗微小典型性CNV和隐匿性CNV 安慰剂注射 0 3mg 0 5mg 治疗药物剂量为双盲 每月注射一次至24个月 治疗后12个月 在0 3mg和0 5mgRanibizumab Lucentis 治疗组中 有95 的病人视力下降少于15个字母 而安慰剂对照组中仅有62 获此结果 在治疗组中有相当数目的病例视力增加 在视力提高15个字母的三组比率分别为5 25 34 2 ANCHOR Anti VEGFAntibodyfortheTreatmentofPredominantlyClassicChoroidalNeovascularizationinAMD 研究是应用Ranibizumab Lucentis 治疗典型性CNV 病人随机分别接受Ranibizumab Lucentis 0 3mg 0 5mg 或PDT治疗 治疗后12个月结果 视力稳定者 视力下降少于15个字母 3组比率分别为94 96 64 药物治疗组与PDT治疗组相比 差异有显著性 p 0 0001 疗效曲线显示 视力变化在0 3mg和0 5mg组是提高后维持状况 而在PDT组是下降趋势 治疗的安全性及副作用 Ranibizumab Lucentis 玻璃体腔注射治疗相对安全 但同眼内注射其他药物一样 有眼内炎和视网膜脱离 玻璃体出血的危险性 因此注射时的无菌操作一定注意 用药后第一周要复查 一旦发生严重并发症 及时治疗 用药后局部反应主要包括 结膜出血 眼疼 暂时性眼压升高 严重并发症发生率 感染性眼内炎 0 7 严重的葡萄膜炎和玻璃体出血 0 4 视网膜脱离 0 4 在PDT治疗组上述并发症发生率分别为0 0 0 7 全身情况如动脉栓塞的发生率在0 5mg药物组发生率为4 3 稍高于0 3mg 2 2 和PDT 2 1 治疗组 3 PIER研究 主要目的在于探索用较少的注射次数维持同样的疗效 特点是应用Ranibizumab Lucentis 治疗典型性CNV 近期进展的微小典型性或隐匿性CNV 采取每个月注射1次 治疗3个月后 采取每3个月注射1次 治疗期为24个月 研究结果显示 每3个月注射1次的Ranibizumab Lucentis 药物用量 疗效不如上述1 2研究的每月注射1次疗效好 相关研究还需进一步进行 SAILOR和PrONTO研究都是设计应用Ranibizumab每月注射1次共治疗3个月 然后根据OCT测量病变进展及视力下降情况 决定进行重复注射药物治疗 相关研究还在进一步进行中 2 Bevacizumab Avastin 是一种人类化的全长单克隆抗体 与Ranibizumab Lucentis 相同都是从相同的鼠的抗VEGF单克隆抗体中衍化 它可以直接作用于VEGF A的所有生物活性部分 于2005年开始作为FDA批准的范围外 off label 用药 用于治疗新生血管性AMD 由于该药相对较容易得到 已用于临床 价格低 应用后安全有效 在半年的时间里 在全世界范围内得到广泛应用 1 药物的保存 可购买的产品药物是25mg ml的无菌密封玻璃瓶包装 放于避光袋中 在4 冰箱冷藏 正常保存稳定期为至少1年 目前用于眼内注射的Bevacizumab Avastin 是由医师和药剂师在无菌条件下分装成1 25mg 0 05ml至2 5mg 0 1ml的量 封装于注射器中 上述条件下保存稳定期至少6个月 价格在 17 50 每注射量 Lucentis 1950 每注射量 Macugen 970 每注射量 2 用药方法 1 全身给药 Bevacizumab Avastin 在治疗肿瘤时 是伴随化疗每两周按5mg kg灌注给药 主要副作用一直被认为有血栓的危险 发生率为1 9 4 4 这一副作用已被FDA提醒注意 在无癌症非同时化疗的AMD患者 最初在一个临床中心以静脉灌注给药 5mg kg 治疗9例AMD患者 每间隔2周 再追加1或2次用药 这一用药方法的主要理论依据是药物可以从脉络膜新生血管渗漏到组织间隙 抑制细胞外的VEGF 治疗后12周 9例病人视力比治疗前平均提高8个字母 光学相干断层扫描 OpticalCoherenceTomography OCT 检查 视网膜中心厚度平均减少到157um 治疗后6周有轻度血压升高 可用药物控制 无眼部及其他全身副作用发生 2 玻璃体腔注射局部用药 在经过一系列离体培养细胞和活体动物毒性试验及其全长结构抗体仍具有良好的组织穿透性实验观察后 开始了通过经睫状体平坦部向玻璃体腔注射1 25mg 0 05ml至2 5mg 0 1mlBevacizumab用药方法治疗新生血管性AMD Avastin治疗黄斑部新生血管及黄斑水肿性病变 深圳市眼科医院赵铁英 特发性脉络膜息肉样血管病变 术前视力0 04 术后视力0 3 治疗前 治疗后 AMD湿性 治疗前0 4 治疗后2 5月视力0 7 治疗后 治疗前 DR 黄斑水肿治疗前视力0 1 治疗后视力0 3 治疗后视力0 2 DR 黄斑水肿 治疗前视力0 04 3 临床应用的安全有效性及副作用 已有多篇临床研究报道其有效性接近或等同于Lucentis 无明显毒副作用产生 但该药目前尚无一个前瞻性设计多中心临床对照试验的治疗观察 Fung等通过国际互联网对12个国家70个治疗中心报告的在5228个病人的7113次玻璃体腔注射Bevacizumab Avastin 药物的安全性调查 用药后的平均3 5个月随访观察 无明显的药物相关性眼部和全身副作用发生 Rich等报道了50例新生血管性AMD病人53眼注药的回顾性分析结果 于2005年5 8月间 平均每个病人用药2 3次 病人在首次用药治疗后 每月是否连续注射 由治疗医生决定 在Spaide等报道的一组含有266例新生血管性AMD病人中 有三分之二 67 9 的病人对已经进行过的一些相关治疗无好转疗效 其中21 1 的病人进行过Pegaptanib注射 55 4 的病人进行过PDT 与曲安奈德联合或单独 治疗 17 1 的病人接受过其他一些治疗 anecortaveacetate 热激光 曲安奈德 通过玻璃体腔注射1 25mg 0 05mlBevacizumab Avastin 药物 经过每月注射1次的3个月治疗周期 治疗后第1个月随访 有80 的病人黄斑中心厚度OCT检测比治疗前显著下降 第2个月随访222治疗眼 有31 的病人视力提高 8 的病人视力下降 第3个月随访144眼 平均视力提高到20 109 有38 3 的病人视力提高 4 7 的病人视力下降 治疗后前3个月与治疗前相比平均视力提高 均具有显著性差异 p 0 001 治疗期间无眼内炎 高眼压 视网膜裂孔或脱离等并发症发生 Bevacizumab Avastin 的玻璃体腔用药短期内观察是安全有效的 另外 从治疗后的短期随访结果看 视力提高的疗效还没有OCT显示的黄斑病变的组织厚度恢复明显 有关治疗还需多中心 大样本的长期进一步随访观察 五 其他治疗主要包括应用PDT 抗VEGF药物或加用类固醇药物玻璃体腔用药的联合治疗以及不同VEGF结合点和不同作用机制的抗血管增生药物的联合应用 其他的抗血管增生药物 Anecortaveacetate Squalaminelactate VEGF Trap Sirna 027等还在初步应用观察和进一步研究中 总之 随着对年龄相关性黄斑变性疾病发病机制认识的不断深入 从疾病各个不同阶段和发展环节进行治疗的研究正在广泛深入进行 每日口服高剂量抗氧化剂维生素和矿物质有助于预防和控制早中期病人的病情进展 建