多粘菌素的临床应用.ppt

多粘菌素的临床应用 周口市中心医院李晨 背景介绍 多重耐药菌 特别是多重耐药革兰氏阴性菌 已经成为当前人类生命健康的主要威胁 医院获得性感染是多重耐药革兰氏阴性菌的重灾区 多重耐药的鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌 肠杆菌 主要是肺克 是这些医院获得性感染的主要致病菌 碳青霉烯曾被认为是治疗革兰氏阴性菌的最后一道防线 但是近年来碳青霉烯的耐药率正逐年上升 目前我国不动杆菌对碳青霉烯的耐药率达到了65 以上 而铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的耐药率也超过了20 河南的耐药形式更加严峻 在目前耐碳青霉烯阴性菌流行的大环境 以及新型抗生素研发进度的缓慢的情况下 多粘菌素因其良好抗菌活性重新引起了人们的重视 多粘菌素是一组碱性多肽类抗菌药物的总称 最早于1947年在多粘芽孢杆菌的二次代谢产物中提取得到 并于1959年开始应用于临床抗革兰阴性菌的治疗 但由于严重的肾毒性 而逐渐被新晋抗菌药物取代 化学结构 多粘菌素B 多粘菌素E 亮氨酸 苯丙氨酸 化学结构 多粘菌素B 多粘菌素E 亮氨酸 苯丙氨酸 多粘菌素E甲磺酸盐 CMS 临床上常用多粘菌素B和E均为混合物 生产厂家不同主要成分的含量有差异 同一个厂家不同批次生产含量也有差异 多粘菌素B为硫酸盐制剂 1mg相当于10000IU 多粘菌素E主要是甲磺酸盐和硫酸盐 各国计量方式不同 使用时应特别注意 30mg多粘菌素E基质 CBA 相当于80mg多粘菌素E甲磺酸盐 CMS 相当于多粘菌素E100万IU 杀菌机制 自发摄取 理论 多粘菌素是两性化合物 通过与细菌细胞膜的接触 多粘菌素分子中聚阳离子环与革兰阴性菌细胞膜上的脂蛋白游离带负电荷的磷酸基通过电作用结合 导致外膜的通透性增加 胞内物质外漏 细菌菌膨胀 溶解死亡 中和内毒素 作用 多粘菌素阳离子环形肽通过电作用与内毒素活性中心的硫酸根离子结合 使内毒素失去活性 有研究显示多粘菌素可以显著降低炎症因子的表达 抗菌谱与药敏折点 窄谱抗生素 只对革兰阴性菌敏感 对鲍曼不动杆菌 铜绿假单胞菌 克雷伯菌属 肠杆菌属 埃希菌属 沙门菌属 志贺菌属 耶尔森鼠疫菌属和柠檬酸杆菌属敏感 最新研究表明 高浓度多粘菌素显示出了广谱的抗真菌活性 部分革兰氏阴性菌 如变形杆菌属 摩氏摩根菌 沙雷氏菌属 洋葱伯克氏菌 普罗维登斯菌属对多粘菌素天然耐药 多粘菌素B和多粘菌素E对不同细菌的药敏折点 CLSI 美国临床实验室标准化协会 EUCAST 欧洲临床微生物和感染病学会药敏委员会 CLSI EUCAST联合工作组关于粘菌素的折点 耐药性 细菌对多粘菌素主要耐药机制是对细菌外膜脂多糖的修饰 导致细菌与脂多糖亲和力降低 早期于多粘菌素耐药机制的报道均为染色体介导 2015年底中国第一次报道质粒介导的多粘菌素耐药基mcr 1 并证实mcr 1可以在肠杆菌科不同菌种间传播及传播到肠杆菌科外的细菌 目前假单胞菌属 不动杆菌属和肠杆菌科细菌对多粘菌素的耐药率低 2017年CHINET显示铜绿假单胞菌 不动杆菌属对多粘菌素B的耐药率仅为0 9 和0 1 大肠埃希菌和克雷伯菌属对多粘菌素B的耐药率 分别为4 6 和3 6 Emergenceofplasmid mediatedcolistinresistancemechanismMCR 1inanimalsandhumanbeingsinChina amicrobiologicalandmolecularbiologicalstudy LancetInfectDis 2016 16 2 161 168 2017年CHINET中国细菌耐药性监测 中国感染与化疗杂志 2018 18 3 241 251 药代学研究 多粘菌素B和多粘菌素E的药代动力学相差较大 多粘菌素 的给药形式是活性药物 注射后直接具有抗菌活性 多粘菌素E是非活性的前体药物 必须要在体内经水解转化成黏菌素才具有抗菌活性 多粘菌素B 多粘菌素B硫酸盐 肾脏排泄 非肾途径排泄 静脉注射使用多粘菌素B硫酸盐 多粘菌素B药代动力学的相关研究较少 多粘菌素B给药形式是活性的药物 在体内可以直接发挥抗菌作用 多粘菌素B主要经非肾脏途径排泄 在尿中的浓度相对较低 4 不应该用于治疗下尿道感染 黏菌素 非肾途径排泄 多粘菌素E 肾脏排泄 部分水解产物 体外转化为黏菌素 静脉注射多粘菌素甲磺酸盐 CMS在体内主要经肾脏排泄 仅少部分 30 转化为活性物质黏菌素 黏菌素主要经非肾途径排泄 在肾脏中CMS的排泄率远高于转化率 因此经常药物还没来得及转化就已经排泄很大部分 转化率的多少主要取决于患者的肾功能 患者肾功能下降时 CMS排泄减少 黏菌素血药浓度将升高 CMS 黏菌素均能通过连续性静脉 静脉血液透析滤过或者常规的血液透析快速清除 但腹膜透析的清除效率非常低 药效学研究 浓度依赖性 快速杀菌剂有异质性耐药 接种效应的特点仅有微弱PAE效应 且不同菌株之间差异较大 PK PD PK PD参数目标为fAUC MIC 动物模型显示fAUC24h MIC 20能够达到较好的杀菌效果 多粘菌素对产生物膜细菌杀菌活性降低 对于粘液性铜绿假单胞菌要达到更高的fAUC MIC才能获得较好的杀菌效果 多粘菌素B 静脉注射 15000 25000IU kg 1 5 2 5mg kg 分两次给药 q12h肌肉注射 25000 30000IU kg 2 5 3 5mg kg 分四到六次给药 q4 6h鞘内或脑室内给药 50000 5mg qd 治疗3 4天后 qod 至少2周 肾功能不全时 减少剂量 最大15000IU kg d 1 5mg kg d 给药剂量 多粘菌素E CMS 基于英国说明书 小于等于60kg的患者 静注 肌注4 6mg kg dofCMS 50000 75000IU kg d 分三次给药 大于60kg的患者 静注 肌注80 160mgofCMS 1 2MIU q8h 吸入途径给药 1 2MIU每天两次 最大剂量2MIU每天三次 基于美国说明书 2 5 5mg kg dofCBA 75000 150000IU kg d 2 4次给药 肥胖人群应根据理想体重给药 肾功能不全时 基于最新PK研究的剂量推荐 研究显示现有说明书中多粘菌素的推荐剂量偏低对于多粘菌素B 目前说明书剂量 1 5 2 5mg kg d 可能适用于MIC 1mg L的阴性菌感染的病人 对于MIC 2mg L的阴性菌感染或是严重感染 剂量可能需要提高至3mg kg d 非肥胖患者应使用实际体重 肾功能损害患者无需调整剂量 PopulationpharmacokineticsofintravenouspolymyxinBincriticallyillpatients implicationsforselectionofdosageregimens ClinInfectDis2013 57 4 524 31 基于最新PK研究的剂量推荐 对于多粘菌素E CMS 需要负荷剂量 负荷剂量可以不超过10MIU 24h后给予维持剂量 负荷剂量 CBA mg 粘菌素平均目标稳态浓度 mg L 实际或理想体重 以最低体重为准 每日维持剂量 CBA mg 粘菌素平均目标稳态浓度 mg L 1 5 肌酐清除率 ml min 1 73m2 30 肥胖病人以实际体重计算剂量可能偏大 建议进行血药浓度监测 Populationpharmacokineticsofcolistinmethanesulfonateandformedcolistinincriticallyillpatientsfromamulticenterstudyprovidedosingsuggestionsforvariouscategoriesofpatients AntimicrobAgentsChemother2011 55 7 3284 94 主要用于XDR或PDR的铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 以及碳青霉烯耐药肠杆菌 CRE 所引起的感染 存在明显的异质性耐药的问题 一般不单独使用 需要与其他药物联用 对于肺部感染 可以在静脉使用的同时雾化吸入治疗推荐使用多粘菌素E 剂量为30 60mg基质 相当于100 200MIU 溶于2 4ml生理盐水 每天2到3次 多粘菌素B因其气道高反应严重 一般不推荐使用 多粘菌素E需要现配现用 临床应用 对于中枢神经系统感染 需要在静脉使用的同时鞘内或脑室内给药推荐剂量 多粘菌素B5mg 多粘菌素E10mg 通过引流管给药时 应夹闭引流管1h左右 剂量和间隔应使脑脊液药物浓度10 20倍于致病菌的MIC 并根据脑室容量和每日脑室引流量调整 多粘菌素B与多粘菌素E比较 多粘菌素B的PK PD优势更大 但临床使用经验较少 多粘菌素B可以快速达到理想的血药浓度 多粘菌素E CMS 是前体药物 代谢转化效率低且缓慢 达峰时间较长 多粘菌素B主要经非肾途径排泄 不需要根据肾功能调整剂量 而多粘菌素E CMS 给药剂量受肾功能影响 不良反应 肾毒性和神经毒性是多粘菌素最常见的不良反应 也是限制多粘菌素临床应用剂量的主要因素 临床上以蛋白尿 血尿和管型尿 血肌酐和尿素氮增高 肌酐清除率下降为主要表现 以前认为多粘菌素B的肾毒性大于粘菌素 但是最近的研究却发现是相反的 产生肾毒性的机制是多粘菌素经过肾小管细胞摄取 不断累积并损伤肾小管上皮细胞 进而导致急性肾损伤 与肾毒性相比 多粘菌素的神经毒性发生率较低 0 7 主要表现为感觉异常 头晕 精神错乱和癫痫等 极个别的个案报道有更严重的神经毒性 如窒息 呼吸暂停 其发病机制考虑与其导致神经肌肉接头阻滞相关 需要注意的是 多粘菌素引起的神经肌肉阻滞与氨