中药药剂学课件（北京中医药大学） 14-栓剂2.doc

第十四章 栓剂（Suppository）第一节 概述一、栓剂的含义与特点 （一）含义 药材提取物或药粉 + 适宜基质 制成 供腔道给药 固体制剂。 常温固体，纳入人体腔道，体温时能迅速软化熔融或溶解于分泌液，逐渐释放药物而产生局部或全身作用。（二）栓剂的作用特点1比口服吸收干扰因素（胃肠道pH 或酶的破坏）少。2避免刺激性药物对胃肠道的刺激。如雷公藤双层栓。3. 减少药物受肝脏首过作用的破坏，减少药物对肝脏的毒副作用。4. 既能发挥局部作用，又能发挥全身治疗作用。如小儿解热栓。5. 便于不能或不愿吞服药物的患者使用。栓剂的不足之处：使用不如口服方便。 局部治疗作用： 润滑、抗菌、消炎、杀虫、收敛、止痒等。全身治疗作用：通过吸收入血发挥镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管等。直肠给药发挥全身作用的途径：通过直肠上静脉，经门静脉进入肝脏代谢后由肝胆进入大循环；通过直肠下静脉和肛门静脉，经髂内静脉绕过肝脏进入下腔静脉，直接入大循环。通过直肠吸收的药物50%70% 可不经门静脉进入肝脏。 药物吸收量与栓剂纳入肛门的位置有关：位距肛门6 cm处时，大部分药物经直肠上静脉进入门静脉，有首过作用。纳入肛门2 cm处，可避免或减少肝脏的首过作用。（三）种类1按作用部位分类 1） 肛门栓 圆锥形、圆柱形、鱼雷形等。2） 阴道栓 球形、卵形、圆锥形、鸭嘴形等。 (a) 肛门栓外形 (b) 阴道栓外形 2按制备工艺或释药特点分类1）双层栓 内外层或上下层含不同药物的栓剂。药物 呈不同的释放速度（水溶性基质或脂溶性基质） 上半部为空白基质 上半部为空白基质药物 阻止药物向上扩散 下半部为空白基质药物减少药物经直肠上静脉的吸收，提高药物生物利用度或避免药物相互作用。举例：双氯酚酸双层栓前端空白层基质 PEG4000- PEG400-甘油-水（2311）熔点42；后端含药层基质 PEG4000- PEG400-甘油-水（2241）熔点38。 2）中空栓（hollow type Suppository, HTS） a. 中空部分填充各种不同的固体或液体药物，溶出速度比普通栓快。b. 通过对栓壳的调整制成各种控释中空栓剂。 （a）中空栓剂 （b）控释型中空栓剂内外双层栓剂 由内外两层组成，其中含有不同的药物。外层首先熔融，释放出药物，然后内层熔融，给药后，可先后发挥两种药物的作用。举例：胰岛素中空栓内层：胰岛素 甘油 环糊精 聚乙二醇 CMCNa 氮酮 制成100ml，0.4ml/枚 外层：半合成脂肪酸脂 3. 其他控释、缓释（Sustained Release Suppository）栓 1）微囊栓：将药物微囊化制成的栓剂，具有缓释作用；或同时含药物细粉和微囊的复合微囊栓，具控释功能。 C A 一般释放 B缓释曲线 C 控释曲线 B A2）骨架控释栓：利用高分子物质为骨架材料，与药物混合制成栓剂，具有控释作用。3）渗透泵栓：采用渗透泵原理制成的控释型长效栓剂。最外层为一层不溶性微孔膜（可透过水分也可透过药物），内层有半透膜（可透过水分但不能透过药物），纳入体内后，水分进入栓剂而产生渗透压，压迫储药库使药物从微孔中慢慢渗出，而维持药效。4）凝胶缓释栓：利用凝胶为载体的栓剂，在体内不溶解不崩解，能吸收水分而逐渐膨胀，达到缓释的目的。5）泡腾栓 尤适用于阴道栓的制备。在栓剂基质中加入了发泡剂（如乙二酸与碳酸氢钠），使用时产生泡腾作用，有利于药物分散，增大接触面和渗入到粘膜的皱襞之中。提问：影响栓剂中药物吸收的因素有哪些？ 体液-亲水性 直肠壁-亲脂性 栓剂 体 直肠壁 扩散层 液 药物须从基质中释放，转溶于体液，然后才能吸收入血。脂溶性药物为例：消炎痛 栓 Tm(min) Cm(g/ml) 基质 可可豆脂 90 1.17 半合成脂肪酸酯 90 1.13 PEG类 60 1.35 溶出度试验（消炎痛非甾体类，脂溶性药物）：PEG最快。 中西药复方药物为例：麝黄栓 麝香 1g 吲哚美辛40g 黄芩苷 20g 苦参碱0.5g 苯佐卡因80g 冰片5g 半合成脂肪酸酯 适量 用于肛肠病患者术后，具有镇痛、抗菌消炎、收敛止血和去腐生肌作用。 体液-亲水性 栓剂 扩散层 生理因素 基质因素药物因素1）生理（病理）因素 一般而言，直肠粘膜和直肠液pH，决定药物呈游离型或解离型，游离型药物吸收较好。 栓剂在直肠保留的时间越长，吸收越趋于完全（粪便影响吸收）。直肠、结肠内由于细菌及肠管内酯酶、尿苷酸化物酶等，使药物发生分解或带些代谢，影响药物的吸收。2）基质因素 药物能否从基质中迅速释放：药物从基质中释放并溶于分泌液，或药物从基质中释放直接到达肠粘膜。基质的种类：水溶性药物在油脂性基质中释放较 ；脂溶性药物在水溶性基质或油水分配系数小的油脂性基质释放较 。加入表面活性剂的基质可增加药物的亲水性，加速药物向分泌液转移，有助于释放吸收，（但浓度不宜过大，产生的胶团包裹药物，阻碍释放）。3药物因素 溶解度：溶解度大的药物易溶解于分泌液（难溶性药物应选择适宜基质）。 粒度：粒度越小，越易溶解吸收。 脂溶性与解离度：当药物从栓剂基质中释放出来到达肠壁时，脂溶性强和非解离型的药物比解离型的药物吸收 。三、栓剂的质量要求外观：应完整光洁、色泽均一。成型：应有适宜的硬度，塞入腔道后，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用。剌激性：应无刺激性、无毒性、无过敏性。稳定性：在包装或贮藏时保持不变形，无发霉变质现象。中药栓剂研究现状：清热解毒类：如小儿解热栓（对乙酰氨基酸、人工牛黄等）、双黄连栓（金银花、黄芩、连翘）、抗病毒栓（石膏、知母、板兰根等）。清热燥湿类：如复方蛇床子栓（蛇床子、地肤子、白鲜皮等）、保妇康栓（莪术油、冰片）、苦参栓等。活血通淋类：如前列宁栓（诺氟沙星、黄连等）、八正清淋栓等。止咳平喘类：如小儿清肺栓、小儿咳喘栓等。回阳救逆类：如四逆汤栓。抗风湿类： 如雷公藤双层栓。截疟类： 如青蒿素栓等。收敛止血类：如痔疮栓、消痔栓等。 还有鼻息肉栓剂（甘遂、甜瓜蒂等）、驱蛲栓（百部）、四逆汤栓。种类不少，但是存在着“粗、大、黑”现象，有待于改进。第二节 栓剂的基质与附加剂一、 栓剂的基质基质赋予成型，且对药物的释放具有重要影响。基质基本要求 室温时有适宜的硬度，塞入腔道不变形、不碎裂；遇体温易软化、融化或溶解。 对粘膜无刺激性、无毒性、无过敏性。 性质稳定，与主药混合后不起反应，不影响主药的作用和含量测定。 具有润湿或乳化的能力，能混入较多的水分。 释药速度须符合治疗要求。油脂性基质 皂化值（油脂性质）应在200245之间。碘价（稳定性）低于7 。 酸价（刺激性）应在0.2以下。熔点与凝固点之差要小。皂化值: 系指中和并皂化1kg脂肪、脂肪油或其他类似物质中所含游离酸和酯类所需氢氧化钾的重量（mg）。 皂化值愈大，油脂性质愈重，皂化价愈小，失去油脂性质。碘值: 系指100g脂肪、脂肪油或其他类似物质，充分卤化时所需的碘量（g）。 碘值愈小，含不饱和键愈少，不易酸败。酸值: 系指中和1g脂肪、脂肪油或其他类似物质中含有的游离脂肪酸所需氢氧化钾的重量（mg）。酸值愈小，游离脂肪酸愈少，刺激愈小。（一）油脂性基质1 天然油脂 天然植物的种仁经提取精制而得。 可可豆脂 ( cocoa butter ) 多种脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸和油酸的三酸甘油酯。熔点为3134，25开始软化，遇体温迅速融化。同质多晶型 型熔点22型熔点18，不稳定型熔点34（稳定型）当油脂加热超过其熔点时，稳定型部分转变为、不稳定型使熔点下降，制备困难，室温下放置两周后方可逐渐复原。通常应缓缓加热升温，待基质熔化至2/3时停止加热，使其逐步熔化，以避免晶体转型而影响栓剂成型。应用：可可豆脂与羊毛脂混合增加其可塑性。 香果脂（Oleum Linderae） 可可豆脂的代用品。熔点3034，25以上时开始软化，酸值小于3，皂化值260280，碘值15。与乌桕脂配合使用可克服易于软化的缺点。 乌桕脂（Oleum Sapii） 可可豆脂的代用品。熔点3842，软化点31.534。释药速度较可可豆脂缓慢。2半合成或全合成脂肪酸甘油酯 由天然植物油（如椰子油或棕榈油等）水解、分馏所得C12C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘油酯化而得的甘油三酯、二酯、一酯的混合酯。栓剂常用油脂性基质理化性质表类别熔点/凝固点酸值皂化值碘值羟值可可豆脂香果脂半合成椰油酯34型36型 38型40型半合成山苍子油酯 34型36型38型40型半合成棕榈油酯硬脂酸丙二醇酯3134/28303034/29.83335353737393941333535373739394133.233.638.138.33939.83538 33 21113168195260280215235220240215.4234.31701803543 42 1236.18.98 60 6035.662.2110130氢化油类氢化棉子油（熔点40.541）、部分氢化棉子油（熔点3539）、氢化椰子油（熔点3437）、氢化花生油等（性质稳定，释药较差）羟基价愈高，吸收水分愈多。（二）水溶性基质 1. 甘油明胶 室温下有弹性，体温不融化，软化并缓慢地溶于分泌液中，作用缓和而持久（阴道栓剂基质）。需加防腐剂。 凡与蛋白质能产生配伍变化的药物（如鞣酸、重金属盐等）不适用2. 聚乙二醇类 ( polyethylene glycols PEG )，系乙二醇高分子聚合物的总称，具有不同的聚合度、分子量和物理形状。PEG l000 3840PEG 1540 4246PEG 4000 5356 以一定比例加热融合，制成适当硬度的栓剂基质PEG 6000 5563吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性。处方例：（1） 聚乙二醇 4000 33% 聚乙二醇 6000 47% 水 20%（2） 聚乙二醇 1540 33% 聚乙二醇 6000 47% 水 20%（3） 聚乙二醇 1000 75% 聚乙二醇 6000 25% （佳）3. 聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯类（polyoxyl 40 stearate），商品代号为“S-40”，为白色或淡黄色蜡状固体。熔点3945，皂化值2535，酸值2。4泊洛沙姆（ poloxamer ） 系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，随聚合度增大，物态呈液体、半固体至蜡状固体，易溶于水。较常用型号为poloxamer-188，熔点为52。能起到缓释与延效作用。 可根据药物的性质，加入乳化剂后制成乳剂型基质的栓剂。加入适量乳化剂对直肠黏膜有胶溶、洗涤作用，增加药物的穿透性。例如：加入2% 胆甾醇、5%10%羊毛脂）、卵磷脂、制成W/O型乳剂基质。加入亲水性乳化剂月桂醇硫酸钠、硬脂酸钠、聚山梨酯、泊洛沙姆、卖泽类（myri-51）等制成O/W型乳剂基质。二、栓剂的附加剂 常用附加剂1. 吸收促进剂机制： 增加药物的亲水性；促进药物与基质的混合；加速药物转溶于分泌液，改善吸收；对直肠黏膜的胶溶、洗涤作用，造成孔隙表面，利于药物的释放和吸收；改变直肠黏膜pH，使非解离型药物增加，促进吸收。例如：胰岛素栓胰岛素加基质Witepsol H15 , 5% DL-苯丙氨酸-乙酰乙酸乙酯烯胺衍生物（吸收促进剂），疗效较单用表面活性剂的好。 非离子型表面活性剂（胰岛素栓加聚氧乙烯苯基醚 NO-10促进吸收） 发泡剂：如用碳酸氢钠和己二酸制备成泡腾栓，可增加释药速度。 氮酮类：高效无毒，作为渗透促进剂。 胆酸类等：具有促进吸收作用，以及薄荷醇等挥发性药物。2. 吸收阻滞剂：如海藻酸、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、硬脂酸和蜂蜡、磷脂、聚羰乙烯（carbopol）阿洛索（Aerosil R972、Aerosil COK 84）等。 如感冒通栓（缓释型栓剂） 处方：双氯灭痛15mg 人工牛黄15mg扑而敏 2.5mg 聚羰乙烯 适量 3. 增塑剂：吐温80、脂肪酸甘油酯、蓖麻油、甘油或丙二醇，增加弹性，降低脆性。 4. 抗氧剂：没食子酸、鞣酸、抗坏血酸等，抗氧化，提高稳定性。 基质进入人体腔道后的液化时间基质 可可豆脂 半合成椰油酯 一般油脂性基质 甘油明胶 PEG名称液化 时间（min） 水溶性基质在腔道中液化时间较长，释药缓慢。第三节 栓剂的制备一、普通栓剂的制备（一） 热熔法（fusion method）工艺流程 熔融基质 加入药物（混匀） 注模 冷却 刮削 取出小量加工用手工灌模的方法；大量生产用制栓机。 （a）阴道栓模型 (b) 肛门栓模型 自动旋转式制栓机如图所示，产量为35006000粒/小时。 自动旋转式制栓机 1. 饲料装置及加料斗 2. 旋转式冷却台 3. 栓剂抛出台 4. 刮削设备 5. 冷冻剂入口及出口 （二）置换价前提：模孔固定，一般肛门栓能容纳2g可可豆脂，药物处方量固定，除药物外，应该加入多少重量的基质？即，生产中基质的投料量应如何计算？已知，质量随密度的不同而有差别，因而，根据置换价可以对药物置换基质的重量进行计算。置换价（displacement value）定义：f = 药物的重量Wd与同体积基质的重量Wj（密度）之比值1已知置换价，计算基质投料量处方例：鞣酸 0.2g 可可豆脂 适量 制成 8枚已知鞣酸的置换价为1.6；按10枚投料（考虑到操作过程中的损耗） 同体积基质的重量 药物的重量 / f 2.0/1.6 1.25g基质投料量 201.2518.75（g）2实验方法求置换价置换价（f）的计算公式： G 纯基质栓剂的平均栓重 M 含药栓的平均栓重 W 栓剂平均含药量 M - W 含药栓中基质的重量 G（MW） 两种栓剂中基质的重量之差（同容积基质的重量） 例1：制备鞣酸栓50枚，每枚含鞣酸0.2g，用可可豆油为基质，模孔重量为2.0g, 鞣酸对可可豆油的置换价为1.6（药物对可可豆油的置换价可以从文献中查到）。每栓的实际重量是多少克? 求需基质多少克？ 解：先求每栓的实际重量 根据公式 M （G + W）-W/f （2 0.2）- 0.2/1.6 2.075g 即，每枚栓的实际重量为2.075g 50枚鞣酸栓所需基质为：2.07550 - 0.250 = 93.75(g )（三）药物的处理与混合1. 油溶性药物 如樟脑、中药醇提物等，直接溶入已熔化的油脂性基质。2. 水溶性药物 如水溶性稠浸膏、生物碱盐等，直接加入已熔化的水溶性基质中，或以浓溶液，用适量羊毛脂吸收后，与油脂性基质混合。3. 难溶性药物 如中药浸膏粉、细料药等，应通过六号筛（最细粉），再与基质混合。 含挥发油的中药 量大时可考虑加入适宜乳化剂，制成乳剂型基质加入。 （四）润滑剂 栓剂模孔所用的润滑剂通常有两类。1. 用于油脂性基质的润滑剂 软肥皂、甘油、90%乙醇（1：1：5）2. 用于水溶性基质的润滑剂 液状石蜡或植物油等二、特殊栓剂的制备（一） 双层栓剂栓模-圆锥形内模和外套操作-将内模插入模型外套中固定好，将外层的基质和药物熔融混合，注入内模与外套之间，待凝固后，取出内模，再将已熔融的基质和药物注入内层，熔封而成。 3 2 1 双层栓模型1. 外套 2. 内模 3. 升降杆或先将前层基质灌于栓模内，室温放置使固化，再注入末端层药物基质混合液，室温放置固化。 阻止药物上行，提高生物利用度。 the terminal layer( 后方部) A front layer （先端部） （二） 中空栓剂空心部分-填充药物。在普通栓模上方插入一个不锈钢管，固定，沿边缘注入熔融的基质，俟基质凝固后，拔出钢管，在栓壳的中空部分注入药物，最后用相应的基质封好尾部即成。操作-将基质制成栓壳， 再将药物封固在栓壳内， 用相应的基质封好尾部。第三节 栓剂的质量评定、包装与贮藏一、栓剂的质量评定 外观检查 栓剂外形应完整光滑、无裂缝、不起霜或变色，从纵切面观察栓剂中药物与基质应混合均匀。有适宜的硬度，塞入腔道后能熔化、软化或溶化，贮藏期间能保持不变形，无发霉变质。 重量差异 栓剂的重量差异限度应符合药典规定。 表 栓剂的重量差异限度 平均重量 重量差异限度 1.0g 以下或1.0g 1.0g 以上 3.0g 3.0g 以上 10 % 7.5% 5 %融变时限 取栓剂3粒，在室温放置1小时后，照中国药典融变时限检查法（附录 B）规定的装置和方法（各加挡板）进行。除另有规定外，油脂性基质的栓剂应在30分钟内全部融化或软化变形，水溶性基质的栓剂应在60分钟内全部溶解。 融变时限检查仪变形试验在一定压力下逐渐升温观察栓剂变形时的温度或在一定温度下对栓剂施以不同的压力，求得使之完全变形或局部变形所需的压力。记录缓缓升温时栓剂完全压扁时的温度，即为变形温度。 微生物限度 照中国药典微生物限度检查法（附录 C），应符合规定。稳定性实验 将栓剂置于室温25和4贮存，定期检查外观变化和软化点，以及主药的含量等。刺激性实验 一般采取动物实验。将检品粉末施于家兔眼粘膜，或纳入动物的直肠、阴道，观察有无异常反应。 溶出度测定 以主药成分累积溶出量时间作图，进行溶出参数比较，筛选基质的种类。二、栓剂的包装与贮藏栓剂所用包装材料或容器应无毒性，并不得与药物或基质发生理化作用。小量包装系将栓剂分别用蜡纸或锡纸包裹后，置于小硬纸盒或塑料盒内，应避免互相粘连和受压。应用栓剂自动化机械包装设备，可直接将栓剂密封于玻璃纸或塑料泡眼中，每1小时可以包装上万粒的栓剂。除另有规定外，栓剂应置于干燥阴凉处30以下密闭贮存，防止受热、受潮而变形、发霉、变质。甘油明胶栓及聚乙二醇栓应置于密闭容器中以免吸湿，于室温阴凉处贮存。三、栓剂的举例 例1 甘油栓处方 甘油80g 无水碳酸纳2g 硬脂酸8g 蒸馏水10ml制法 取无水碳酸钠与蒸馏水置于蒸发皿内，搅拌溶解后，加甘油混合，置水浴上加热，缓缓加入锉细的硬脂酸，随加随搅拌，俟泡沫消失溶液澄明时，倾入涂有润滑剂的栓模内，冷凝、取出包装。制成栓剂30粒或60粒。例2 保妇康栓处方 莪术油 82g 冰片75g 聚山梨酯-80 75 g 聚氧乙烯硬脂酸酯1551 g 制法 以上二味，莪术油与聚山梨酯-80混匀，冰片用适量乙醇溶解，与上述油溶液混合均匀。另取聚氧乙烯硬脂酸酯置水浴上熔化