淀粉及其衍生物课件.ppt

第五章药用天然高分子材料 第一节概述 定义 分类和特点 第二节多糖类天然高分子及其衍生物淀粉 纤维素及其衍生物阿拉伯胶 甲壳素类 透明质酸和海藻酸及其盐第三节蛋白质类天然药用高分子及其衍生物胶原 明胶 白蛋白 第一节概述 一 天然药用高分子材料的定义天然药用高分子材料是指自然界存在的可供药物制剂作辅料的高分子化合物 它们有淀粉 纤维素 阿拉伯胶 甲壳素 海藻酸 透明质酸 明胶以及白蛋白 如人血清白蛋白玉米蛋白 鸡蛋白等 等 植物 动物和藻类是提取 分离和加工天然药用高分子材料的生物材料 天然高分子材料因从来源 使用等方面来讲是安全的绿色药用辅料 在药剂学上得到了广泛的应用 但天然高分子材料的来源差异性大 质量不稳定和性能不尽人意等不足 加之随着药剂学的不断现代化 传统的天然药用高分子辅料也需要不断现代化 因此 有必要根据其结构及性质进行物理 化学或生物的改性加工处理 使其能符合药用和制剂工业生产的特殊需要和应用要求 在改性加工处理过程中 天然药用高分子通过物理结构破坏 分子切断重排 氧化或在分子中引人取代基 使其性质和使用性能发生变化 加强或赋予新的性质的天然药用高分子衍生物 玉不凿 不成器 例如 淀粉的改性产物羧甲基淀粉 淀粉磷酸酯等 纤维素的改性产物微晶纤维素 羧甲基纤维素 邻苯二甲酸醋酸纤维素 甲基纤维素 乙基纤维素 羟丙基纤维素 羟丙基甲基纤维素 丁酸醋酸纤维素 琥珀酸醋酸纤维素等 二 天然药用高分子材料的分类天然药用高分子材料按照其化学组成和结构单元可以分为多糖类 蛋白质类和其他类 多糖类天然药用高分子是糖基间通过苷键连接而成的一类高分子聚合体 其在医药工业刷品工业应用最多的有淀粉 纤维素 阿拉伯胶 其次是海藻酸 甲壳素 果胶等 蛋白质类天然药用高分子 主要是用动物原料制取的一类聚L 氨基酸化合物 明胶以及白蛋白等属于此类 其他类则是无特定组成单元的天然药用高分子的统称 依据原料的来源 天然药用高分子材料还又可分为淀粉及其衍生物 纤维素及其衍生和甲壳素及其衍生物等 前者是指天然淀粉和由淀粉改性制取的产物 淀粉衍生物 纤维素及其衍生物是天然纤维素及由纤维素改性制取的产物 纤维素衍生物 后者则为天然壳素及甲壳素改性物 纤维素衍生物在医药工业和其他工业方面的应用较为广泛 此外 按照加工和制备方法 将天然高分子经过化学改性得到的高分子材料称为天然高分子衍生物 或称为半合成高分子 如羧甲基淀粉 淀粉硫酸酯 羧甲基纤维素 邻苯二甲酸醋酸纤维素 甲基纤维素 乙基纤维素 羟丙基纤维素 丁酸醋酸纤维素 琥珀酸醋酸纤维素等 将生物发酵或酶催化合成的生物高分子也归为天然高分子类 如黄原胶 右旋糖酐以及聚谷氨酸等 因此 药用天然高分子材料包括 天然高分子材料 生物发酵或酶催化合成的高分子材料和天然高分子衍生物材料三大类 三 天然药用高分子材料的特点天然药用高分子及其衍生物结构和性能各异 它们有的溶于水 有的难溶或不溶于水 有的在药物制剂作辅料时供外用 有的可供口服 有的口服后可被消化吸收 如淀粉 有的则在人体内不能生物降解 如纤维素 有的具有生物活性或靶向性 如白蛋白 但绝大多数天然药用高分子材料及其衍生物具有无毒 应用安全 性能稳定 成膜性好 与生物的相容性好 来源广泛 工艺简单 价格低廉等优点和特点 是药物制剂加工时选用的一类重要辅料 作为药用辅料 天然药用高分子及其衍生物不仅用于传统的药物剂型中 而且可用于缓释制剂 CRP CRDDS 纳米药物制剂 靶向给药系统 TDS 和透皮治疗系统TTS 等新型现代剂型和给 输 药系统 以药用淀粉纳米载体为例 淀粉具有其他人工合成材料所不具备的许多优点 如有良好的生物相容性 可生物降解 降解速率可调节 无毒 无免疫原性 材料来源广 成本低 与药物之间无相互影响 淀粉在水中可膨胀而具有凝胶的特性 这也有利于其应用于人体 中国已就淀粉微球 淀粉纳米粒以及淀粉微凝胶进行了制备与应用基础研究 近30余年来 国外药物制剂工业非常重视天然药用高分子及其衍生物的研究 开发和应用 涌现出大量的新型辅料 为制剂质量的改进和新型给药系统的创制提供了丰富的物质条件 国内开展这方面的工作尚处于初始阶段 远远不能满足我国制剂生产和医疗事业发展的形势需要 第二节多糖类天然药用高分子及其衍生物多糖是由多个单糖分子脱水 缩合通过苷键连接而成的一类高分子聚合体 它是自然界中分子结构复杂且庞大的糖类物质 可以被人体及生物所代谢利用或分解 从其分子组成单元的种类看 它们有的是由一种糖基聚合而成的均多糖 homosaccharide 如纤维素 淀粉 甲壳素等 有的则含有两种或两种以上的糖基叫杂多糖 heterosaccharide 如阿拉伯胶 果胶 海藻酸等 从多糖形成的聚合糖链形状分析 有的是直链结构 如纤维素 有的既具直链结构又具支链结构 如淀粉 阿拉伯胶 天然多糖化合物分子量都很大 一般为无定形粉末或结晶 具引湿性 有的可溶于水 但不能成真溶液 有的成胶体溶液 有的根本不溶于水 有的可吸水膨胀 糖基和糖基之间的连接键苷键可为酸或酶催化水解 多糖没有甜味 也无还原性 有旋光性 但是没有变旋光现象 一般均多糖为中性化合物 杂多糖表现为酸性 故杂多糖又称酸性多糖 一 淀粉及其衍生物 一 淀粉1 淀粉的结构与性质 l 结构淀粉是以颗粒状存在于植物中 颗粒内除含有80 90 的支链淀粉 amylopectin 外 还含有10 20 的直链淀粉 amylose 支链淀粉称糖淀粉 直链淀粉又称胶淀粉 二者的结构单元均为D 吡喃型葡萄糖基 直链淀粉是葡萄糖基之间以 1 4 苷键连接的线性多聚物 平均聚合度为800 3000 相对分子质量128000 480000 由于分子内氢键作用 直链淀粉形成链卷曲的右手螺旋形空间结构 约6个葡萄糖形成一个螺旋 见图 支链淀粉是一种高度分枝的大分子 各葡萄糖基单位之间以 1 4苷键连接构成主链 在主链分枝处又通过 1 6 苷键形成支链 分枝点的 1 6 糖苷键占总糖苷键的4 5 支链淀粉的分子量较大 根据淀粉来源及分支程度的不同 平均相对分子质量范围在1 107 5 108 相当于聚合度为5万 250万 一般认为每隔15个单元 就有一个 l 6苷键接出的分支 支链淀粉分子的形状犹如树枝状 小分支较多 估计至少在数十个及以上 支链淀粉的分子结构和构象分别见图 淀粉的分子量及分子量分布主要与其来源有关 谷物淀粉的低分子量部分含量较高 过40 其次为豆类 薯类淀粉则小于30 而高分子量部分 以薯类所占的比例最大 其次是豆类 谷类淀粉 荸荠淀粉的直链淀的量约29 其直链淀粉分子量比玉米淀粉中的大 豆类淀粉的直链淀粉含量大于30 其分子量也比玉米直链淀粉大 不同种类 不同来源的淀粉分子量分布的不均匀性以及直链 支链淀粉的比例 淀粉的晶体形态和比例等差异性 是自然形成的 无法控制 根据偏振光测定淀粉颗粒发生的现象来看 淀粉粒内部构造与球晶体相似 它是由许多环层构成的 层内的针形微晶体 又称微晶囊 排列成放射状 每一个微晶束则是由长短不同的直链淀粉分子或支链淀粉的分枝互相平行排列 并由氢键联系起来 形成大致有规则的束状体 另一方面 与一般球晶体不同 淀粉粒具有弹性变形现象 因此 有一部分分子链是以无定形的方式把微晶束串连起来 微晶起到了物理交联的作用 淀粉粒的超大分子结构模型A一直链淀粉 B一支链淀粉A原淀粉与凝沉物的XRD谱图a一原淀粉b一 正戊醇 4 c一 正戊醇 9 6 2 性质 一般物性a 形态与物性常数玉米淀粉为白色结晶性粉末 显微镜下观察其颗粒呈球状或多角形 平均粒径大小为10 15 m 堆密度0 462ml 1 实密度0 658ml 1 比表面积0 5 0 72m2 g 1 水化容量1 8 吸水后体积增加78 流动性不良 流动速度为10 8 11 7gs 1 淀粉在干燥处且不受热时 性质稳定 b 淀粉的溶解性 含水量与氢键作用力由于葡萄糖单元的羟基以氢键的形式排列于内侧 外侧为亲脂性的碳氢链 故淀粉的表面其呈微弱的亲水性 能分散于水 2 的水混合液pH为5 5 6 5 与水的接触角为80 5 85 0 从溶解性看 淀粉不溶于水 乙醇和乙醚等 但有一定的吸湿性 在常温常压下 淀粉有一定的平衡水分 一般商业淀粉都有规定的含水量 14 21 尽管淀粉含有如此高的水分 但却不显示潮湿而是呈干燥的粉末状 这主要是因为淀粉分子中葡萄糖单元存在的众多醇羟基与水分子相互作用形成氢键的缘故 不同淀粉的含水量存在差别 这是由于淀粉分子中羟基自行缔合及与水分子缔合程度不同所致 c 淀粉的吸湿与解吸淀粉中含水量受空气湿度和温度变化影响 阴雨天 空气中相对湿度高 淀粉含水量增加 天气干燥 则淀粉含水量减少 在一定的相对湿度和温度条件下 淀粉吸收水分与释放水分达到平衡 此时淀粉所含的水分称平衡水分 可逆的 在常温常压下 谷类淀粉平衡水分为10 15 薯类为17 18 用作稀释剂和崩解剂的淀粉 宜用平衡水分小的玉米淀粉 淀粉中存在的水分为结合水 界面水和自由水三种状态 自由水保留在物体团粒间或孔隙内 仍具有普通水的性质 随环境湿度的变化而变化 这种水与吸附它的物质只是表面接触 它具有生理活性 可被微生物利用 结合水不再具有普通水性质 温度低于 25 也不会结冰 不能被微生物利用 排除这部分水 就有可能改变物质的物理性质 在测定水分的过程中 这部分水有可能被排除 d 淀粉的水化 膨胀 糊化淀粉颗粒中的淀粉分子有的处于有序态 晶态 有的处于无序态 非晶态 它们构成淀粉颗粒的结晶相和无定形相 无定形相是亲水的 进入水中就吸水 先是有限的可以膨胀 而后是整个颗粒膨胀 淀粉水化的过程伴随着水化热的产生 水化热的大小取决于样品中原有水份的多少 含水量越大 水化热越小 当含水量达到16 21 时水化热为零 此时为无定形淀粉水化达饱和 与水达到平衡 晶相淀粉结构未被破坏 为有限膨胀 但当加热时 晶相结构将被破坏 失去物理交联作用 整个淀粉样品溶化 其溶化温度样品中所含水份有关 水份越低 溶化温度越高 在过量水存在时 淀粉溶化温度一般为60 80 此时 淀粉晶相区消失 淀粉链在水作用下 支链淀粉不断伸展 分子链越来越松弛 分子链间空间越来越大 直链淀粉的螺旋结构变成了线性结构 脱离了原来的支链淀粉网状结构 这样 支链淀粉以溶胀颗粒的形式存在 而分散于水中 此时可将直链淀粉和支链淀粉分离 分离后的支链淀粉在水中继续加热可形成稳定的黏稠胶体溶液 冷却后也不变化 经脱水 干燥 粉碎等加工 仍易溶于水 冷却后变成胶体 而直链淀粉经过同样的处理后 在热水中不溶 加热至140 150 后再缓慢冷却 则先变成凝胶状 然后又慢慢结晶 在过量水存在和一定温度下 整个颗粒突然大量膨胀 破裂 晶体结构消失 最终变成黏稠的糊 这种现象称为糊化 发生糊化所需的温度称为糊化温度 不同品种和来源的淀粉糊化温度各异 玉米淀粉62 72 马铃薯淀粉56 66 糊化的本质是水分子进入淀粉粒中 结晶相和无定形相的淀粉分子之间的氢键断裂 破坏了缔合状态 分散在水中成为亲水性的胶体溶液 直链淀粉占有比例大时 糊化困难 甚至置高压锅内长时间处理也不溶解 支链淀粉占有比例大时 较易使淀粉粒破裂 其他影响糊化的因素有搅拌时间 搅拌速度 酸碱度和添加的化合物等 淀粉的回生 老化 凝沉 淀粉糊或淀粉稀溶液在低温静置一定时间 会变成不透明的凝胶或析出沉淀 这种现象称为回生或老化 形成的淀粉称为回生淀粉 或 淀粉 回生的本质是糊化的淀粉在温度降低时分子运动速度减慢 直链淀粉分子和支链淀粉分子的分校趋于平行排列 互相靠拢 彼此以氢键结合 重新组成混合的微晶束 三维网状结构 它们与水的亲和力降低 故易从水溶液中分离 浓度低时析出沉淀 浓度高时 由于氢键作用 糊化淀粉分子又自动排列成序 构成致密的三维网状结构 便形成凝胶体 但此时的三维网状结构与原来的天然淀粉样品结构有很大差别 水解反应存在于淀粉分子中糖基之间的连接键 苷键 可以在酸或酶的催化下裂解 形成相应的水解产物 呈现多糖具备的水解性质 a 酸催化水解淀粉与水加热即可引起分子的裂解 与无机酸共热时 可催化开裂所有苷键 1 4 1 6 水解是大分子逐步降解为小分子的过程 经历淀粉 糊精 低聚糖 麦芽糖 葡萄糖 最终水解物是葡萄糖 糊精是淀粉低度水解的产物 是大分子低聚糖的碳水化合物 有分子大小之分 所用酸一般为稀硝酸 因氯离子影响药物制剂氯化物杂质测定所以不用盐酸 2020 1 29 29 可编辑 b 酶催化水解淀粉在淀粉水解酶的催化下 可以进行选择性水解反应 淀粉水解酶是催化水解淀粉的一类酶的总称 主要包括 淀粉酶 淀粉酶 葡萄糖淀粉酶和脱支酶 几种淀粉水解酶的特性见表 显色淀粉和糊精分子都具有螺旋结构 每6个葡萄糖基组成的螺旋内径与碘 碘负离子 I2 I 直径大小匹配 当其与碘试液作用时 I3 进入螺旋通道 形成有色包结物 螺旋结构长 包结的碘 碘负离子多 颜色加深 故直链淀粉与KI I2作用呈蓝色 支链淀粉呈紫红色 糊精则呈紫 红色 由于加热时螺旋圈伸展成线性 包合物结构破坏 颜色褪去 冷却后螺旋结构恢复 颜色重现 淀粉的性质不仅仅与它的化学结构有关 更多的使用性能与其分子量及分子量分布有关 分子量的大小与分布直接影响淀粉的蒙古度 流变特性 渗透压 凝沉性和糊化性能等物理化学性质 影响着淀粉的深加工及用途 2 淀粉的来源 加工与物理改性 l 淀粉的来源淀粉是植物经光合作用生成的多聚葡萄糖的天然高分子化合物 广泛存在于绿色植物的须根和种子中 根据植物种类 部位 含量不同 各以特有形状的淀粉粒而存在 在玉米 麦和米中 淀粉约含75 以上 马铃薯 甘薯和许多豆类中淀粉含量也很多 淀粉按其来源可分为 谷类淀粉 有玉米淀粉 小麦淀粉 稻米淀粉等 薯类淀粉 有木薯淀粉 马铃薯淀粉 甘薯淀粉等 豆类淀粉 有绿豆淀粉 豌豆淀粉 红豆淀粉 肩豆淀粉等 以及果蔬类淀粉 藕淀粉 荸荠淀粉等 等 2 淀粉的加工制备和玉米淀粉制备药用淀粉首先应选取具有工业化生产价值的原料 再根据淀粉在原料中的存在形式 拟定合理的工艺路线 含淀粉的农产品很多 但并不是都适用于大规模工业化生产 作为规模生产淀粉的原料须满足以下条件 淀粉含量高 产量大 副产品利用率高 原料易加工 贮藏和销售 价廉 不与人争口粮 欧美国家主要以玉米 木薯 高粱为原料 日本主要是利用玉米或甘薯为原料生产淀粉 中国主要以玉米 马铃薯 木薯 甘薯为原料生产淀粉 淀粉在植物体中是和蛋白质 脂肪 纤维素 无机盐及其他物质连在一起共存的 要得到满足药用级的高质量淀粉 必须选取合理的分离纯化工艺 尽可能地除去与淀粉共存的蛋自质 脂肪 纤维素 无机盐等杂质 药用淀粉以玉米淀粉为主 现将中国玉米淀粉生产工艺简介如下 工艺流程玉米淀粉的生产主要是物理过程 有干法和湿法两种工艺 3 淀粉的物理结构改性与胶化淀粉 淀粉的糊化与 化淀粉联单目前 药用淀粉的物理结构改性几乎都是借助淀粉的亲水性实现其聚集态结构的变化 从而获得新的和更好的应用性能 利用淀粉在糊化温度时分散在水中 最终变成黏稠的淀粉糊这一特性 将新鲜制备的糊化淀粉浆脱水干燥处理 可得易分散于冷水的无定形粉末 即可溶性 淀粉 淀粉是糊化后的淀粉 速溶淀粉制品制造原理就是使淀粉 化 淀粉的预胶化与部分 化淀粉预胶化淀粉 pregelatinizedstarch 又称部分 化淀粉 可压性淀粉 它是淀粉经物理或化学改性 在有水存在的情况下 淀粉粒全部或部分破坏的产物 药用级部分预胶化淀粉有两种制备方法 一种是在符合GMP要求的设备中 投入药用淀粉 加水混匀 控制反应釜温度在35 以下 破坏淀粉颗粒结构 经部分脱水制得至含水量降至10 14 即得 另一种制法是将淀粉的水混悬液 42 加热至62 72 使淀粉粒破坏 间或加入少量凝胶化促进剂以及表面活性剂 以减少干燥时黏结 混悬液经鼓形干燥器干燥 粉碎即得 控制生产条件 可以分别得到含游离直链淀粉 游离支链淀粉和非游离态的预胶化淀粉 预胶化淀粉是淀粉经物理改性制成的 与淀粉比较 它只改变了物理性质 而原有的化学结构无变化 内含直链淀粉和支链淀粉 它既具有天然淀粉的特点 又有其特殊的优异性能 国外预胶化淀粉商品如StarchRX1500 美国Colorcon公司 中含有5 的游离态直链淀粉 15 的游离态支链淀粉 80 非游离态淀粉 将这三种不同物理状态的淀粉配合 形成其特殊的性能 预胶化淀粉是一种中等粗至细的白色或类白色粉未 有不同等级 外观粗细不一 在偏光显微镜下检查其颗粒 有少部分或极少部分呈双折射现象 其外部形状依据制法不同到状或边缘不整的凝聚体粒状 扫描电镜观察 预胶化淀粉的表面形态不规则 并呈现裂隙凹隙 比表面积大 等 此种结构有利于粉末压片时颗粒的相互吻合 预胶化淀粉含水量一般为10 13 但对湿敏感的药物并无明显的影响 预胶化淀粉不溶于有机溶剂 微溶以至可溶于冷水 冷水中可溶物为10 20 其中10 混悬液pH 4 5 7 0 国产预胶化淀粉休止角为36 56 松密度为0 50 0 60g ml 粒度分布 无大于80目者 大于120目者占5 95 通过120目 预胶化淀粉的吸湿性与淀粉相似 25 及相对湿度为65 时 平衡吸湿量为13 由于其具有保湿作用 与吸水变质的药物配伍比较稳定 预胶化淀粉的安全性很高 至今尚未发现其有任何毒副作用的报道 4 淀粉的水解与糊精淀粉水解是大分子逐步降解为小分子的过程 这过程的中间产物总称为糊精 糊精分子有大小之分 根据它们遇碘 碘化钾溶液产生的颜色不同 分为蓝糊精 红糊精和无色糊精等 其相对分子质量由4 5 103 8 5 104不等 在药制剂中应用的糊精有白糊精和黄糊精 3 淀粉及聚集态结构变化的淀粉在药物制剂中的应用淀粉及聚集态结构变化的淀粉在药物制剂中 主要用作片剂的稀释剂 崩解剂 黏合剂 助流剂 崩解剂用量为3 15 秸合剂用量为5 25 淀粉虽安全无毒 但为药用则不得检出大肠杆菌 活螨 1g淀粉含霉菌应在100个以下 杂菌不得多于1000个 1 淀粉淀粉性质稳定 但可压缩性差 难以成型 常与适量的糖粉或糊精混合使用以增加粘性使硬度增加 淀粉是由直链与支链构成的聚集体 直链淀粉分散于支链网孔中 支链遇水膨胀以及直链脱离促进淀粉崩解发生 借助其非均相结构受力的不平衡性 以及其在片剂中形成的毛细吸水作用和本身吸水膨胀作用而具备崩解剂的功能 并且 适合于不溶性和微溶药物的片剂 对易水溶性药物的崩解作用差 可溶性药物遇水溶解产生浓度差 使片剂外面的水不易通过溶液层面透人片剂内部致使内部淀粉无法吸水膨胀 也就是说 淀粉作为崩解剂对易水溶性药物是不合适的 2 预胶化淀粉预胶化淀粉是美国药典 英国药典 日本药局外规 药局方外医药品成品规格 都已收载的药用辅料 中国于1989年批准使用 与天然淀粉和微晶纤维素相比 它具有以下特征 流动性好 无论干湿 并有结合作用 可增加片剂硬度 减少脆碎度 可压性好 弹性复原率小 适用于全粉末压片 具有良好润滑作用 减少片剂从模圈顶出的力量 良好的崩解性能 作为一种新型药用辅料 预胶化淀粉在药物制剂领域有下述多方面用途 具有良好的黏合性 可压性 促进崩解和溶出性能 且其崩解作用不受崩解液pH的影响 改善药物溶出作用 有利于生物利用度的提高 改善成粒性能 加水后有适度粘着性 故适于流化床制粒 高速搅拌制粒 并有利于均匀粒度 成粒容易 目前主要用作片剂的粘合剂 湿法制粒应用浓度5 10 直接压片5 20 崩解剂 5 10 片剂及胶囊剂的稀释剂 5 75 和色素的展延剂等 近年来的研究表明 应用预胶化淀粉解决片剂生产中的崩解度 溶出度 裂片 碎片和粘冲等问题 可消除传统辅料 如淀粉 糊精 糖粉等 对片剂的这些影响 提高产品的质量 加之预胶化淀粉价格比微晶纤维素低 辅料用量少 可降低药物制剂生产成本 是一种新型的具有使用价值的辅料 值得注意的是 采用预胶化淀粉作为直接压片的干燥黏合剂 应尽量不用或少用 用量不可超过0 5 硬脂酸镁为润滑剂 以免产生软化效应 影响叫剂的硬度 利用生物酶降解淀粉获得的预胶化淀粉 这种预胶化淀粉由马铃薯淀粉经过沉淀 过滤 乙醇洗脱和酶降解而获得 其优点是容易压片 各种理化性质的药物以不同比例与之混合 在较长的时间内以零级速率恒定释放 加入水溶性高的辅料可以增加预胶化淀粉片的释药率 此外 国外已出现的 淀粉 是将淀粉加水用高压力物理改性制备的一种变性淀粉 它可使淀粉溶解度 压制品的溶解度 崩解度 结合性和硬度等都大大改善 淀粉是全预胶化淀粉的一种 在药剂学中只作粘合剂用 3 糊精糊精在药剂学中可作为片剂或胶囊剂的稀释剂 片剂的粘合剂 也可作为口服液体制剂或混悬剂的增黏剂