抗肿瘤药物疗效评估标准的变迁课件.ppt

新时代下肿瘤药物疗效评估标准的变迁 1 方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科 多年来全球科研工作者致力于寻找更为有效的药物或方案以提高肿瘤疗效客观评价肿瘤治疗的疗效显得尤为重要在抗肿瘤新药的临床试验中更是如此 实体瘤疗效评估标准的发展 需要治疗后的评价标准 1980 1981 WHOcriteria 1990 2000 2010 1994 RECICL 2000 EASLcriteria 2004 RECICLrevised 2008 AASLD JNCIcriteria 2009 modifiedRECIST 2009 RECIST revised 2000 RECIST 2007 Choicritera GIST 2009 RECIST1 1 实体瘤疗效评估标准的演变 实体瘤指南 肝癌指南 2000年美国NCI等正式发表RECIST标准 采用单径测量代替双径测量保留WHO标准中的CR PR SD PD概念相比WHO标准 更精确 简便 重复性好 同时增加了治疗机会 进行全面评估 并引进了影像学新概念 RECIST标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准 外科治疗 放疗 免疫治疗 化疗 目前的肿瘤治疗方案 抗血管生成药物治疗 TKI靶向治疗 介入栓塞治疗 射频消融治疗 然而 新的治疗带来新的评价需求 抗血管生成药物治疗 TKI等小分子靶向药物的临床应用提出了新的评价需求经血管介入栓塞治疗 放射治疗 消融治疗等局部治疗疗效评估的困惑需要新的评价标准 更准确 全面 客观 主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估 持续血管生成是肿瘤发生的前提 浸润及转移的关键 HanahanD etal Cell 2011 144 5 646 7 Folkman In DeVita Hellman Rosenberg eds Cancer Principles PracticeofOncology 持续的VEGF高表达导致新生血管生成 贯穿肿瘤生长始终 抗血管生成治疗作用于肿瘤微环境 与抗细胞增殖药物有不同的机制 ModifiedfromTabernero Jetal AnnOncol2005 JainRK JClinOncol2013 31 2205 2218 CiardielloF andTortoraG NEJM2008 358 1160 74 增长因子 疗效表现 作用于肿瘤微环境vs直接作用于肿瘤细胞 FaivreS etal NatureReviewDrugDiscovery2007 6 734 745 现有RECIST评价标准 仅评价肿瘤直径 缺乏肿瘤密度的评价 影像学评估 RECISTResponseEvaluationCriteriaInSolidTumors肿瘤退缩表现 数目减少 大小变小 JCO对AVF2107的亚组分析显示 即便是SD或PD患者 贝伐珠单抗仍可获得生存获益 GrotheyA etal JClinOncol 2008 26 2 183 189 客观缓解 OR 无法预测患者对于贝伐珠单抗显著的生存获益 无应答者 nonresponders SD或PD或无法评估的患者 HR 0 63P 0 0001 HR 0 76P 0 0188 瑞格非尼治疗CRC出现空洞患者的预后 治疗后有空洞的患者 治疗后无空洞的患者 基线时 A 与第8周 B CT结果比较 接受瑞戈非尼治疗的2例患者在第8周出现空洞性肺转移 红色箭头代表伴有空洞发生 增加 2015ESMO CT形态学 结直肠癌肝转移的评价标准探索 贝伐珠单抗联合化疗特异的影像学评估标准 ChunYS etal JAMA2009 302 21 2338 2344 CT形态学分级 CT形态学疗效评价 初始队列 手术组 n 50 来自M D Anderson癌症中心结直肠癌肝转移 CLM 均接受一线化疗 Bev后行肝切除中位随访时间18个月 range3 42个月 验证队列 不可切除组 n 82 来自M D Anderson癌症中心无法切除的结直肠癌肝转移 CLM 均接受化疗 Bev治疗中位随访时间25个月 range6 57个月 分别使用CT形态学标准和RECIST评估缓解 并分析其同病理缓解和患者生存的相关性 贝伐珠单抗mCRC治疗不同疗效评价标准患者实例 ChunYS etal JAMA2009 302 21 2338 2344 很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少 RECIST评价SD CT形态学为部分有效的患者实例 RECIST评价SD CT形态学为显著有效的患者实例 CT形态学分级和RECIST标准与均与残余肿瘤细胞比例相关性比较 抗血管治疗mCRC评价标准的探索 ChunYS etal JAMA2009 302 21 2338 2344 对病理完全缓解或大部分缓解 CT形态学显著有效和RECIST部分缓解 PR 的预测敏感性相似 22 29vs23 29 p 0 75对病理少量缓解 CT形态学部分有效或无效比RECIST疾病稳定或进展 SDorPD 有更好的预测特异性 17 21vs10 21 p 0 02 CT形态学分级同OS显著相关 而RECIST标准与OS无显著相关性 抗血管治疗mCRC评价标准的探索 ChunYS etal JAMA2009 302 21 2338 2344 手术切除患者 有不可切肿瘤灶患者 其他评估方法仍需进一步探索 CTP CT灌注成像 对抗肿瘤血管靶向药物 如贝伐珠单抗 尤为重要关注血流速度及血流量变化 NgCS etal AJRAmJRoentgenol 2011Mar 196 3 569 76 MehtaS etal JNatlCancerInstMonogr 2011 2011 43 71 4 DCE MRI 动态增强磁共振 多项研究发现DCE MRI参数的改变与索拉非尼 贝伐珠单抗 曲妥珠单抗等的疗效显著相关 主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估 irRC产生的背景 免疫治疗抗肿瘤效果的出现比细胞毒药物需要更长的时间 免疫治疗的疗效可能出现于传统意义的PD之后 已发生PD的患者在治疗过程中轻易终止免疫治疗并不恰当 治疗中允许临床意义不明显的PD 比如其余病灶有疗效的同时出现小的新发病灶 长期SD的患者可以预示获得客观缓解 Ipilimumab临床效应 免疫细胞的激活起始较早 可测定的临床效应出现于不同的时间节点 SD PR CR PD Baseline 肿瘤体积可能包括免疫细胞的渗入及肿瘤细胞 25 50 100 SD PR CR 暴露于Ipilimumab T细胞活化 T细胞反应超过12周者未被标明 肿瘤总体积 AdaptedfromHodiFS etal JClinOncol 2008 26 19S 3008 Ipilimumab治疗晚期恶黑的4种反应形式 ClinCancerRes2009 15 23 December1 2009 Nivolumab 免疫相关疗效评价标准的更新 WolchokJD etal ClinCancerRes2009 15 23 7412 20 在Ipilimumab的CA184 008和CA184 022临床试验中 发现9 7 22 227 被WHO标准评估为PD的患者 根据irRC标准可评估为ir PR或ir SD 在mRCC中 Nivolumab治疗后经RECIST定义为PD的患者 仍可从Nivolumab继续治疗中获益 肿瘤负荷减小 Immune relatedresponsecriteriaidentifysurvivorsamong227patientsenrolledinphaseIIstudiesofipilimumab10mg kgmonotherapythatwouldhavehadprogressivediseaseaccordingtomodifiedWorldHealthOrganisationcriteria ClinCancerRes2009 15 23 December1 2009 假性进展 JournalofClinicalOncology2015 18 33 June20 2015 假性进展 怎么判断是否假性进展 在患者使用PD 1类抗体出现肿瘤增大的时候 2 3个月之后影像检查 考虑利用其他指标判断假性进展 比如患者的疼痛感 食欲 疲劳感 体重和患者自身的感觉等 假性进展发生的概率并不高 一般认为小于10 主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估 靶向治疗与传统治疗的区别 mRECIST标准在肝癌中的应用 LencioniR LlovetJM SeminarsinLiverDisease2010 30 1 52 60 AASLD 美国肝病研究协会 JNCI 国立癌症研究所杂志 肝癌mRECIST标准 患者不同评价标准疗效评价实例 传统疗效标准的局限性不能反映靶向药物导致的肿瘤坏死 Abou AlfaGK etal JClinOncol 2006 24 4293 300 索拉非尼治疗 索拉非尼治疗后2个月 索拉非尼治疗后4个月 索拉非尼治疗晚期肝细胞癌 48 2 21 4 30 4 采用mRECIST标准评价靶向药物疗效 更能准确评估ORR 比较RECIST mRECIST在索拉非尼治疗晚期HCC疗效评估中的作用 2012GastrointestinalCancersSymposium 客观有效率 ORR CR PR 靶向药物治疗 mRECIST疗效评估与患者生存预后 以mREICST标准评估为ORR的患者预后明显好于SD PD病人中位OS为 18 2个月vs7 7个月 N 53 以REICST标准评估为SD的42名患者以mRECIST标准评估为ORR11名 SD29名 PD2名中位OS分别为17 1个月 9 7个月以及3 7个月 JulienEdeline etal Cancer2012 118 147 56 OS mREICST标准 OS mREICST标准 现有评价药物疗效的技术手段与方法 ChenB etal JMedPostgra2011 24 2 196 202 临床其他瘤种现有RECIST以外的评价标准 CHOI标准 来源及疗效评价方法 2004年 Choi发现在GIST中以FDG PET为标准 与肿瘤直径相比 肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效 ChoiH CharnsangavejC etal AmJRoentgenol2004 183 1619 1628 伊马替尼评价标准 OS CHOIvs RECIST BenjaminRS etal JClinOncol2007 25 13 1760 1764 C D Blanke etc JCOFebruary1 2008vol 26no 4620 625 达到SD 疾病稳定 与达到PR 部分缓解 的患者生存期基本相同 获得SD与PR治疗反应的患者的临床获益是相似 MASS标准 晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价 MASS Morphology Attenuation Size Structure 中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死 治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高 增强CT SmithAD etal AJR2010 194 1470 1478 PFS RECIST标准下 PR与SD患者无差异 主要内容 抗血管生成药物与抗细胞增殖药物不同的作用机制和疗效评估免疫治疗及疗效评估分子靶向药物治疗及疗效评估介入栓塞治疗及射频消融治疗疗效评估 肿瘤的大小 数目的变化肿瘤内栓塞剂的存积情况肿瘤内坏死情况 是否有存活是否出现新病变 远处转移 新病灶 胸腹水等 介入治疗后的疗效评估内容 是否有存活 治疗 肝脏左右叶多处碘油致密沉积灶 形态 大小 数目同前大致相仿 介入治疗后的疗效评估内容 肝左叶II段肿瘤原发灶 后部可见致密碘油沉积 呈分叶状结节 约1 8 2 2cm 较前有所缩小 好转 其前部短径约1 2cm碘油缺乏区 亦较前缩小 有存活吗 需要治疗吗 介入治疗后的疗效评估内容 EASL标准以 存活肿瘤 作为评估标准 EASL临床指南推荐肝癌局部治疗后肿瘤缓解评价应当考虑到瘤体的灭活EASL标准在有关肝癌介入治疗的研究中被采纳用于疗效评价 动脉期成像增强的病灶 可选择作为mRECIST标准的目标病灶 mRECIST标准的目标病灶应符合以下条件在RECIST标准下可测量分级可重复测量对比增强CT或MRI应可显示该病灶内血管增强 LencioniR etal SeminLiverDis 2010 30 1 52 60 mRECIST标准目标病灶的选择 Fig 6Inthis40 year oldmanwithhepatocellularcarcinoma aCTimageoftheliverinthelatearterialphaseshowsahypervasculartumourinthehepaticdome arrowsina thatiswelldelineatedfromthesurroundingparenchyma whereasthesamelesionisbarelydiscerniblefromtheliverparenchymaintheportal venousphase arrowsinb duetoearlywashoutofcontrastmedia 动脉期增强显影可明确区分存活肿瘤和坏死肿瘤 因此可正确评价治疗前后的肿瘤变化 CT 动脉后期 CT 门 静脉期 vanPersijnvanMeertenEL etal EurRadiol 2010 20 6 1456 67 mRECIST标准采用动脉期增强显影 采用mRECIST标准评估TACE疗效 更能准确评估ORR GillmoreR etal JHepatol 2011 55 6 1309 16 RECIST mRECIST 比较RECIST mRECIST在TACE治疗中晚期HCC疗效评估中的作用 N 83 射频消融局部疗效评估 术后局部疗效评估 推荐使用改良的实体瘤疗效评价标准 RECIST 一般在射频消融后3个月评价 1完全消融 CT提示出现下列表现任何一项 如靶肿瘤消失 无强化的空洞 实性结节 肺不张和纤维化等 或者PET CT提示靶肿瘤无核素浓聚或SUV值正常 2不完全消融 CT提示靶肿瘤空洞形成不完全 有部分实性或液性成分 且CT扫描有造影剂强化 靶肿瘤部分纤维化仍存有部分实性成分 且实性部分CT扫描有造影剂强化 靶肿瘤呈实性结节 大小无变化或增大 且伴CT扫描造影剂有强化征象 PET CT提示靶肿瘤消融后仍有核素浓聚或SUV值仍高于正常 3肿瘤局部进展 CT提示靶肿瘤完全消融后 瘤周又出现散在 结节状 不规则偏心强化 PET CT提示消融后靶肿瘤无核素浓聚或SUV值正常后 又出现核素浓聚或SUV值高于正常 对局部肿瘤进展的患者需要进行二次消融或其他治疗 射频消融联合化疗治疗结肠癌肝转移病例 Pre chemotherapy 2monthslaterafter2cycleofchemotherapy 1monthslateraftertheRFAofhepa