青光眼的药物治疗.ppt

青光眼的药物治疗郑州大学第一附属医院王卫群 青光眼 glaucoma 特征性视神经萎缩视野缺损病理性眼压增高是其主要危险因素 诊断治疗 明确青光眼的诊断 例1 女 40岁 突然出现眼痛 畏光 流泪 视物模糊 检查 睫状充血 角膜后细小沉着物 前房闪辉 瞳孔3 虹膜部分后粘连 急性闭角型青光眼急性虹膜睫状体炎 例 女 岁 间断出现眼胀 眼疼 前房浅 房角窄 级 眼压 4 例 男 28岁 无症状 眼压 8 眼底正常 例4 男 6 岁 小梁切除术后 白天眼压18 夜间眼压 4 治疗吗如何治疗 青光眼治疗目的 保存视功能治疗方法包括 降低眼压 药物 手术和激光 视神经保护性治疗 青光眼药物治疗 有三方面降低眼压改善血循环直接视网膜神经节细胞保护降低眼压一直是青光眼治疗的关键因为目前眼压仍是唯一得到证实的可控制的危险因素 进展期青光眼干预性研究 AGIS 7结果表明 随访时间 年 1 100 随访次数75 99 随访次数50 74 随访次数0 49 随访次数 视野缺损平均分值的变化 眼压小于18mmHg的随访次数的百分比 20 2mmHg16 9mmHg14 7mmHg12 3mmHg 平均眼压 AGISInvestigators 2000 Am J Ophthalmol 130 429 440 543210 眼压持续低于18mmHg与视野稳定呈相关 多项研究表明 眼压降得越低 视野保护越好 过去我国由于经济水平的限制 对青光眼药物治疗重视不足 使用的药物局限于几类传统药物 它们在作用强度 作用机制和副作用等方面存在某些不足 随着我国经济的发展 对青光眼的治疗质量也会提出更高的要求 可以预料对青光眼的治疗观念和模式会发生一定程度的改变 因此有必要对青光眼的药物治疗予以重视 房水循环1 小梁网通道 睫状体产生 进入后房 瞳孔 前房 前房角 小梁网 Schlemm管 集液管 房水静脉 睫状前静脉 血循环 网状组织 小梁网 及Schlemm管 POAG发病机制小梁网葡萄膜部 前房侧 角巩膜部近小管组织 Schlemm管侧 近小管组织房水外流的主要阻力部位 PACG发病机制 房水循环2 葡萄膜巩膜途径 房角的睫状带 睫状肌间隙 睫状体和脉络膜上腔 约占10 20 虹膜表面隐窝吸收 约占5 药物降低眼压主要通过3种途径 扩增房水流出 如毛果芸香碱减少小梁网房水排出阻力 前列腺素衍生物增加房水经葡萄膜巩膜通道外流 抑制房水生成 如 肾上腺能受体阻滞剂 碳酸酐酶抑制剂 减少眼内容积 如高渗脱水剂 通过增加房水流出降低眼压最符合正常房水生理功能 缩瞳剂 1 拟副交感神经药 缩瞳剂 最常用 1 4 毛果芸香碱滴眼液 每日3 4次 4 毛果芸香碱凝胶每晚1次滴眼 作用机制 直接兴奋瞳孔括约肌 缩小瞳孔和增加虹膜张力 解除周边虹膜对小梁网的堵塞 使房角重新开放治疗闭角型青光眼的一线药 开角型青光眼 降压机制 刺激睫状肌收缩 牵引巩膜突和小梁网减小房水外流阻力副作用 眉弓疼痛视物发暗近视加深高浓度制剂频繁滴眼可能产生胃肠道反应 头痛 出汗等全身中毒症状 缩瞳剂 肾上腺能受体阻滞剂 2 肾上腺能受体阻滞剂非选择性 1 2受体阻滞剂0 25 0 5 噻吗洛尔 timolol 0 25 0 5 盐酸左旋布诺洛尔 levobunolol 2 卡替洛尔 carteolol 选择性 1受体阻滞剂0 25 0 5 倍他洛尔 betaxolol 每日1 2次滴眼 肾上腺能受体阻滞剂机制 抑制房水生成降低眼压不影响瞳孔大小和调节功能长期应用后期降压效果减弱副作用 非选择性 1 2受体阻滞剂有房室传导阻滞 窦房结病变 支气管哮喘者忌用选择性 1受体阻滞剂呼吸道方面的副作用较轻 肾上腺能受体阻滞剂 肾上腺能受体阻滞剂 倍他洛尔 betaxolol 具有潜在的视神经保护药物兼有Na通道阻滞和Ca2拮抗作用 可阻断谷氨酸盐引起Na通道兴奋作用 而Ca2拮抗作用可使血管扩张 增加眼血流 并使神经节细胞胞内因谷氨酸盐引起的钙超载减轻 导致细胞凋亡减少 此外 有临床研究显示 贝特舒可增加人的搏动性眼血流和视乳头血流速度 并增加患者的对比敏感度卡替洛尔内在的拟交感活性 肾上腺能受体激动剂 3 肾上腺能受体激动剂 2受体激动剂 l 肾上腺素 epinephrine 0 1 地匹福林 dipivefrin 可乐定降眼压机制 主要为促进房水经小梁网及葡萄膜巩膜外流通道排出用药早期 肾上腺素可增加房水产生 随用药时间延长 又可抑制房水生成 肾上腺能受体激动剂 副作用 肾上腺素滴药后有短暂结膜贫血及瞳孔扩大 禁用于闭角型青光眼 肾上腺素也可以导致黄斑囊样水肿 无晶状体眼患者不宜使用 对严重高血压 冠心病患者禁用 地匹福林是肾上腺素的前药 该药渗透力强 进入前房后转化为肾上腺素而起作用 对患有心血管疾病者较为安全 肾上腺能受体激动剂 2受体激动剂0 2 酒石酸溴莫尼定 brimonidine 选择性兴奋a2受体 可同时减少房水生成和促进房水经葡萄膜巩膜外流通道排出 对a1受体作用甚微 不引起瞳孔扩大 对心肺功能无明显影响 a2受体激动剂酒石酸溴莫尼定也有一定神经保护作用 碳酸酐酶抑制剂 4 碳酸酐酶抑制剂1 布林佐胺 Brinzolamide 派立明 降眼压机制 抑制睫状体的碳酸酐酶 减少房水的分泌对正常人和青光眼患者的房水昼夜生成均有抑制作用具有潜在的视功能保护作用动物实验和临床研究显示 它能改善视网膜和视乳头的血循环 可能与视神经和视网膜血管co浓度升高后引起血管扩张有关 碳酸酐酶抑制剂 临床研究 1 降眼压效果 每天点用2 Dorzolamide2 3次可使患者眼压下降18 26 5 7 5mmHg 降眼压效果与0 5 Betaxolol相当 2 夜间降眼压作用较强 临床研究显示夜间降眼压幅度 凌晨至早上6时 明显高于Timolol 稍逊于Xalatan 3 长期应用可改善视野 能增加正常人的对比敏感度和光敏度 4 可减轻黄斑囊样水肿 并能提高视力 尤其适用于伴有黄斑囊样水肿的青光眼患者 碳酸酐酶抑制剂 适用症 阻滞剂的协同治疗高眼压症和开角型青光眼药物或者可以作为对 阻滞剂无效 有使用禁忌证的患者单独的治疗药物 没有研究派立明在闭角型青光眼中使用情况 碳酸酐酶抑制剂 眼部作用常见 眼部不适 滴药时灼烧感或者刺痛 异物感和眼部充血 视物模糊 pH为5 6 偏酸性 有报道2 Dorzolamide可引起既往有角膜内皮细胞功能紊乱史的患者产生不可逆的角膜水肿 全身作用少见 胸痛 脱发胃肠道反应常见 味觉改变 口苦或是异味 少见 口干 恶心和消化不良 碳酸酐酶抑制剂 少数患者可引起典型的磺胺类药物的副作用 长时间使用者需行血细胞计数和肝肾功能检查此外 抗癫痫药如topiramale能抑制某些碳酸酐酶同工酶 注意避免联合用药 碳酸酐酶抑制剂 药物相互作用派立明与噻吗心安滴眼液同时使用没有发现有不良相互作用 单独使用2 Dorzolamide或0 5 Timolol时 房水生成量分别减少18 和47 两者联合应用后 房水生成量减少达55 没有评测在青光眼的联合治疗中派立明与缩瞳剂 肾上腺素激动剂的联合应用效果 派立明是一种碳酸酐酶抑制剂 虽然是眼部滴用但仍然可以被全身吸收 有报道口服碳酸酐酶抑制剂导致酸碱平衡紊乱 因此在接受派立明治疗的患者中应该注意这种潜在的危险 拉坦前列素 5 前列腺素 PG 类药物拉坦前列素 latanoprost Xalatan 曲伏前列素 travoprost 贝美前列素 bimatoprost Lumigan 拉坦前列素是FDA批准的首个应用于临床抗青光眼的PG类药物1996年在欧洲注册1998年在美国批准上市 前列素 拉坦前列素 曲伏前列素与贝美前列素有效性对照研究 一项研究410例POAG和高IOP患者随机分为组 接受治疗12周 结果显示 拉坦前列素8 6mmHg曲伏前列素8 7mmHg贝美前列素8 0mmHg差异无统计学意义 0 05 前列腺素类滴眼液在欧美国家已经成为开角性青光眼治疗的一线药物 前列腺素类药物是目前认为最有效和最具潜力的抗青光眼药物 国内目前的开角性青光眼治疗仍然以 受体阻滞剂为主 拉坦前列素 其作用机制 通过与其对应的受体相结合 作用于睫状肌和葡萄膜 巩膜通道的基质金属蛋白酶 MMP 造成睫状肌松弛 肌间隙增宽 同时MMP活性增加 也减少了房水外流的阻力 导致房水经葡萄膜 巩膜通道的外流增加而降低眼压 即通过睫状肌松弛和肌束间细胞外基质变化来完成 对经典小梁网途径的房水引流没有明显影响 葡萄膜巩膜通路为非压力依赖性 更容易降低眼压 一般青光眼患者压力 IOP 21mmHg小梁网通路上巩膜静脉压 10mmHg葡萄膜巩膜通路particularlyNPG脉络膜上腔压 10mmH2O 两条通路与前房间外流压差比较 降眼压作用 1 降眼压能力强 其降眼压效果与一日2次点滴0 5 噻吗洛尔类似或更显著 曲伏前列素 拉坦前列素和噻吗洛尔治疗有效率分析 前列腺素拟似物VS 受体拮抗剂 前列素类药物的无反应患者显著低于 受体阻滞剂 无反应患者百分比 注 眼压变化小于3mmHg为无反应患者 Netland P A etal AmericanJoumalofOphthalmology 2001 132 472 484 作用最弱 肾上腺素TCAI 倍他洛尔IOPa激动剂非选择性b受体阻滞剂前列腺素作用最强 口服CAI 单剂治疗最大降眼压能力 前列腺素滴眼液24小时有效降眼压 而噻吗心安夜间无降压作用 LiuJHK etal AmJOphthalmol2004 138 389 无治疗组噻吗心安组前列腺素组 降眼压作用 2 降眼压作用稳定 夜间降压作用好 前列素 降眼压作用 3 降眼压作用时间长 稳定英国一项277例POAG和高IOP患者的为期2年的多中心临床研究显示 患者接受拉坦前列素治疗 IOP平均下降8mmHg 且2年内IOP保持稳定 无漂移现象 苏为坦持久控制24小时眼压 3 6mmHg DubinerclinicalTherapeuticsVol 26 No 1 2004C 01 24 AlconDataonFile 平稳持续的降压效果 9mmHg 长达3年以上 前列素类药物 漂移 现象不明显 临床研究结果显示 受体阻滞剂单剂治疗3 12月后 降压效果减弱或消失 临床数据显示 降眼压疗效至少能在39个月内保持稳定 各类降眼内压药物的视神经保护作用 前列素 前列素临床应用 高眼压症和POAG有效色素播散性青眼房角退缩性青光眼慢性闭角型青光眼 CACG 表皮剥脱性青光眼拉坦前列素滴眼液在临床应用已有较长时间 其良好的降眼压效果 眼部耐受性和依从性已为众多临床研究所证实 前列素 残余性闭角型青光眼有效临床研究 对象为激光周边虹膜穿孔术后房角粘连关闭在180 270 而眼压未能控制的闭角型青光眼患者 其结果显示Latanoprost组的眼压平均下降34 Timolol组为23 一项研究发现 前房内睫状体带暴露的宽度与拉坦前列腺素的降眼压效果无关 正常眼压性青光眼 NTG 的治疗适用于眼压较低的青光眼患者 以进一步降低其眼压葡萄膜巩膜房水流出通道是非眼压依赖性 房水排出不受表层巩膜静脉压高低的影响 因此降眼压效果强具有很强的夜间降眼压效果夜间增高的巩膜静脉压可能是夜间眼压增高和不易被传统药物控制的原因之一作用不存有 受体阻断剂一样的昼夜敏感性波动 因此降眼压效果稳定 前列素 临床应用对活动期葡萄膜炎或Sturge Weber综合征继发的青光眼病例无效儿童推荐使用葡萄膜炎患者的睫状肌细胞肿胀 间隙缩小 不能发挥作用 有促进炎症的作用 不影响房水的生成 不会造成长期应用房水生成抑制剂产生的继发性小梁功能损害局部滴用拉坦前列素滴眼液后3 4小时开始生效 8 12小时达高峰 降眼压效果可持续约20 23小时 且存在后续效应 因此每天只需用药一次即可良好维持眼压局部滴用拉坦前列素滴眼液后的血浆浓度很低 且半衰期仅17分钟 故全身副作用少 前列素 与其他抗青光眼药物联用 PG类药物的作用机制与其他抗青光眼药物不同 因此 具有与其他抗青光眼类药物潜在的叠加效应 协同作用 不同作用机制的药物联合使用 目的是增强降眼压效果最好的组合促进房水引流 减少房水生成的药物同一作用机制的药物联合使用不增强疗效 反而更多的不良反应联合药物治疗的原则是从少到多 逐步增加 PGA联合药物的比较 降眼压疗效拉坦前列素 噻吗洛尔 O ConnorDJ etal AmJOphthalmol 2002 133 836 837 P 006 曲伏前列素联合布林佐胺与拉坦前列素 噻吗洛尔固定模式IOP 18mmHg的患者百分比 p 0 05 Martinez de la CasaJM etal CurrMedResOpin2004 20 1333 1339 患者百分比 前列素 拉坦前列素联合毛果芸香碱拉坦前列素降低眼压是通过睫状肌的松弛和肌束间细胞外基质的变化 增加葡萄膜巩膜外流毛果芸香碱的作用是收缩睫状肌 拉开小梁的通道 使房水更容易排出 动物实验 高浓度10 毛果芸香碱能够抑制猴的前列腺素降眼压作用在人类 毛果芸香碱会抑制拉坦