光动力治疗血管瘤.doc

皮肤病光动力疗法系列讲座（五） 1概述微静脉畸形（鲜红斑痣）又称葡萄酒色痣（port wine stains，nevus flammeus），俗称“红胎记”， 是一种良性的先天性血管病变。其发病率为0.3%0.5%，常在一出生或生后不久出现，表现为一个或数个境界清楚的淡紫红色、淡紫色或红色形状不规则、大小不等的斑块；初起不高出皮面，压之褪色，常见于面部、颈部、头皮等处，也可见于上下肢、前胸部或手掌、手背等身体其他部位，多为单侧。随年龄增长，红斑颜色加深，面积增大，但比例往往不发生变化，65的患者在40岁前可增厚和出现结节，创伤后易出血。微静脉畸形也可伴有唇部增厚或病侧面部明显高于对侧，或伴有其他器官的损害，如伴有青光眼、癫痫等即Sturge-Weber综合征，伴有患侧肢体粗长即Klipple-Trenaunay-Weber综合征。组织病理改变主要表现为真皮浅层毛细血管异常扩张，管壁薄弱，但内皮细胞不增生。根据红斑的部位，微静脉畸形可分为两型：中位型：常见于枕、项和面部中央，随患者年龄增长颜色可逐渐减退；侧位型：常局限于一侧，偶见双侧，最常累及面部一侧或两侧。从组织学上，Seiicli将微静脉畸形分为4型：收缩型：其血管改变与正常组织区别不大；扩张型：血管明显扩张，通常有红细胞充盈；中间型：介于收缩型与扩张型之间；深部扩张型：整个真皮层都有血管的扩张。而在临床上，根据鲜红斑痣病变情况及PDT治疗需要，通常将其分为3种类型6个等级：粉红型，病变平坦无隆起、同正常皮肤，色呈浅粉红至深红，指压完全褪色。此类多见于儿童，粉红病变程度属于1级，如发暗红属2级，深红则为3级；紫红型，病变平坦无隆起、同正常皮肤，色呈浅紫红至深紫红，指压可褪色、也可不完全褪色。多见于成年人，按颜色深浅又可分为浅紫和深紫，病变程度属于4级和5级;增厚型：病变增厚高出正常皮肤或有结节增生，色呈深紫红，指压不完全褪色或不褪色。严重者表面可有疣状结节生长，触后易出血，常自觉发痒多见于年龄较大者，病变分级属于6级。正确的病变分型与分级，是治疗时确定激光照射剂量及光敏剂给药量的重要依据1。微静脉畸形可严重影响美容，传统的治疗方法包括外科植皮、浅层X线照射或同位素贴敷、冷冻、电灼、各种外用药、磁疗和多种激光(CO2、YAG、氩离子、铜蒸气、KTP等)治疗，但这些方法均可能损伤皮肤遗留瘢痕，或无明显而难以被患者接受。自从1985年出现以脉冲染料激光为代表的选择性光热作用治疗以来，选择性地治疗微静脉畸形成为现实，治疗后很少出现增生性瘢痕，对浅表的病灶效果较好，尤其对婴幼儿期的微静脉畸形治疗比较理想，目前已成为较为普及的治疗方法，但对于较严重的病变疗效仍然欠佳。光动力疗法与激光相比具有更高选择性，尤其适合于大面积的微静脉畸形治疗，治疗后的皮损消退均匀，没有类似“花斑” 等治疗留下的痕迹，效果更自然；同时治疗次数较少，治愈后一般无再通复发的现象。这些优点恰好弥补了脉冲染料激光治疗的一些不足，为大面积微静脉畸形的患者带来更优的治疗选择，也带来更大的治愈希望。2光动力疗法治疗微静脉畸形作用原理光动力疗法（Photodynamic therapy，PDT）的作用机理包括了3个层次，首先是光敏剂吸收光后产生光毒性物质，其次是这些毒性物质破坏生物大分子，最后导致细胞和组织的破坏，产生生物学效应。其治疗微静脉畸形主要是通过选择性损伤、阻塞真皮浅层扩张畸形的毛细血管网以消除病变部位的异常红色，同时又不损伤位于其上的表皮层和紧接其下的真皮深层组织来实现的。其高度的选择性与光动力疗法的3个要素均有关系：光敏剂的选择性分布：光敏剂经静脉注射后立即在血液中形成浓度高峰，并被血管内皮细胞迅速吸收，而表皮层和周围正常的真皮细胞吸收尚很少，光敏剂的分布在血管内皮细胞与表皮层细胞之间形成明显的浓度差；激光的选择性作用：在光动力治疗中，采用波长短并可被血液选择性吸收的激光（如绿光），则可使位于扩张畸形毛细血管网下的正常的真皮深层组织处因激光穿透浅、辐射到的激光量小、难以达到光敏剂的有效激发光剂量、因而产生的毒性物质不足，使正常的真皮深层组织得到保护；氧浓度的选择性分布：光动力疗法必须是在有氧的条件下，才能产生活性氧物质。微静脉畸形的病变部位为血管，氧含量是非常充分的，足以满足PDT中的氧消耗，而表皮和真皮正常组织相对于病变血管是处于氧含量低的区域，在PDT过程中出现氧的不足，限制活性氧物质的产生，尤其在光敏剂和激光剂量较大、使氧消耗加大的情况下，表皮中出现缺氧状态，可能会使PDT产生的活性氧物质减少，从而达到和加强对周围正常组织的保护作用。3疗效及相关因素光动力疗法对微静脉畸形有很好疗效，国内的大量资料表明其有效率达90%以上，但其完全治愈率一般只有20%左右。光敏剂种类、光敏剂给药量、给药至照光间隔时间、激光波长和照光剂量诸因素均可对PDT的作用结果产生不同程度的影响，光敏剂、激光光源的选择及鲜红斑痣的分型是影响其疗效的关键因素。3.1光敏剂的选择：用以治疗微静脉畸形理想的光敏剂应有以下特点：组分单一，结构明确，性质稳定；在光照时具有强的光毒性，对机体无副作用、安全； 能选择性分布于病变的血管组织中，同时不被周围组织吸收；在体内的滞留时间短，可迅速代谢；在微静脉畸形光疗窗口特定波长（绿光）的光照有强吸收，而对其他波长的光照无光敏特性。目前临床使用的光敏剂尚无完全符合各项条件的，但新型光敏剂的开发和应用已成为光动力治疗鲜红斑痣的主要研究内容。我国是国际上开展PDT治疗微静脉畸形最早的国家之一，也是国际上治疗临床病例最多的国家，目前在国内使用于治疗微静脉畸形的光敏剂主要有3种：HpD注射液（血卟啉注射液），由北京制药工业研究所生产，故又称BHPD，已获得国家新药试验批准文号，规格为100mg/20ml，光敏反应较强烈，治疗后患者需避光1个月以上；癌光啉注射液，又称PsD-007，第二军医大学523药物研究室研制， PSD-007，系1983年由解放军总后勤部卫生部批准过渡临床试用，研究阐明了癌光啉(PsD-007)各组分的化学结构及光生物活性成分，使得癌光啉成为当时国际上第一种被阐明各组分化学结构及肿瘤光生物活性成分的卟啉类光敏剂，规格为100mg/10ml，光敏反应较BHPD弱，治疗后患者亦需避光1个月左右； 海姆泊芬(血啉甲醚，血卟啉单甲醚，hematoporphyrin monomethyl ether，HMME)，是一种纯化的单体卟啉，由第二军医大学523药物研究室最先研制成功，由于它从组织中清除迅速，正常组织光毒反应极低，避光57天即可，无须像前两种光敏剂那样要严格避光1个月，目前已进入国家一类新药三期临床试验，结果显示其在治疗微静脉畸形具有很好的应用前景。国内外也有采用-氨基-酮戊酸（5-ALA）静脉给药或局部外用光动力治疗微静脉畸形的报道，但ALA分子量小，容易进出血管，病变周围组织也常有较高的潴留量，与目前使用的光敏剂相比并无优势2。另外其它类型的光敏剂如叶绿素光敏剂、竹红菌素B等也有动物实验的报道，但均未进入临床使用3。对于目前国内主要使用3种卟啉类的光敏剂，顾瑛等4总结分析1 216例治疗病例的疗效认为不同的光敏剂疗效基本相同，HMME-PDT治疗总有效率略高于HpD-PDT，但显效和治愈率则略低HpD-PDT，而鲁元刚等5对比研究则认为，治疗3个疗程，PSD-007组患者的显效率、完全治愈率明显高出HMME组。而无论哪种光敏剂，提高光敏剂给药量均可提高治疗效果，但超过一定的范围则可能增加其副作用。光敏剂在光动力治疗中被消耗的现象称为光漂白，光漂白对光动力效应的影响取决于光敏剂的补充速度。根据靶组织光敏剂的补充速度，合理利用光漂白特性，将有助于提高PDT的疗效。光敏剂静脉给药可以保证PDT治疗微静脉畸形时细胞内被光漂白消耗的光敏剂可以得到快速补充，所以光漂白一般不会减弱PDT对血管内皮细胞的损伤强度。而光敏剂需要通过组织液的间接扩散才能到达表皮层，其补充速度显著低于血管内皮细胞，如果光敏剂的光漂白速率大于光敏剂的扩散速率，表皮层内就不会有光敏剂存在。因此，在PDT治疗微静脉畸形时，提高光漂白速率能使表皮层细胞得到更充分的保护，例如采用漂白速率高的光敏剂、使用低剂量给药和高功率密度照射等6。除了光敏剂的给药量，给药至照光间隔时间也会影响到激光照射时血管内皮细胞中光敏剂的含量，进而影响到PDT的作用强度。给药至照光间隔时间越短，PDT对靶组织的光敏损伤作用就越强，在非靶组织光敏损伤方面，给药至照光间隔时间长，对表皮层和真皮正常组织的损伤作用增强。因此，在微静脉畸形的光动力治疗中，一般在光敏剂静脉注射同时或10min内给予激光照射。3.2激光光源的选择：激光波长对PDT的疗效有重要影响，光动力治疗微静脉畸形的理想波长应具有很好的光敏剂激发效率，可充分诱导真皮浅层畸形血管网的光敏损伤，同时还应不会损伤到真皮深层的正常皮肤血管。目前微静脉畸形光动力治疗都选择穿透较浅可被血红蛋白选择性吸收的绿光波段，一方面表皮对它的吸收比蓝紫波段少，可以保证有足够的光到达病变血管；另一方面其穿透仅达真皮浅层，可以有效保护真皮深层。目前用于微静脉畸形光动力治疗的光敏剂主要为卟啉类衍生物，大多在410nm附近有最大吸收峰，在512nm、546nm、590nm和645nm等波长附近则有较弱吸收峰。有研究显示，510.6nm、578.2nm和 627.8nm 3种波长激光对海姆泊芬的激发有各自的特点，波长越短，光敏产物的生成速度越快，但产物的总产量基本相同。光敏损伤程度虽然与激光波长有关，但在488.0578.2nm波长范围内差别并不十分显著，表明这几种波长激光的光敏激发效率虽有些差别，但对靶组织光敏损伤作用的影响是有限的。其次，作用深度也与激光波长有关，镜下测量488.0578.2nm段激光的作用深度约为0.20.4mm，限于真皮浅层，而627.8nm激光的作用深度大于0.5mm，对真皮深层血管有破坏作用，进而影响皮肤血运和营养，容易引起皮肤破溃和对皮肤各层非靶组织的非特异性损伤，动物实验显示其部分治疗区在3天2周还有皮肤破溃和结痂改变，这表明627.8nm波长激光并不适用于微静脉畸形的PDT治疗。目前国内微静脉畸形的PDT治疗主要使用以下几种激光：氩离子激光，输出波长为488.0nm和514.5nm，连续输出。532nmKTP(倍频Nd:YAG)激光器，输出波长532nm，脉冲输出，脉冲频率10KHz，脉宽200300ns。铜蒸气激光，输出波长510.6578.2nm，脉冲输出，脉冲频率6KHz，脉宽2040ns。也有研究认为，主要谱线为752.5nm、676.4nm、568.2nm、468.0nm、 413.1nm 等的氪激光（Krypton Laser）在微静脉畸形光动力治疗中也有一定的优势7。PDT对靶组织的光敏效应强度取决于光敏剂含量和激发光量，在一定范围内提高光剂量可增加疗效。提高光剂量一方面可以提高激光的功率密度，二则可以提高其能量密度也就是延长照光时间。提高激光照射的功率密度可增加激发光量，从而增加光敏反应强度，并同时增加光漂白作用而更好地保护表皮层，但也会增加对皮肤的非特异性热损伤，研究表明，照光功率密度在150mW/cm2时，无皮肤热损伤反应，所以临床中通常使用80100mW/cm2的安全功率。延长照光时间可能提高能量密度，但照射时间过长，在一定的能量范围内既不能提高疗效，同时还会因表皮层光敏剂含量的逐渐增多而增加对表皮组织光敏损伤的机会，一般认为，在鲜红斑痣光动力治疗中，能量密度为190360J/cm2的照光量较为适度。皮肤的透光性还与年龄有关，婴幼儿皮肤的透光性较成年人高4倍左右，因此，在治疗中的婴幼儿应适当降低其照光量，10岁以下患者照可选择光功率密度为80mW/cm2，能量密度一般不超过270J/cm2；而随年龄增大可增大其照光量，10岁以上患者照光功率密度为100mW/cm2，能量密度在270360J/cm2之间，个别年龄大、肤色较黑的增厚型患者照光量可渐次增至540J/cm2 4。3.3疗效的其他影响因素：PDT的疗效与微静脉畸形的分型密切相关，三型间疗效差异非常显著。对粉红型病变的治疗效果明显优于紫红型，对增厚型病变的疗效低于前两者。皮肤血流量的研究结果表明PDT对各型病变的作用强度基本相同，而临床疗效主要取决于病变程度8。疗效与皮损的部位也有一定关系，一般认为前额、颈部疗效最佳，而躯干、颊部、眼睑、四肢的疗效次之。另外年龄、肤色等因素对疗效也有一定影响。3.4治疗的注意要点：在激光照射过程中，微静脉畸形治疗区对PDT主要表现为褪色、暗紫色加黑点、暗紫色或颜色略暗等几种治疗反应类型，这与微静脉畸形的病变分型、治疗次数和治疗效果有关，是治疗中确定最佳照射时间、保证治疗安全有效的重要客观指标。因此，在微静脉畸形的PDT治疗前应明确病变分型，对异常毛细血管网的数量、深度等情况进行初步判定，根据病灶类型与反应类型间关系特点，对病灶在治疗过程中可能出现的反应类型进行预测，进而判断其疗效。如果病灶在治疗中较快出现褪色、暗紫色加黑点、暗紫色等反应，照射时间可适当缩短；反之则应适当延长照射时间，以免因光剂量不足而影响疗效。但应注意，并非增加照射时间就一定会出现预期的反应类型，应结合年龄、肤色、光敏剂用量、病变部位等多种因素综合考虑，以免因剂量过大造成皮肤损害，遗留瘢痕9。PDT治疗微静脉畸形还应注意询问病史，避开可能的禁忌症；采用HpD、PsD-007应进行皮试；光敏剂及激光照射的剂量的确定应从多种因素综合考虑，对于经验不足者，应以保证安全为第一原则，从小剂量开始逐次增加，同时照射过程中要保证照射的均匀性；重复治疗应在光敏剂从体内完全排出、治疗区完全恢复正常后进行，使用的光敏剂不同，两次间隔时间也不同，一般为1个月，使用HMME的患者，如果两次治疗部位不同，一般只需间隔15天，而使用HpD的患者，间隔时间甚至可超过3个月；而对曾行同位素贴敷或浅层X线照射的患者，要特别注意红斑祛除后同位素对皮肤损害的后遗症，如色素沉着或色素脱失会更加明显。同时还应注意术后的避光和治疗区的局部护理，静脉推注光敏剂如有不慎造成渗漏，漏出部位的避光措施要更严格，时间要更长些。总之，光动力疗法中目前治疗微静脉畸形最有效的方法之一，随着相关技术的不断进展和推广，必将为更多的患者带来治疗的希望，但作为一项操作较为复杂、影响因素众多的技术，光动力疗法治疗微静脉畸形还应严格掌握适应症并逐渐形成规范的操作治疗方案，这对在保证其疗效和安全性无疑都是重要的。参考文献1王 开，顾 瑛，刘凡光，等.光动力疗法治疗鲜红斑痣在临床应用中应注意的几个问题J.中国激光医学杂志，2002，