急性白血病介绍.doc

急性白血病介绍提要：急性白血病：发病急，骨髓和外周血中主要是原始细胞，若不治疗病人常于半年内死亡。根据白血病细胞的类型，临床上又分为急性淋巴细胞性白血病(ALL) 和急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)两大类。本文就从症状、病因等方面对急性白血病进行详细的介绍。一、急性白血病概述急性白血病常进展迅速，其特点是由造血干细胞恶变而形成的一个原始细胞克隆取代了正常骨髓。急性白血病：发病急骨髓和外周血中主要是原始细胞，若不治疗病人常于半年内死亡。根据白血病细胞的类型临床上又分为急性淋巴细胞性白血病（ALL） 和急性非淋巴细胞性白血病（ANLL）两大类，每类又有几型。目前国内外通用的分型如下：ANLL分为7型 即粒细胞白血病未分化型（M1） 、 粒细胞白血病部分分化型 （M2）、 早幼粒细胞型（M3）粒-单核细胞型（M4）、单核细胞型（M5）、红白血病（M6）巨核细胞型（M7）；ALL分为L1 、L2和L3型，近年来又根据细胞的免疫学特点分为T B、前B、普通型和未分化型。白血病的病因尚未完全阐明。较为公认的因素有电离辐射：接受X线诊断与治疗、32P治疗、原子弹爆炸的人群白血病发生率高；化学因素：苯、抗肿瘤药如烷化剂和足叶乙甙、治疗银屑病的乙双吗啉等均可引起白血病，特别是ANLL；病毒：如一种C型逆转录病毒-人类T淋巴细胞病毒-可引起成人T细胞白血病；遗传因素：家族性白血病占白血病的7，同卵双生同患白血病的机率较其他人群高3倍，B细胞CLL呈家族性倾向，先天性疾病如Fanconi贫血、Downs综合征、Bloom综合征等白血病发病率均较高；其他血液病：如慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病如原发性血小板增多症、骨髓纤维化和真性红细胞增多症、阵发性血红蛋白尿、多发性骨髓瘤、淋巴瘤等血液病最终可能发展成急性白血病，特别是急性非淋巴细胞白血病。白血病细胞积聚在骨髓内取代了正常的造血细胞，并向肝，脾，淋巴结，中枢神经系统，肾和性腺扩散。由于这些细胞是由血液所携带，因而可浸润任何器官或部位。急性淋巴细胞性白血病常侵犯中枢神经系统；急性单核细胞性白血病常累及齿龈；急性髓细胞性白血病可在任何部位造成局部性损害（粒细胞性类肉瘤或绿色瘤）。白血病浸润表现为未分化的圆形细胞成片状，除中枢神经系统和骨髓外，一般其对器官功能的破坏极小。脑膜的浸润导致颅内压增高；骨髓浸润取代了正常造血则引起贫血，血小板减少和粒细胞减少。二、急性白血病症状和体征急性白血病所表现的症状常是非特异性的（例如疲乏，发热，不适，体重减轻），这反映了正常造血功能衰竭。尽管粒细胞减少常导致严重的细菌感染；然而白血病发热原因常难查明。贫血常是白血病的首发症状，主要表现为脸色苍白，自觉虚弱无力、多汗。容易感觉气促、心跳加快，但需排除因其他原因，如痔疮、消化道出血、月经量过多等失血所引起的贫血及偏食等原因引起的营养缺乏性贫血等；半数以上的患者以发热为早期表现；多数为反复不规则的发热。发热时往往有鼻塞、流涕、咳嗽、咳痰等呼吸道感染的症状，或尿频、尿急等泌尿道感染症状。另外，还有的病人出现原因不明的无痛性肿大；以出血为早期表现者也有近40%，伴胸骨疼痛。急性白血病临床表现起病急缓不一，起病隐袭和数周至数月内逐渐进展，或起病急骤。临床症状和体征由骨髓衰竭或白血病细胞浸润所致。1、 贫血常见面色苍白、疲乏、困倦和软弱无力，呈进行性发展，与贫血严重程度相关。2、 出血半数以上患者有出血，程度轻重不一，部位可遍及全身，表现为瘀点、瘀斑，鼻出血，牙龈出血和月经过多、眼底出血等，出血主要是血小板明显减少，血小板功能异常、凝血因子减少、白血病细胞浸润、细菌毒素等均可损伤血管而引起出血。急性早幼粒细胞白血病常伴有弥散性血管内凝血（DIC）而出现全身广泛出血。3、 发热多数患者诊断时有程度不同的发热。白血病本身可以低热、盗汗，化疗后体温恢复，较高发热常提示继发感染，主要与成熟粒细胞明显减少相关。常见的感染是牙龈炎、口腔炎、咽峡炎、上呼吸道感染、肺炎、肠炎、肛周炎等，严重感染有败血症等。最常见的致病菌为大肠杆菌、克雷伯菌属、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属、肠球菌属、肠杆菌属等细菌感染，以及真菌、病毒、原虫等感染。4、 浸润1）淋巴结和肝脾大 急淋较急非淋多见，肿大程度也较显著。纵隔淋巴结肿大多见于T细胞急淋。2）骨骼和关节疼痛 常有胸骨下端压痛。白血病细胞浸润关节、骨膜或在髓腔内过度增殖可引起骨和关节痛，儿童多见，急淋较急非淋常见且显著。骨髓坏死时可出现骨骼剧痛。3）皮肤和粘膜病变 急单和急性粒-单核细胞白血病较常见。特异性皮肤损害表现为弥漫性斑丘疹、紫蓝色皮肤结节或肿块等。急非淋相关的良性皮肤病变有Sweet综合征和坏疽性脓皮病，激素治疗有效。白血病细胞浸润可出现牙龈增生、肿胀。4）中枢神经系统白血病随着白血病缓解率提高和生存期延长，中枢神经系统白血病（CNSL）成为较突出的问题。以急淋较急非淋常见，急性早幼粒细胞白血病也较多见。常无症状，可表现为头痛、头晕、烦躁，严重时出现呕吐、颈项强直、视神经乳头水肿和脑神经、脊髓瘫痪等。5）绿色瘤 又称粒细胞肉瘤（granulocyticsarcoma）或髓母细胞瘤（myeloblastoma），见于2%-14%的急非淋，由于白血病细胞大量的髓过氧化物酶在稀酸条件下变成绿色，故称为绿色瘤（chloroma），常累及骨、骨膜、软组织、淋巴结或皮肤，但以眼眶和副鼻窦最常见。可表现为眼球突出、复视或失明。6）睾丸 白血病细胞浸润睾丸，在男性幼儿或青年是仅次于CNSL的白血病髓外复发根源。主要表现为一侧无痛性肿大，急淋多于急非淋。7）其他 白血病细胞还可浸润心脏、呼吸道、消化道，但临床表现不多。胸腔积液多见于急淋。肾脏浸润常见，可发生蛋白尿、血尿。三、急性白血病分类在法、美、英（FAB）合作组分型基础上，1988年天津白血病分类、分型讨论会建议试行以下分型法：（一）急性非淋巴细胞白血病（ANLL）可分为7个亚型；1、M1即急性粒细胞白血病未分化型，骨髓中原始粒细胞90%（非幼红系细胞）。2、M2即急性粒细胞白血病部分分化型又分为2个亚型。 M2a骨髓中原粒细胞占非幼红细胞的30-80%，单核细胞20%，早幼粒细胞以下阶段10%。M2b骨髓中异常的原始及早幼粒细胞增多，以异常的中幼粒细胞增生为主，其胞核常有核仁，有明显的核浆发育不平衡，此类细胞30%。3、M3即急性早幼粒细胞白血病，骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，占非幼红细胞的30%，其胞核大小不一，胞浆中有大小不等的颗粒，又分二亚型；M3a为粗颗粒型，嗜苯胺兰颗粒粗大，密集甚或融合。M3b为细颗粒型，嗜苯胺兰颗粒密集而细小。4、M4即为粒-单核细胞白血病，按粒和单核细胞形态不同，可包括下列四种亚型； M4b以原始和早幼粒细胞增生为主，原幼单和单核细胞占非红系细胞的20%。M4b以原幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞占非红系细胞的20%。M4c原始细胞即具粒系，又具单核细胞系形态特征细胞30%。M4Eo除上述特征外，有嗜酸颗粒粗大而圆。着色较深的嗜酸性粒细胞，占5-30%。5、M5为急性单核细胞白血病，又可分二个亚型；M5a 未分化型，骨髓原始单核细胞占非系细胞的80%。M5b 部分分化型，其骨髓中原始和幼稚单核细胞占非红系细胞的30%，原单核细胞80%。6、M6 红白血病，骨髓中幼红系细胞50%，且常有形态学异常，骨髓非红系细胞中的原始粒细胞（或原始幼单核细胞）30%，血片中原粒（或原单）细胞5%，骨髓中非红系细胞中原粒细胞（或原幼单）20%。7、M7 巨核细胞白血病未分化型外周血有原巨核（小巨核）细胞；骨髓中原巨核细胞30%，原巨核细胞由组化电镜或单克隆抗体证实；骨髓造血细胞少时往往干抽，活检有原始和巨核细胞增多，网状纤维增加。分化型骨髓及外周血中以单圆核和多圆核病态巨核细胞为主。（二）急性淋巴细胞白血病 分3种亚型：1、L1：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞（直径12m）为主，治疗反应较好。2、L2：原始和幼稚淋巴细胞以大细胞（直径12m）为主，治疗反应相对较差。3、L3：原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主；胞浆量较多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状，亦称伯基特（Burkitt）性白血病，治疗缓解率很低。FAB分型建立在细胞形态学和细胞化学，是白血病分型的基础，60%-70%白血病仅靠形态学即可分类，结合细胞化学可使分型的准确性达到89%，如加上细胞免疫表型分析则可提高至95%以上。最近提出的临床特征结合细胞形态学（morphology）、免疫学（immunology）、细胞遗传学（cytogenetics）、分子生物学（molecularbiology）（MICM分型）的WHO分型将使白血病的诊断分型更科学、更精确，对于指导临床个体化治疗和判断预后具有十分重要的意义。四、急性白血病实验室检查和诊断贫血和血小板减少极其常见（占75%-90%）。白细胞数可减少，正常或增多。如果白细胞计数并不显著地减少，血片中必然会见到白血病性原始细胞。虽然常可根据血片下诊断，但为了确诊总应进行骨髓检查。有时抽取骨髓的标本细胞过少，则需作骨髓活检。对严重的全血细胞减少鉴别诊断时应考虑到再生障碍性贫血，传染性单核细胞增多症和维生素B12、叶酸缺乏等疾病。通过组织化学、遗传学、免疫表型和分子生物学方法可将急性淋巴细胞性白血病和急性非淋巴（髓）细胞性白血病的原始细胞区别开来。除了一般染色的血片以外，末端转移酶、骨髓过氧化物酶染色、苏丹黑B染色以及特异性和非特异性脂酶组织化学染色常有助于诊断。五、急性白血病治疗方法1、治疗原则：总的治疗原则是消灭白血病细胞群体和控制白血病细胞的大量增生，解除因白血病细胞浸润而引起的各种临床表现。2、支持治疗（1）注意休息：高热、严重贫血或有明显出血时，应卧床休息。进食高热量、高蛋白食物，维持水、电解质平衡。 （2）感染的防治：严重的感染是主要的死亡原因，因此防治感染甚为重要。病区中应设置“无菌”病室或区域，以便将中性粒细胞计数低或进行化疗的人隔离。注意口腔、鼻咽部、肛门周围皮肤卫生，防止粘膜溃疡、糜烂、出血，一旦出现要及时地对症处理。食物和食具应先灭菌。口服不吸收的抗生素如庆大毒素、粘菌素和抗霉菌如制霉菌素、万古霉素等以杀灭或减少肠道的细菌和霉菌。对已存在感染的患者，治疗前作细菌培养及药敏试验，以便选；有效抗生素治疗。一般说来，真菌感染可用制霉菌素、克霉唑、咪康唑等；病毒感染可选择Ara-c、病毒唑。粒细减少引起感染时可给予白细胞、血浆静脉输入以对症治疗。 （3）纠正贫血：显著贫血者可酌情输注红细胞或新鲜全血；自身免疫性贫血可用肾上腺皮质激素，丙酸睾丸酮或蛋白同化激素等。 （4）控制出血：对白血病采取化疗，使该病得到缓解是纠正出血最有效的方法。但化疗缓解前易发生血小板减少而出血，可口服安络血预防之。有严重的出血时可用肾上腺皮质激素，输全血或血小板。急性白血病（尤其是早粒），易并发DIC，一经确诊要迅速用肝素治疗，当DIC合并纤维蛋白溶解时，在肝素治疗的同时，给予抗纤维蛋白溶解药（如对羧基苄胺、止血芳酸等）。必要时可输注新鲜血或血浆。 （5）高尿酸血症的防治：对白细胞计数很高的病人在进行化疗时，可因大量白细胞被破坏、分解，使血尿酸增高，有时引起尿路被尿酸结石所梗阻，所以要特别注意尿量，并查尿沉渣和测定尿酸浓度，在治疗上除鼓励病人多饮水外，要给予嘌呤醇10mgkgd，分三次口服，连续5-6天；当血尿酸59umolL时需要大量输液和碱化尿液。3、化学治疗：化疗是治疗急性白血病的主要手段，因化疗副作用大，因此化疗期间及化疗后应同时用“脱毒的红豆杉药材”以降低其副作用，同时长期服用达到防止复发转移的目的。化疗可分为缓解诱导和维持治疗两个阶段，其间可增加强化治疗、巩固治疗和中枢神经预防治疗等。缓解诱导是大剂量多种药物联用的强烈化疗，以求迅速大量杀伤白血病细胞，控制病情，达到完全缓解，为以后的治疗打好基础。所谓完全缓解，是指白血病的症状，体征完全消失，血象和骨髓象基本上恢复正常，急性白血病末治疗时，体内白血病细胞的数量估计为51010-13；，经治疗而达到缓解标准时体内仍有相当数量的白血病细胞，估计在108-109以下，且在髓外某些隐蔽之处仍可有白血病细胞的浸润。维持治疗量一系列的小剂量较缓和的治疗方案进行较长时间的延续治疗，目的在于巩固由缓解诱导所获得的完全缓解，并使病人长期地维持这种“无病”状态而生存，最后达到治愈。巩固治疗是在维持治疗以后。维持治疗以前，在病人许可的情况，再重复缓解诱导方案。强化治疗是在维持治疗的几个疗程中间再重复原缓解诱导的方案。中枢神经预防性治疗宜在诱导治疗出现缓解后立即进行，以避免和减少中枢神经系统白血病发生，一个完整的治疗方案应遵循上述原则进行。（1）急性淋巴细胞白血病的治疗 缓解诱导治疗：治疗ALL常用的化疗方案是VP方案，以VP方案为基础再与DRN（柔红霉素），ADM（阿霉素），Ara-c，L-ASP（左旋门冬酰胺酶）和6-MP等药物组成许多有效的多药联用方案。儿童初治病例CR（完全缓解）率可达90%-95%；成人亦可达80%-90%。多药联用方案主要用于难治和复发病例的治疗，常用方案见表1。表1 急性淋巴细胞白血病的缓解诱导方案化疗方案剂量用药方法VP方案VCR2mg静注，第1天每周一次PDN60mg分次口服，第1-7天DVP方案DRN1mg/kg静注，第1天，每周1次4-周为一疗程VCR1。5mg/m2静注，第1天，每周一次PDN40mg/m2口服，第1-8天POMP方案PDN60mg/d分次口服5天为一疗程VCR2mg静注，第1天MTX30mg静注，第2、5天6-MP100mg口服VDCP方案DRN40mg/m2d静注，第1、2、3、15、16、17天三周为一疗程VCR2mg静注，第1、8、15、21天CTX0。4-0。8/m2静注，第1、15天PDN40-60mg/m2d口服，第1-14天后，减量DVP+ASP方案VCR2mg静注，第1天，每周1次第15天作骨髓检查，如仍有白血病细胞再用DRN50mg/m2，4周为一疗程DRN50mg/m2静注，第1、2、3天PDN60mg/m2分次口服，第1-28天L-ASP600u/m2静注，第17-28天注：VP、DVP方案适用于儿童病例。 维持治疗：凡用上述方案达到CR后，应继续用原方案巩固疗效。用VP和VDP方案者，应再继续2-3周；用POMP方案者可再用两个疗程。缓解期间用6-MPl00mgd，连续口服7天，继之给CTX400mg静注；间歇7天再给MTXl5mg，静注或口服，第1、5、9天；间歇3天后依次重复上述治疗。 复发的治疗：可继续使用VP方案或Ara-C5-10mg，每日1次静注，共4次，或DRNlmgkgd，静注，共4天。（2）急性非淋巴细胞性白血病的治疗 缓解诱导：治疗方案见表2。化疗方案剂量用药方法DA方案DRN30-40mg/M2d静注，第1-3天间隔1-2周重复Arc-c100-160mg/M2分次口服，第1-7天VPP方案VCR2mg静注，第1天间隔1-2周重复治疗Ara-C100-150mg静注，第1、5天DRN30mg静注，第1、2天COAP方案CTX200mg静注，第1、3、5天每隔1周重复治疗VCR2mg静注，第1天Ara-c100-150mg静滴，共4天PDN200mg/d分次口服HOP方案VCR2mg静注，第1天间隔1-2周重复HRT2-4mg静滴，3小时滴完；第2、7天PDN40mg/d分次口服，第1-8天注：VPP方案可以ADM代之DRN，剂量为20mg同，静注，第1、2天 维持治疗：一般以MTXl5mg肌注或口服，6-MPl00mgd，CTX200mgm2口服，每周1次，长期维持，并在维持治疗开始后的l2、1、2、4、7、16个月加用原诱导方案巩固、强化，16个月后每半年1次，至少2-4年。4、中枢神经系统（CNS）白血病的防治CNS白血病和脑膜白血病都可治疗，首选药物以MTX做鞘内注射，但多数预后不佳，因此要强调CNS的预防治疗。一般是MTX0.25-0.5mgkg次或42mgm2次（极量20.0mg）鞘内注射直至症状缓解。其后再于6-8周间以同药同剂量鞘内注射以防止复发。亦可放射治疗，如60Co颅脑照射，脊髓照射。5、放射治疗（1）脾脏照射：脾肿大，疼痛，不能手术者。照射量1000-2000cGy3-10次，3至12天。（2）硬膜外浸润压迫脊髓：照射野上下均超出病灶区2个椎体，照射量为300-400cGy次，照射3次后，改为200cGy次，照射15次。（3）中枢神经系统照射：主要用于病部白细胞计数增高，T细胞型，血小板减少，淋巴结及脾脏肿大明显者。预防性照射，经化疗症状缓解后开始照射，全颅采用两侧野对穿照射，照射量为1800-2200cGy。治疗性照射：联合化疗，全颅照射1800cGy