治疗支原体肺炎用药方案的优化设计-数学建模论文

2017 6 22 1 2017年浙江省高校数学建模竞赛教师培训与交流年浙江省高校数学建模竞赛教师培训与交流 治疗支原体肺炎用药方案的优化设计治疗支原体肺炎用药方案的优化设计 校第十八届数学建模竞赛A题 2017 6 22 2 一 一 问题提出与背景问题提出与背景 如何选择最优化的治疗方案是临床关注的问如何选择最优化的治疗方案是临床关注的问 题 题 一般药物治疗方案是通过临床试验 统一般药物治疗方案是通过临床试验 统 计分析给出的 本课题目的希望计分析给出的 本课题目的希望通过通过从机理从机理 分析的角度讨论合理用药问题分析的角度讨论合理用药问题 为 为临床试验临床试验 提供参考依据提供参考依据 2017 6 22 3 临床与病理临床与病理 临床 疲乏感临床 疲乏感 低热低热 咳嗽咳嗽 白色粘液痰 白色粘液痰 发病发病2 2 3 3周后血冷凝集试验比值升高周后血冷凝集试验比值升高 1 1 6464 病理 间质充血病理 间质充血 水肿水肿 肺泡浆液渗出性炎肺泡浆液渗出性炎 症症 严重引起肺实质出血严重引起肺实质出血 支原体肺炎 2017 6 22 4 影像学表现影像学表现 X线 多位于下叶线 多位于下叶 肺纹理增重肺纹理增重 网织状网织状 斑点斑点 状模糊阴影 多节段分布 典型表现为自状模糊阴影 多节段分布 典型表现为自 肺门向外伸展的扇形阴影肺门向外伸展的扇形阴影 实变病灶密度实变病灶密度 淡淡 病变多病变多2 3周内消失周内消失 CT 早期为肺间质炎症 早期为肺间质炎症 渗出性病变密度较淡渗出性病变密度较淡 支原体肺炎 2017 6 22 5 支支 原原 体体 肺肺 炎炎 图图 2017 6 22 6 支支 原原 体体 肺肺 炎炎 图图 2017 6 22 7 大环内酯类抗生素 如红霉素 罗红霉素 阿奇大环内酯类抗生素 如红霉素 罗红霉素 阿奇 霉素 克林霉素等 霉素 克林霉素等 氟喹诺酮类 比如左氧氟沙星 莫西沙星等 氟喹诺酮类 比如左氧氟沙星 莫西沙星等 四环素类四环素类 治疗支原体肺炎常用抗生素药治疗支原体肺炎常用抗生素药 抗感染治疗的通常需要抗感染治疗的通常需要10 14天 部分难治性天 部分难治性病例病例 的疗程可延长的疗程可延长3 3周左右 周左右 不宜将肺部阴影完全吸收作为停用抗生素的指征不宜将肺部阴影完全吸收作为停用抗生素的指征 2017 6 22 8 治疗支原体肺炎抗生素用药方式治疗支原体肺炎抗生素用药方式 口服口服 静脉滴注静脉滴注 SAT疗法疗法 SAT疗法疗法 即在经过相对短疗程静脉抗菌药物治疗即在经过相对短疗程静脉抗菌药物治疗 临床临床 症状基本稳定或改善后 改为口服抗菌药物治疗症状基本稳定或改善后 改为口服抗菌药物治疗 主要根据抗菌药物的药代动力学 药效动力学 药物主要根据抗菌药物的药代动力学 药效动力学 药物 稳定性因素及病人自身疾病状况提出的一种给药方法 稳定性因素及病人自身疾病状况提出的一种给药方法 SAT疗法疗法是几种常用序贯治疗 是几种常用序贯治疗 狭义狭义序贯疗法 降级疗法 序贯疗法 降级疗法 转换疗法 后继疗法 层流疗法 的转换疗法 后继疗法 层流疗法 的统称统称 2017 6 22 9 狭义的序贯疗法狭义的序贯疗法是指同一种抗生素不同剂型间的是指同一种抗生素不同剂型间的 转换 即由静脉给药变为口服转换 即由静脉给药变为口服 其药效不变其药效不变 降级疗法降级疗法又称又称 下行疗法下行疗法 是指相同或不同种类是指相同或不同种类 抗菌药物由静脉给药改为口服给药抗菌药物由静脉给药改为口服给药 其药效下降一其药效下降一 般是由高级抗菌药物改为低一级的抗菌药物般是由高级抗菌药物改为低一级的抗菌药物 转换疗法转换疗法是指不同抗菌药物由静脉给药改为口服是指不同抗菌药物由静脉给药改为口服 给药给药 其药效不变 一般是同一级抗菌药物不同药其药效不变 一般是同一级抗菌药物不同药 物间的转换物间的转换 2017 6 22 10 后继疗法后继疗法是指同级或不同级别的抗菌药物由静脉是指同级或不同级别的抗菌药物由静脉 给药转变为口服给药 其疗效可以是不变 也可给药转变为口服给药 其疗效可以是不变 也可 以下降 以下降 层流疗法层流疗法是指由是指由 多种多种 广谱抗菌药物静脉给药转广谱抗菌药物静脉给药转 变为变为 单一单一 窄谱抗菌药物静脉或口服给药 窄谱抗菌药物静脉或口服给药 序贯疗法的背景目的 序贯疗法的背景目的 在药在药疗效保证前提下 疗效保证前提下 能能 口服不肌注 能肌注不输液 能口服不肌注 能肌注不输液 能低 就不用高级低 就不用高级 抗菌药物 抗菌药物 2017 6 22 11 现有一医药集团有限公司新研制抗生素药现有一医药集团有限公司新研制抗生素药 可以有效治疗可以有效治疗 肺炎支原体肺炎肺炎支原体肺炎 通过药理试验通过药理试验 此抗生素新药对胃酸稳此抗生素新药对胃酸稳 定定 口服生物利用度为口服生物利用度为7575 以成人以成人 6060kgkg 为例为例 每日每日 用药用药 0 0 5 5g g 单剂口服后单剂口服后 达峰时间为达峰时间为2 2h h 血药峰浓度血药峰浓度 为为平均血浆最小中毒浓度为平均血浆最小中毒浓度为 平均血浆最小有效浓度为平均血浆最小有效浓度为 清除率清除率 为为 表观分布体积表观分布体积 为为 血血 半衰期半衰期 为为 0 43 g ml max C 3 81 1 7 gml 0 190 13 g ml Clt 9 98 minml kg V32 1 L kg 21 t 3950 2017 6 22 12 要求从用药到产生药效的主要经历过程要求从用药到产生药效的主要经历过程 即药剂学即药剂学 过程过程 药代动力学药代动力学过程及药效动力学药代动力学药代动力学过程及药效动力学 过程过程 出发出发 通过机理分析方法建立数学模型通过机理分析方法建立数学模型 就就 下述几种情况下述几种情况 分别对成人选择最优化的治疗方分别对成人选择最优化的治疗方 案案 即疗程内合理安排用药次数即疗程内合理安排用药次数 使药物在人体内使药物在人体内 达到有效的血药浓度保持最长的疗效达到有效的血药浓度保持最长的疗效 确保治疗的确保治疗的 效果效果 2017 6 22 13 问题问题1 1 单剂口服用药 单剂口服用药 每日用药为每日用药为0 0 5 5g g 如需要如需要 治疗支治疗支 原体肺炎的疗程为原体肺炎的疗程为2 2周周 问题问题2 2 恒速静脉滴注用药 恒速静脉滴注用药 每日用药为每日用药为 0 0 5 5g g 滴注时间是滴注时间是2 2 小时小时 一个疗程静脉滴注抗生素新药为一个疗程静脉滴注抗生素新药为3 3 5 5g g 治疗支原体肺治疗支原体肺 炎的疗程仍为炎的疗程仍为2 2周周 问题问题3 3 序贯疗法 序贯疗法 治疗支原体肺炎的疗程为治疗支原体肺炎的疗程为 3 3 周周 前前2 2周恒周恒 速静脉滴注用药速静脉滴注用药 每日用药为每日用药为 0 0 5 5g g 如需要如需要 滴注时间滴注时间 是是2 2小时小时 后后1 1周周 改为单剂口服改为单剂口服 每日用药仍为每日用药仍为0 0 5 5 g g 如如 需要需要 问题问题4 4 序贯疗法 序贯疗法 治疗支原体肺炎的疗程为治疗支原体肺炎的疗程为 3 3 周周 设计每设计每 日用药日用药 及恒速静脉滴注及恒速静脉滴注 口服时间安排的优化方案口服时间安排的优化方案 2017 6 22 14 二 二 药物动力学模型药物动力学模型 药物代谢动力学简称药动学 是研究机体对药药物代谢动力学简称药动学 是研究机体对药 物的处置和作用的科学 物的处置和作用的科学 应用动力学原理与数学模型 定量地描述与概应用动力学原理与数学模型 定量地描述与概 述药物通过各种途径 如静脉注射 静脉滴注 述药物通过各种途径 如静脉注射 静脉滴注 口服给药等 进入机体后 机体对药物的吸收 口服给药等 进入机体后 机体对药物的吸收 分布 代谢和排泄过程的分布 代谢和排泄过程的 量时量时 变化或变化或 血血 药浓度经时药浓度经时 变化的动态规律 变化的动态规律 2017 6 22 15 药物动力学的发展药物动力学的发展 1913年米氏方程 年米氏方程 Michaelis 0 0 i iii i D kkD 1 2 336 14in Tn L 第第1 1天静脉天静脉滴注滴注给药给药 后体内的血药浓度为后体内的血药浓度为 第第i i天体内的血药浓度为天体内的血药浓度为 2017 6 22 34 或者或者 24 0 1 0 0 0 0 tec teA tc tk kt 00 kk A kmVm Clt 其中其中 0 0 Dclt kk V 1 10 24 111 24 11 0 00 24 2424 24 2424 i i k td iii k td iii AAcdedtd c t cdedtd 第第1 1次静脉次静脉滴注滴注给药给药 后体内的血药浓度为后体内的血药浓度为 第第i i次次静脉滴注静脉滴注给药给药 后体内的血药浓度为后体内的血药浓度为 为第为第i i次静脉滴注与第次静脉滴注与第1 1次静脉滴注间隔的天数次静脉滴注间隔的天数 1i d 2017 6 22 35 血管外给药途径包括口服血管外给药途径包括口服 肌肉注射或皮下注射肌肉注射或皮下注射 透皮给药透皮给药 黏膜给药等黏膜给药等 与血管内给药相比与血管内给药相比 有如下有如下特点特点 给药后给药后 药物在体内存在一个吸收过程药物在体内存在一个吸收过程 药物逐渐被吸收进入血液循环药物逐渐被吸收进入血液循环 而血管内给药时而血管内给药时 药物直接进入血液循环药物直接进入血液循环 3 3 口服 口服 血管外血管外 给药单室药物动力学模型给药单室药物动力学模型 2017 6 22 36 X0 F Xa ka X k D0 给药剂量 F 吸收率 0 F 1 吸收分数 狭义生物利用度 Xa 吸收部位可被吸收进入全身循环的药量 ka 一级吸收速率常数 k 一级消除速率常数 X 体内药物量 c 体内血药浓度 t0 口服用药后体内药物吸收达到高峰的时间 血管外给药时 药物的吸收和消除常用一级速度过程描述 即药物以一级速度过程吸收进入体内 然后以一级速度过程 从体内消除 这种模型称之为一级吸收模型 1 口服口服给药给药单室单室药动力学过程与方程药动力学过程与方程 2017 6 22 37 aa a Xk dt dX kXXk dt dX aa 体内药物的变化速率等于吸收速率与消除速率的代数和 吸收部位药物的变化速率与吸收部位药量的关系 a a kdc t x tkc t dtV 或或 2017 6 22 38 2 口服口服给药给药单室单室药动力学模型药动力学模型 0 0 a aa a dxt k xt dt xFD 0 0 0 0 0 aa k x tkx ttt dx t kx ttt dt x 0 0 0 0 0 a a k x tkc ttt V dc t kc ttt dt c 或或 0 0 a t t dc k dt 由确定 其中其中 clt k V 2017 6 22 39 3 口服多次口服多次给药给药单室单室药动力学模型药动力学模型 0 1 24 1 24 1 24 a aa ai dx t k x tkx titit dt xiFD 0 0 1 24 1 24 1 2424 0 0 a a k xtkc titit V dc t kc titti dt x 是第是第i i天口服用药量天口服用药量 i D 假设每天口服用药假设每天口服用药 如需要如需要 时间点一致时间点一致 第一天第一天 口服时间记时为口服时间记时为0 0 2017 6 22 40 4 口服多次口服多次给药给药单室单室药动力学模型血药浓度求解药动力学模型血药浓度求解 第一天口服第一天口服 体内的血药体内的血药 浓度为浓度为 0 110 00 0 24 a k tkt k t t M eM ett c t c t ett 1 1 a a k FD M mV kk 其中其中 多次口服多次口服 第第 i i 天 体天 体 内的血药内的血药 浓度为浓度为 0 1 24 1 24 0 1 24 00 1 24 1 24 1 24 1 24 1 2424 a ktik ti ii k t ti c iM eM eitit c t c it eitti 其中其中 ai i a k FD M mV kk 1 2 336 14in Tn L 2017 6 22 41 或者或者 第第1 1次口服给药后体次口服给药后体 内的血药浓度为内的血药浓度为 第第i i次口服给药后体次口服给药后体 内的血药浓度为内的血药浓度为 为第为第i i次口服给药与第次口服给药与第 1 1 次口服给药间隔的天数次口服给药间隔的天数 1i d 11 10 24 24 1110 24t 1010 24 2424 24t 24t24 ii i k tdktd iii k td iii cdM eMedtdt c t cdedtd 其中其中 0 a a k FD M mV kk 0 0 0 01 0 24 k tkt k t t MeMett c t c t ettd 2017 6 22 42 先用静脉途径给药 待病情控制后 临床症状改先用静脉途径给药 待病情控制后 临床症状改 善时 转换为口服抗生素的一种治疗方法善时 转换为口服抗生素的一种治疗方法 方式 疗程为方式 疗程为 3 周周 前前2周恒速静脉滴注用药周恒速静脉滴注用药 后后1周改为单剂口服周改为单剂口服 4 4 序贯疗法序贯疗法给药单室药物动力学模型给药单室药物动力学模型 2017 6 22 43 d t 1 24 1 24 d d t 1 2424 d 0 0 i i i kc kc titi tV c kc titi t c 0 1 24 1 24 1 24 a aa aj dx t k x tkx tjtjt dt xjFD 前前2 2周恒速静脉滴注用周恒速静脉滴注用 药血药浓度满足方程药血药浓度满足方程 是第是第i i天静脉滴注速率天静脉滴注速率 表示表示此天不用药此天不用药 是滴注时间是滴注时间 i k 0 i k i 1111 1 2 24 14in Tnn L 后后1 1周口服用药血周口服用药血 药浓度满足方程药浓度满足方程 0 0 1 1 24 1 24 1 2424 0 24 a a k x tkc tjtjt V dc t kc tjttj dt cc n 是第是第i i天口服用药量天口服用药量 i D 11122221212 1 2 24 7 jnnnnTnnnnn TTT L 1 序贯用药方案序贯用药方案血药浓度满足的状态方程血药浓度满足的状态方程 2017 6 22 44 2 序贯用药方案序贯用药方案血药浓度求解血药浓度求解 0 1 24 1 24 0 00 1 24 1 24 1 24 1 24 1 2424 k ti ii k ti AAc ieiti c t c ieiti 其中其中 ii i kk A kmVm Clt i i i D k 1111 1 2 24 14inTnn L 0 1 24 1 24 0 1 24 00 1 24 1 24 1 24 1 24 1 2424 a ktjk tj ii k t tj cjM eM ejtjt c t cjt ejttj 其中其中 aj j a k FD M mV kk 11122221212 1 2 24 7 jnnnnTnnnnn TTT L 2017 6 22 45 或者或者 1 10 24 111 24 11 0 00 24 2424 24 2424 i i k td iii k td iii AAcdedtd c t cdedtd 前前2 2周第周第i i次次静脉滴注静脉滴注 给药后体内的血药浓给药后体内的血药浓 度为度为 1 1 10 24 24 11110 24t 1010 2424 2424 24t 24t24 j ai j k td ktd jjj k td jjj cndM eMedtdt c t cdedtd 后后1 1周第周第j j次口服给次口服给 药后体内的血药浓药后体内的血药浓 度为度为 为第为第j j次口服给药与第次口服给药与第 1 1 次口服给药间隔的天数次口服给药间隔的天数 1j d 0 0d 为第为第i i次静脉滴注与第次静脉滴注与第 1 1 次静脉滴注间隔的天数次静脉滴注间隔的天数 1i d 0 0d 其中其中 0 a a k FD M mV kk 00 kk A kmVm Clt 其中其中 0 0 Dclt kk V 2017 6 22 46 三 三 用药的优化设计用药的优化设计 本课题要求设计用药优化治疗方案本课题要求设计用药优化治疗方案 使得治疗效果最优使得治疗效果最优 治治 疗效果最优疗效果最优 首先保证一定用药能使得药物在人体内的保持有首先保证一定用药能使得药物在人体内的保持有 效血药浓度时间最长效血药浓度时间最长 其次在安全用药前提下有一尽可能大的其次在安全用药前提下有一尽可能大的 稳定平均血药浓度稳定平均血药浓度 基本假设基本假设 1 不考虑人体对药物治疗的差异的影响不考虑人体对药物治疗的差异的影响 2 在治疗肺炎支原体的疗程中不考虑其它合并症对治在治疗肺炎支原体的疗程中不考虑其它合并症对治 疗的影响 疗的影响 3 人体血浆浓度要求不超过平均血浆最小中毒浓度的人体血浆浓度要求不超过平均血浆最小中毒浓度的 下限下限cmax 人体血浆浓度要求不小于平均血浆最小有人体血浆浓度要求不小于平均血浆最小有 效浓度的下限效浓度的下限cmin 4 4 每天口服每天口服 滴注用药滴注用药 如需要如需要 时间点一致时间点一致 初始时间初始时间0 0 2017 6 22 47 1 1 确定疗程用药量确定疗程用药量 用药日期的口服优化设计用药日期的口服优化设计 确定疗程用药量确定疗程用药量 有效血药浓度时间最长有效血药浓度时间最长 1 2 t 1 max n T i D DD w t 1 0 c tc w t c tc 其中其中 约束条件一 为保证个体的安全约束条件一 为保证个体的安全 要求疗程期内要求疗程期内 个体的体个体的体 内血药浓度低于最小中毒浓度内血药浓度低于最小中毒浓度 约束条件二 为保证药物疗效约束条件二 为保证药物疗效 个体的体内血药浓度高于个体的体内血药浓度高于 最小有效浓度最小有效浓度 约束条件三 口服用药治疗支原体肺炎的疗程为约束条件三 口服用药治疗支原体肺炎的疗程为2 2周周 给药次给药次 数不能超过数不能超过1414次次 c 平均血浆有效浓度中间值平均血浆有效浓度中间值 2017 6 22 48 1 2 t 1 max n T i D DD w t 0 1 24 1 24 0 1 24 00 minmax 1 24 1 24 1 24 1 14 1 24 1 2424 c 1 1 0 a ktik ti ii k t ti ai i a c iM eM eitit c ti c it eitti k FD M mV kk st cc ttT c tc w t c tc L 14 00 1 1 14 0 ii i tT DDDD 或 2017 6 22 49 进一步比较稳定平均血药浓度进一步比较稳定平均血药浓度 22 11 11 TT tt c tc t TT 1 T t c t AUC TT 2017 6 22 50 0 1 24 1 24 0 1 24 00 minmax 14 00 1 1 24 1 24 1 24 1 14 1 24 1 2424 c 1 0 a ktik ti ii k t ti ai i a ii i c iM eM eitit c ti c it eitti k FD M st mV kk cc ttT DmDDD L 或 或考虑在疗程有效药量下或考虑在疗程有效药量下 尽可能大的稳定平均血药浓度尽可能大的稳定平均血药浓度 1 2 0 max n T DDD c t dt T 1 2 22 00 11 min n TT D DD c tc t dtdt TT 2017 6 22 51 11 10 24 24 1110 24t 1010 0 minmax 24 2424 1 24t 24t24 c ii i k tdktd iii k td iii a a cdM eMedtdt c tim cdedtd st k FD M mV kk cc t L 012 1 0 1 14 m tT dddd 7 2 0 max T d dd c t dt T 17 2 22 00 11 min TT d dd c tc t dtdt TT 或或 模模 型型 2017 6 22 52 0 1 24 1 24 0 minmax 14 00 1 0 00 1 24 1 24 1 24 1 14 1 24 1 2424 c 1 7 0 k ti ii k ti iii ii ii i AAc ieiti c ti c ieiti kkD Ak st kmVm Clt cc ttT DDDD L 或 1 2 0 max n T DDD c t dt T 1 2 22 00 11 min n TT D DD c tc t dtdt TT 2 2 已知疗程用药量已知疗程用药量 确定用药日期的静脉滴注确定用药日期的静脉滴注 优化设计优化设计 模模 型型 2017 6 22 53 1 10 24 111 24 11 000 0 0 minmax 0127 0 00 24 2424 1 7 24 2424 c 1 0 1 14 i i k td iii k td iii AAcdedtd c ti cdedtd kkD st Ak kmVm Clt cc ttT dddd L 7 2 0 max T d dd c t dt T 17 2 22 00 11 min TT d dd c tc t dtdt TT 或或 模模 型型 2017 6 22 54 0 1 24 1 1 24 0 1 2 1 24 0 00 1 24 1 24 1 24 1 14 1 24 1 2424 1 24 a k ti ii k ti iii ii ktjk tj ii AAc ieiti c tin c ieiti kkD Ak kmVm Clt cjM eM e c t st L 0 4 0 12 1 24 00 minmax 1421 10201200 115 1 24 1 24 15 21 1 24 1 2424 c 1 0 k t tj aj j a iii ij jtjt jnnn cjt ejttj k FD M mV kk cc ttT Dm DDm DmmmDD L 或 1 2 0 max n T DDD c t dt T 1 2 22 00 11 min n TT D DD c tc t dtdt TT 3 3 已知疗程用药量已知疗程用药量 确定用药日期的序贯疗法确定用药日期的序贯疗法 优化设计优化设计 模模 型型 2017 6 22 55